LEVEMIR 100 U/ml sol inj en stylo prérempli Innolet

Mise à jour : 24 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Diabète - Insulines et analogues de l'insuline : Analogue d'action lente (Cartouche)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - INSULINES ET ANALOGUES : INSULINES ET ANALOGUES D'ACTION LENTE PAR VOIE INJECTABLE (INSULINE DETEMIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : glycérol, phénol, métacrésol, zinc acétate, phosphate disodique dihydrate, sodium chlorure, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM3651206
Présentation(s)LEVEMIR 100 U/ml S inj en stylo prérempli Innolet 5Stylo/3ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 100 unités/ml (limpide, incolore et aqueuse) :  
Cartouches (Penfill) de 3 ml, boîte de 5.

Cartouches de 3 ml en stylo prérempli multidose jetable (FlexPen ou InnoLet), boîte de 5.

Composition


COMPOSITION 
 p cartouche ou p stylo
Insuline détémir* 
300 unités
Excipients (communs) : glycérol, phénol, métacrésol, acétate de zinc, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

1 ml de solution contient 100 unités d'insuline détémir (équivalent à 14,2 mg).

*  L'insuline détémir est produite dans Saccharomyces cerevisiae par la technique de l'ADN recombinant.


Indications


DCINDICATIONS 
Levemir est indiqué dans le traitement du diabète de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant à partir de 1 an.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Un traitement par Levemir peut être envisagé durant la grossesse, mais tout bénéfice potentiel devra être évalué au regard d'une possible augmentation du risque d'issue défavorable de la grossesse.

Chez la femme enceinte diabétique, il est recommandé d'intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline chutent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins en insuline reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse.

Dans un essai clinique contrôlé, randomisé, en ouvert, des femmes enceintes diabétiques de type 1 (n = 310) ont reçu un traitement de type basal-bolus, avec Levemir (n = 152) ou l'insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, en association à NovoRapid. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de Levemir sur la régulation de la glycémie chez les femmes enceintes diabétiques (cf Pharmacodynamie).

Les taux globaux d'événements indésirables maternels étaient similaires dans les groupes de traitement Levemir et insuline NPH ; cependant, une fréquence numériquement plus élevée d'événements indésirables sévères chez les mères (61 [40 %] vs 49 [31 %]) et chez les nouveau-nés (36 [24 %] vs 32 [20 %]) a été observée pour Levemir, en comparaison à l'insuline NPH. Le nombre d'enfants nés vivants de femmes devenues enceintes après la randomisation était de 50 (83 %) pour Levemir et 55 (89 %) pour NPH. La fréquence de malformations congénitales était de 4 (5 %) pour Levemir et de 11 (7 %) pour NPH, avec 3 (4 %) malformations majeures pour Levemir et 3 (2 %) pour NPH.

Les données après la mise sur le marché de 250 grossesses additionnelles, chez des femmes enceintes exposées à Levemir, n'ont mis en évidence aucun effet indésirable de l'insuline détémir sur la grossesse, ni aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l'insuline détémir.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

On ne sait pas si l'insuline détémir est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet métabolique de l'insuline détémir ingérée n'est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, dans la mesure où l'insuline détémir, comme tout peptide, est assimilé sous forme d'acides aminés dans le tractus gastro-intestinal humain.

Les femmes qui allaitent peuvent nécessiter des ajustements de leur dose d'insuline et de leur régime alimentaire.

Fertilité :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d'hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l'aptitude à conduire des véhicules doit être évaluée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Pour les insulines, il n'existe pas de définition spécifique du surdosage. Cependant, une hypoglycémie peut évoluer par étapes successives si de trop fortes doses sont administrées par rapport aux besoins du patient :

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète ; insulines et analogues pour injection, d'action lente (code ATC : A10AE05).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
Levemir est un analogue soluble de l'insuline d'action prolongée utilisé comme une insuline basale.
L'effet hypoglycémiant de Levemir est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.
Le profil d'action de Levemir dans le temps est statistiquement significativement moins variable et par conséquent plus prévisible que celui de l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn), comme le montrent les Coefficients de Variation (CV) intra-individuels des effets pharmacodynamiques total et maximal, présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Variabilité intra-individuelle du profil d'action dans le temps de Levemir et de l'insuline NPH
Critères d'évaluation pharmacodynamiquesLevemir
CV (%)
Insuline NPH
CV (%)
ASCVPG, 0-24h*2768
VPGmax**2346
*  ASC = aire sous la courbe.
**  VPG = vitesse de perfusion du glucose, valeur p < 0,001 pour toutes les comparaisons avec Levemir.

