ADARTREL 0,25 mg cp pellic

Mise à jour : 28 Mai 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie - Syndrome des jambes sans repos : Agonistes dopaminergiques (Ropinirole)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANTIPARKINSONIENS - DOPAMINERGIQUES : AGONISTES DOPAMINERGIQUES (ROPINIROLE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3918394
Présentation(s)ADARTREL 0,25 mg Cpr pell Plaq/12
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 0,25 mg (de forme pentagonale, biseautée ; gravé « SB » sur une face et « 4890 » sur l'autre ; blanc) :  Boîte de 12, sous plaquettes avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC-Aluminium/Papier).
Comprimé pelliculé à 0,5 mg (de forme pentagonale, biseautée ; gravé « SB » sur une face et « 4891 » sur l'autre ; jaune) :  Boîte de 28, sous plaquettes avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC-Aluminium/Papier).
Comprimé pelliculé à 2 mg (de forme pentagonale, biseautée ; gravé « SB » sur une face et « 4893 » sur l'autre ; rose) :  Boîte de 28, sous plaquettes avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC-Aluminium/Papier).

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Ropinirole (DCI) chlorhydrate exprimé en ropinirole 
0,25 mg
ou0,5 mg
ou2 mg
Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane E 171 ; cp 0,25 mg : polysorbate 80 E 433 ; cp 0,5 mg : laque aluminique d'indigotine E 132 ; cp 0,5 mg et à 2 mg : oxydes de fer jaune E 172 et rouge E 172.

Excipient à effet notoire : lactose (45,3 mg/cp à 0,25 mg ; 45 mg/cp à 0,5 mg ; 44,6 mg/cp à 2 mg) sous forme monohydratée.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez les femmes enceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant la grossesse (cf Pharmacocinétique).

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.


Allaitement :

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont été transférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Un risque lors de l'allaitement d'un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

Fertilité :

Il n'existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur la fertilité chez l'humain. Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets sur l'implantation mais aucun effet n'a été identifié sur la fertilité masculine (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines), et ce jusqu'à la disparition de ces effets (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes pourront être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agoniste dopaminergique (code ATC : N04BC04).

Mécanisme d'action :
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Efficacité clinique :
Adartrel doit être seulement prescrit aux patients présentant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère. Les patients ayant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère se plaignent généralement d'insomnie ou de gêne sévère au niveau des membres.
Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un syndrome des jambes sans repos, les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless Syndrome rating Scale) ont été comparés à la 12e semaine par rapport à l'état initial. La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévères était de 2 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez les patients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, la différence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score de l'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation Carried Forward) dans la population en intention de traiter a été, entre l'état initial et la semaine 12, de - 4 points (IC 95 % [- 5,6 ; - 2,4] ; p < 0,0001). Chez ces patients, le score moyen d'IRLS est passé de 28,4 à 13,5 dans le groupe ropinirole, et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.
Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant un syndrome des jambes sans repos, a évalué l'effet du traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre l'état initial et la semaine 12 pour l'indice des mouvements périodiques des jambes durant le sommeil.
L'analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur 12 semaines, évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, a montré que les patients traités par ropinirole ont présenté une amélioration significative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep (Medical Outcome Study Sleep ; scores de 0 à 100 pour chaque domaine, excepté pour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les bras ropinirole et placebo ont été : de - 15,2 (IC 95 % [- 19,37 ; - 10,94] ; p < 0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC 95 % [0,49 ; 0,94] ; p < 0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC 95 % [13,77 ; 23,45] ; p < 0,0001) pour la qualité du sommeil, et de - 7,45 (IC 95 % [- 10,86 ; - 4,23] ; p < 0,0001) pour la somnolence diurne.
L'efficacité à long terme a été évaluée dans une étude clinique sur 26 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les résultats globaux sont difficiles à interpréter en raison d'un effet centre et de la forte proportion de données manquantes. Un maintien de l'efficacité à 26 semaines, comparativement au placebo n'a pu être démontré.
Étude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque :
Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 ms (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 ms. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.
Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour.
Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d'origine caucasienne.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %) avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heure après la prise. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, comme l'indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de 25 % de la Cmax.
Distribution :
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %).
En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (approximativement 7 l/kg).
Biotransformation :
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'enzyme CYP1A2 du cytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.
Élimination :
La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation systémique est d'environ 6 heures. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC) dans l'intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg après dose unique et doses répétées.
Caractéristiques liées à la population :
  • La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 15 % chez les patients âgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les sujets âgés.
  • Insuffisants rénaux : chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n'est observé. La clairance du ropinirole oral est réduite d'environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysés régulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, la dose maximale recommandée est limitée à 3 mg par jour chez ces patients présentant un syndrome des jambes sans repos (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Population pédiatrique : des données limitées de pharmacocinétiques obtenues chez des adolescents (12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu'après l'administration de dose unique de 0,125 mg et 0,25 mg, l'exposition systémique a été similaire à celle observée chez l'adulte (cf aussi le paragraphe « Enfants et adolescents » de la rubrique Posologie et Mode d'administration).
  • Grossesse : il est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (y compris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation de l'exposition systémique maternelle au ropinirole (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicologie :
Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement une rétinite dégénérative a été observée dans une étude à long terme et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à la lumière.
Génotoxicité :
Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité :
Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
Toxicité sur la reproduction :
Des études de fertilité chez le rat ont montré des effets sur l'implantation. Cela s'explique par l'effet du ropinirole à diminuer le taux de prolactine. Chez l'humain, il convient de noter que la prolactine n'est pas essentielle lors de l'implantation.
L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyenne chez les rats approximativement 15 fois l'ASC la plus élevée à la Dose Maximale Recommandée chez les Humains [DMRH]), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 25 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations des doigts à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 40 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 30 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durant l'organogenèse chez le lapin lorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (60 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH). Cependant, chez le lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (30 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l'incidence et de la sévérité des malformations des doigts par rapport à la prise seule de L-Dopa.
Sécurité pharmacologique :
Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC50 est 30 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (4 mg/jour). Cf Pharmacodynamie.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400939183947 (2004, RCP rév 18.04.2019) cp 0,25 mg.
3400939184029 (2004, RCP rév 18.04.2019) cp 0,5 mg.
3400939184487 (2004, RCP rév 18.04.2019) cp 2 mg.
Non remb Séc soc.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
REQUIP 0,25 mg cp pellic I 65% Référent
ROPINIROLE ACCORD 0,25 mg cp pellic I 65%
ROPINIROLE ARROW GENERIQUES 0,25 mg cp pellic I 65% Générique
ROPINIROLE EG 0,25 mg cp pellic I 65% Générique
ROPINIROLE MYLAN 0,25 mg cp pellic I 65% Générique
ROPINIROLE TEVA 0,25 mg cp pellic I 65% Générique