FEMARA 2,5 mg cp pellic

Mise à jour : 08 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Hormonothérapie - Antihormones et apparentés : Inhibiteurs de l'aromatase (Létrozole)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : THERAPEUTIQUE ENDOCRINE - ANTIHORMONES ET APPARENTES : INHIBITEURS D'AROMATASES (LETROZOLE)
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon de maïs, magnésium stéarate, sodium carboxyméthylamidon, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Pelliculage : hypromellose, talc, macrogol 8000
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3414742
Présentation(s)FEMARA 2,5 mg Cpr pell B/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé (jaune foncé, rond, légèrement biconvexes avec bords biseautés, gravé « FV » sur une face et « CG » sur l'autre) :  Boîte de 30, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Létrozole 
2,5 mg
Excipients : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : hypromellose, talc, macrogol 8000, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose.

Indications


DCINDICATIONS 
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en périménopause ou en âge de procréer :

Fémara ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par Fémara, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.


Grossesse :

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambiguïté des organes génitaux), Fémara peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Fémara est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications, Sécurité préclinique).


Allaitement :

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Fémara est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'estrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'estrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Fémara a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Fémara et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec Fémara.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Traitements endocriniens. Antagonistes hormonaux et agents apparentés : inhibiteur de l'aromatase (code ATC : L02BG04).

Effets pharmacodynamiques :
L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75 %, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 heures.
Chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg ; 0,25 mg ; 0,5 mg ; 1 mg ; 2,5 mg ; et 5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) n'a été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg ; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole ; de même, aucune modification des concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Traitement adjuvant :
Étude BIG 1-98 :
L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. Fémara pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de Fémara pendant 3 ans ; D. Fémara pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.
  • Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois :
    Le tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.
    Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour Fémara et de 81,4 % pour le tamoxifène.

    Tableau 4 : Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)
    Analyse principale
         Fémara
    n = 4003
    Tamoxifène
    n = 4007
    HR(1)
    (95 % IC)
    P
         Suivi médian de 26 mois
    Survie sans maladie (critère principal), événements (définition du protocole(2))3514280,81
    (0,70 ; 0,93)
    0,003
    Survie globale (critère secondaire),
    Nombre de décès
    1661920,86
    (0,70 ; 1,06)
         Suivi médian de 60 mois
    Survie sans maladie (critère principal), événements (définition du protocole(2))5856640,86
    (0,77 ; 0,96)
    0,008
    Survie globale (critère secondaire),
    Nombre de décès
    3303740,87
    (0,75 ; 1,01)
    HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.
    (1)  Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).
    (2)  Événements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer.


  • Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement) :
    L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA - Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l'efficacité de Fémara en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

    Tableau 5 : Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)
         Fémara
    N = 2463
    Tamoxifène
    N = 2459
    Hazard ratio(1)
    (95 % IC)
    Valeur P
    Événements de survie sans maladie (critère principal)(2)6266980,87
    (0,78, 0,97)
    0,01
    Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)3013420,86
    (0,74, 1,01)
    0,06
    Survie globale (critère secondaire) - décès3934360,89
    (0,77, 1,02)
    0,08
    Analyse censurée de la survie sans maladie(3)6266490,83
    (0,74, 0,92)
         
    Analyse censurée de la survie globale3934190,81
    (0,70, 0,93)
         
    (1)  Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).
    (2)  Événements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer.
    (3)  Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole.


  • Analyse des traitements séquentiels (ATS) :
    L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) [tableau 6].

    Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)
         NNombre d'événements(1)Hazard ratio(2)(97,5 % intervalle de confiance)Modèle de Cox
    Valeur P
    Létrozole → Tamoxifène14602541,03(0,84, 1,26)0,72
    Létrozole1464249               
    (1)  Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement/au-delà de deux ans.
    (2)  Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie.
    Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (tableau 7).

    Tableau 7 : Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)
         Létrozole → TamoxifèneLétrozole
    Nombre de patientes15401546
    Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)330319
    Hazard ratio(1) (99 % IC)1,04 (0,85, 1,27)
         Létrozole → TamoxifèneTamoxifène(2)
    Nombre de patientes15401548
    Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)330353
    Hazard ratio(1) (99 % IC)0,92 (0,75, 1,12)
    (1)  Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).
    (2)  626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.