L'action prolongée de Levemir résulte d'une forte association des molécules d'insuline détémir entre elles au niveau du site d'injection et de leur liaison à l'albumine par l'intermédiaire de la chaîne latérale de l'acide gras. L'insuline détémir se distribue plus lentement que l'insuline NPH dans les tissus cibles périphériques. Tous ces mécanismes de prolongation confèrent à l'insuline détémir un profil d'absorption et d'action plus reproductible que celui de l'insuline NPH.
Schéma

Figure 1 : Profils d'activité de Levemir chez les diabétiques de type 1

La durée d'action peut atteindre, selon la dose, 24 heures, laissant la possibilité d'une administration une ou deux fois par jour. Dans le cas d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre sera atteint au bout de 2 ou 3 administrations. Pour des doses comprises entre 0,2 et 0,4 unités/kg (U/kg), Levemir exerce plus de 50 % de son effet maximum dès 3-4 heures et jusqu'à 14 heures environ après l'administration de la dose.
La réponse pharmacodynamique observée (effet maximum, durée d'action et effet général) après injection sous-cutanée est proportionnelle à la dose.
Des essais cliniques à long terme ont montré que la variabilité quotidienne de la glycémie à jeun était plus faible au cours du traitement par Levemir qu'avec l'insuline NPH.
Des études chez des patients diabétiques de type 2 traités par une insuline basale en association à des antidiabétiques oraux ont démontré que le contrôle glycémique (HbA1c) obtenu avec Levemir est comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH et l'insuline glargine, et associé à une moindre prise de poids, voir tableau 2 ci-dessous. Dans l'étude versus insuline glargine, Levemir pouvait être administré en une ou deux injections par jour alors que l'insuline glargine était administrée en une injection par jour, 55 % des patients traités par Levemir ont terminé l'étude de 52 semaines avec deux injections par jour.
Tableau 2 : Modifications du poids après traitement par insuline
Durée de l'étudeLevemir 1 fois par jourLevemir 2 fois par jourInsuline NPHInsuline glargine
20 semaines+ 0,7 kg     + 1,6 kg     
26 semaines     + 1,2 kg+ 2,8 kg     
52 semaines+ 2,3 kg+ 3,7 kg     + 4,0 kg
Dans les essais en association avec les antidiabétiques oraux, le traitement par Levemir a montré une diminution de 61 à 65 % du risque d'hypoglycémies nocturnes mineures en comparaison à l'insuline NPH.
Un essai clinique randomisé en ouvert a été réalisé chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés avec des antidiabétiques oraux. L'essai a débuté par une période de pré-inclusion de 12 semaines avec du liraglutide + de la metformine, à l'issue de laquelle 61 % des patients avaient atteint une HbA1c < 7 %. Les 39 % de patients n'étant pas à l'objectif ont été randomisés pour recevoir soit Levemir une fois par jour en ajout, soit pour rester sous l'association liraglutide + metformine pendant 52 semaines. L'ajout de Levemir a permis d'obtenir une diminution supplémentaire de l'HbA1c de 7,6 % à 7,1 % après 52 semaines. Il n'y pas eu d'épisodes d'hypoglycémie majeure. Un épisode d'hypoglycémie majeure est défini comme un épisode au cours duquel le patient n'a pas été capable de se traiter lui-même et si du glucagon ou du glucose en IV ont été nécessaires (cf tableau 3).
Tableau 3 : Données de l'essai clinique - Levemir en ajout de liraglutide + metformine
 Semaines étudiéesGroupe randomisé : Levemir + liraglutide + metformine
n = 160
Groupe randomisé : Liraglutide + metformine
n = 149
Valeur de p
Variation moyenne de l'HbA1c par rapport à l'inclusion (%)0-26 semaines- 0,510,02< 0,0001
0-52 semaines- 0,500,01< 0,0001
Pourcentage de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7 % (%)0-26 semaines43,116,8< 0,0001
0-52 semaines51,921,5< 0,0001
Variation du poids par rapport à l'inclusion (kg)0-26 semaines- 0,16- 0,950,0283
0-52 semaines- 0,05- 1,020,0416
Épisodes d'hypoglycémie mineure (par patient-année)0-26 semaines0,2860,0290,0037
0-52 semaines0,2280,0340,0011
Un essai clinique de 26 semaines, randomisé, en double aveugle, a été mené pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ajout du liraglutide (1,8 mg) versus placebo chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une insuline basale avec ou sans metformine. La dose d'insuline a été diminuée de 20 % chez les patients ayant une HbA1c ≤ 8,0 % à l'inclusion afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. Par la suite, les patients étaient autorisés à augmenter leur dose d'insuline jusqu'à une dose ne dépassant pas celle de pré-randomisation. Levemir était l'insuline basale utilisée par 33 % (n = 147) des patients (97,3 % étaient sous metformine). Chez ces patients, l'ajout du liraglutide a entraîné une diminution plus importante de l'HbA1c comparativement à ceux sous placebo (jusqu'à 6,93 % versus jusqu'à 8,24 %), une diminution plus importante de la glycémie à jeun (jusqu'à 7,20 mmol/l versus jusqu'à 8,13 mmol/l) et une diminution plus importante du poids (- 3,47 kg versus - 0,43 kg). Les valeurs de ces paramètres à l'inclusion étaient similaires dans les deux groupes. Les taux observés d'épisodes hypoglycémiques mineurs étaient similaires et aucun épisode hypoglycémique sévère n'a été observé dans les deux groupes.
Des essais à long terme chez des patients diabétiques de type 1 traités par un schéma de type basal-bolus montrent que la glycémie à jeun a été améliorée avec Levemir par rapport à l'insuline NPH. Le contrôle glycémique (HbA1c) obtenu avec Levemir était comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH, avec une diminution du risque d'hypoglycémie nocturne sans prise de poids associée.
Dans les essais cliniques utilisant un schéma de type basal-bolus, le taux global d'hypoglycémie observé avec Levemir était similaire à celui de l'insuline NPH. Les analyses des hypoglycémies nocturnes chez les patients diabétiques de type 1 ont montré un risque significativement inférieur d'hypoglycémie nocturne mineure (le patient étant capable de se traiter lui-même, et confirmée par une glycémie capillaire ne dépassant pas 2,8 mmol/l ou, pour la glycémie plasmatique, 3,1 mmol/l) par rapport à l'insuline NPH, alors qu'aucune différence n'a été observée dans le diabète de type 2.
Le développement d'anticorps a été observé avec l'utilisation de Levemir. Cependant, ceci n'a apparemment pas d'influence sur le contrôle glycémique.
Grossesse :
Levemir a été étudié dans un essai clinique contrôlé, randomisé, en ouvert, chez des femmes enceintes diabétiques de type 1 (n = 310) ayant reçu un traitement de type basal-bolus, avec Levemir (n = 152) ou l'insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, en association à NovoRapid (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
La mesure de l'HbA1c à 36 semaines de grossesse (SG) a montré que Levemir était non inférieur à l'insuline NPH, et que la diminution de l'HbA1c moyenne pendant la grossesse était similaire, cf tableau 4.
Tableau 4 : Contrôle glycémique maternel
  LevemirNPHDifférence/Odds Ratio/Rate Ratio IC 95 %
HbA1c moyenne (%) à 36 SG 6,276,33Différence : - 0,06 [- 0,21 ; 0,08]
GAJ moyenne à 36 SG (mmol/l) 4,765,41Différence : - 0,65 [- 1,19 ; - 0,12]
Proportion de patients ayant atteint l'objectif d'HbA1c ≤ 6 % à la fois à 24 SG et à 36 SG (%) 41 %32 %Odds Ratio : 1,36 [0,78 ; 2,37]
Nombre total d'épisodes d'hypoglycémie majeure durant la grossesse (par patient-année) 1,11,2Rate Ratio : 0,82 [0,39 ; 1,75]
Population pédiatrique :
L'efficacité et la sécurité de Levemir ont été étudiées pendant une durée allant jusqu'à 12 mois, au cours de trois essais cliniques contrôlés randomisés chez des adolescents et des enfants (n = 1045 au total) ; ces essais ont inclus un total de 167 enfants âgés de 1 à 5 ans. Ces essais ont démontré que lors d'un traitement basal-bolus, le contrôle glycémique (HbA1c) obtenu avec Levemir est comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH et l'insuline dégludec, avec une marge de non-infériorité de 0,4 %. Dans l'essai comparant Levemir à l'insuline dégludec, le taux des épisodes hyperglycémiques associés à une cétose était significativement plus élevé avec Levemir, avec respectivement 1,09 et 0,68 épisodes par patient-année d'exposition. Une moindre prise de poids a été observée sous Levemir par rapport à l'insuline NPH (score DS, poids ajusté en fonction de l'âge et du sexe).
L'essai incluant des enfants à partir de 2 ans a été prolongé de 12 mois (données des 24 mois de traitement) pour évaluer le développement d'anticorps après un traitement à long terme avec Levemir. Après une augmentation au cours de la première année, les anticorps anti-insuline ont diminué durant la seconde année pour atteindre un niveau légèrement plus élevé que le niveau initial. Les résultats ont montré que le développement des anticorps n'a pas eu d'effet négatif sur le contrôle glycémique et la dose de Levemir.
Les données d'efficacité et de sécurité chez les patients adolescents diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir de données de patients enfants, adolescents et adultes diabétiques de type 1 et de patients adultes diabétiques de type 2. Les résultats confortent l'utilisation de Levemir chez les patients adolescents diabétiques de type 2.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La concentration sérique maximum est atteinte entre 6 et 8 heures après l'administration.