Étude D2407 :
L'étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.
A 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.
Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de - 1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).
Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.
Il n'a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.
Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24e mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.
Prolongation du traitement adjuvant (MA-17) :
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit Fémara, soit un placebo pendant 5 ans.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive locorégionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.
La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que Fémara avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en termes de survie globale (Fémara 51 décès ; placebo 62 ; HR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).
Par conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par Fémara pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir Fémara. L'analyse finale a inclus 1551 femmes passées du placebo à Fémara après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par Fémara après le changement de traitement a été de 40 mois.
L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Fémara.
Tableau 8 : Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)
     Suivi médian 28 mois(1)
     Létrozole
n = 2582
Placebo
n = 2586
HR
(95 % IC)(2)
Valeur P
Survie sans maladie(3)
Événements92
(3,6 %)
155
(6,0 %)
0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
Taux de survie sans maladie à 4 ans94,4 %89,8 %     
Survie sans maladie(3), incluant les décès de toute cause
Événements122
(4,7 %)
193
(7,5 %)
0,62
(0,49, 0,78)
Taux de survie sans maladie à 5 ans90,5 %80,8 %     
Métastases à distance
Événements57
(2,2 %)
93
(3,6 %)
0,61
(0,44, 0,84)
Survie globale
Décès51
(2,0 %)
62
(2,4 %)
0,82
(0,56, 1,19)
Décès(4)---
     Suivi médian 62 mois
     Létrozole
n = 2582
Placebo
n = 2586
HR
(95 % IC)(2)
Valeur P
Survie sans maladie(3)
Événements209
(8,1 %)
286
(11,1 %)
0,75
(0,63, 0,89)
Taux de survie sans maladie à 4 ans94,4 %91,4 %     
Survie sans maladie(3), incluant les décès de toute cause
Événements344
(13,3 %)
402
(15,5 %)
0,89
(0,77, 1,03)
Taux de survie sans maladie à 5 ans88,8 %86,7 %     
Métastases à distance
Événements142
(5,5 %)
169
(6,5 %)
0,88
(0,70, 1,10)
Survie globale
Décès236
(9,1 %)
232
(9,0 %)
1,13
(0,95, 1,36)
Décès(4)236(5)
(9,1 %)
170(6)
(6,6 %)
0,78
(0,64, 0,96)
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.
(1)  Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement, c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.
(2)  Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.
(3)  Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.
(4)  Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.
(5)  Suivi médian de 62 mois.
(6)  Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec Fémara qu'avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).
Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.
Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique-bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par Fémara que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.
Traitement néoadjuvant :
Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir Fémara 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras Fémara versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (Fémara 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (Fémara 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras Fémara versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l'évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par Fémara et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.
Traitement de première intention :
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé Fémara (létrozole) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Résultats du suivi médian de 32 mois
VariableStatistiqueFemara n = 453Tamoxifène n = 454
Durée de survie sans progressionMédiane9,4 mois6,0 mois
(95 % IC pour la médiane)(8,9-11,6 mois)(5,4-6,3 mois)
Hazard ratio0,78
(95 % IC pour le hazard ratio)(0,62 ; 0,83)
P< 0,0001
Réponse objective (RC + RP)(RC + RP)145 (32 %)95 (21 %)
(95 % IC pour le taux)(28 ; 36 %)(17 ; 25 %)
Odds ratio1,78
(95 % IC pour odds ratio)(1,32 ; 2,40)
P= 0,0002
La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour Fémara et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour Fémara et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.
Dans le protocole de l'étude, il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire un cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par Fémara suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de Fémara.
Le traitement de première ligne par Fémara chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage de Fémara sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude en cross-over.
Traitement de seconde intention :
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par antiestrogènes.
La durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).
Cancer du sein masculin :
L'utilisation de Fémara chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (Tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 nmol/l ± 20,3 à jeun versus 98,7 nmol/l ± 18,6 en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.
Distribution :
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 l/kg ± 0,47.
Biotransformation :
La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm = 2,1 l/h), mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe, ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 % ± 7,6 de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 % ± 0,9 dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 % ± 7,8 de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9  % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.
Élimination :
La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.
Linéarité/non-linéarité :
On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après administration par voie orale de doses uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors de l'administration quotidienne de doses allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d'une dose unique de 30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l'ASC légèrement supérieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cette surproportionnalité des valeurs de l'ASC par rapport à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. L'état d'équilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).
Populations spéciales :
  • Patientes âgées : l'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.
  • Insuffisance rénale : lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg. En plus de cette étude évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l'étude AR/BC2 : de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans l'étude AR/BC3 : de 10 à 180 ml/min] n'a pas été corrélée de manière statistiquement significative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de la fonction rénale.
    Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr > 10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.
  • Insuffisance hépatique : lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique du létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) à des volontaires sains (N = 8), l'ASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi Fémara devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cibles.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration répétée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

L'administration par voie orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu'une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation, en général dose-dépendante, de l'incidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozole étudiées. L'apparition de ces tumeurs est considérée comme liée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourrait être due à l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.

Le létrozole s'est montré embryotoxique et fœtotoxique après administration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et des lapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a été observé une augmentation de l'incidence de malformations fœtales, incluant tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/centrales. Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de malformations fœtales chez le lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d'estrogènes) ou un effet direct du médicament (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l'homme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C, dans le conditionnement primaire d'origine et à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400934147425 (1997, RCP rév 29.11.2019).
Mis sur le marché en 1997.
  
Prix :40,36 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 % sur la base du TFR : 40,36 euros (30 cp).
Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FEMARA 2,5 mg cp pellic [AIP] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [BE] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [BE1] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [CZ1] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [HU1] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [HU2] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [IT1] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [IT2] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [IT4] I 100%
FEMARA 2,5 mg cp pellic [IT5] I NR
LETROZOLE ACCORD HEALTHCARE 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE ALMUS 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE ARROW 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE BIOGARAN 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE CRISTERS 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE EG 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE MYLAN 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE PHR LAB 2,5 mg cp pellic I 100%
LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg cp pellic I 100%
LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg cp pellic I 100% Générique
LETROZOLE SUN 2,5 mg cp pellic I 100%
LETROZOLE TEVA 2,5 mg cp pellic I 100% Générique