Lorsque la dose doit être administrée deux fois par jour, les concentrations sériques à l'équilibre sont atteintes au bout de 2 ou 3 administrations.
La variabilité d'absorption intra-individuelle est plus faible avec Levemir qu'avec les autres insulines basales.
La biodisponibilité absolue de l'insuline détémir administrée par voie sous-cutanée est d'environ 60 %.
Distribution :
Le volume de distribution apparent de Levemir (environ 0,1 l/kg) indique qu'une part importante de l'insuline détémir circule dans le sang.
Les résultats d'études in vitro et in vivo de liaison aux protéines suggèrent qu'il n'existe pas d'interaction cliniquement significative entre l'insuline détémir et les acides gras ou avec d'autres médicaments se liant aux protéines.
Biotransformation :
La dégradation de l'insuline détémir est semblable à celle de l'insuline humaine ; tous les métabolites formés sont inactifs.
Élimination :
La demi-vie terminale après une administration sous-cutanée est déterminée par la vitesse d'absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie terminale est comprise entre 5 et 7 heures en fonction de la dose.
Linéarité :
Les concentrations sériques observées après injection sous-cutanée (concentration maximum, étendue de l'absorption) sont proportionnelles à la dose dans l'intervalle de doses thérapeutiques.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été observée entre le liraglutide et Levemir lors de l'administration d'une dose unique de 0,5  unités/kg de Levemir avec 1,8 mg de liraglutide à l'état d'équilibre chez des patients diabétiques de type 2.
Populations particulières :
Sujets âgés (≥ 65 ans) :
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Levemir n'a été observée entre les patients jeunes et âgés.
Troubles rénaux ou hépatiques :
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Levemir n'a été observée entre les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques et les sujets sains. La pharmacocinétique de Levemir n'ayant pas fait l'objet d'études à grande échelle dans ces populations, il est conseillé de surveiller étroitement la glycémie chez ce type de patients.
Sexe :
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau des propriétés pharmacocinétiques de Levemir entre les patients de sexe masculin et féminin.
Population pédiatrique :
Les propriétés pharmacocinétiques de Levemir ont été étudiées chez de jeunes enfants (de 1 à 5 ans), des enfants (de 6 à 12 ans) et des adolescents (de 13 à 17 ans), puis comparées à celles d'adultes diabétiques de type 1. Aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques n'a été mise en évidence entre les jeunes enfants, les enfants, les adolescents et les adultes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Les données sur l'affinité pour les récepteurs et les tests de mitogénicité in vitro n'ont pas révélé de pouvoir mitogène plus important que l'insuline humaine.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Certaines substances mélangées à Levemir peuvent entraîner une dégradation de l'insuline détémir, par exemple si le médicament contient des thiols ou des sulfites. Levemir ne doit pas être ajouté aux solutés de perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant ouverture :
30 mois.

Avant ouverture :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l'élément de refroidissement. Ne pas congeler.

En cours d'utilisation ou gardé sur soi en réserve :

Le produit peut être conservé pendant 6 semaines au maximum.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide, incolore et aqueuse.

Levemir ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Le patient sera averti du fait qu'il doit jeter l'aiguille après chaque injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les aiguilles, les cartouches et les stylos préremplis ne doivent pas être partagés.

La cartouche ne doit pas être reremplie.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
AMMEU/1/04/278/002 ; CIP 3400936511811 (RCP rév 09.04.2018) cartouche Penfill.
EU/1/04/278/005 ; CIP 3400936511989 (RCP rév 09.04.2018) stylo FlexPen.
EU/1/04/278/008 ; CIP 3400936512061 (RCP rév 09.04.2018) stylo InnoLet.
  
Prix :48,51 euros (5 cartouches ou stylos).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Novo Nordisk A/S, Danemark.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
LEVEMIR 100 U/ml sol inj en stylo prérempli Flexpen II 65%