VFEND 40 mg/ml pdre p susp buv

Mise à jour : 10 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie - Antifongiques systémiques : Azolés (Voriconazole)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE : DERIVES TRIAZOLES (VORICONAZOLE)
Statut
Commercialisé
Excipients : silice colloïdale anhydre, gomme xanthane, sodium citrate, acide citrique anhydre, sodium benzoate
Aromatisant : orange arôme naturel
Colorant (excipient) : titane dioxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : saccharose
AMM3640616
Présentation(s)VFEND 40 mg/ml Pdr susp buv Fl/45g
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 50 mg (rond ; gravé « Pfizer » sur une face et « VOR50 » sur l'autre ; blanc à blanc cassé) :  Boîtes de 28 et de 56.
Comprimé pelliculé à 200 mg (de forme allongée ; gravé « Pfizer » sur une face et « VOR200 » sur l'autre ; blanc à blanc cassé) :  Boîtes de 14, de 28 et de 56.
Poudre pour suspension buvable à 40 mg/ml (blanche à blanc cassé) :  Flacon de 70 ml de suspension reconstituée utilisable, muni d'une fermeture sécurité enfant, avec un godet doseur gradué à 23 ml, une seringue pour administration orale de 5 ml et un adaptateur pour flacon.
Poudre pour solution pour perfusion (IV) à 200 mg (lyophilisée ; blanche) :  Flacon à usage unique de 30 ml, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p  cp
Voriconazole (DCI) 
50 mg
ou200 mg
Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose de sodium, povidone, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), lactose monohydraté, triacétate de glycérol.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (63,42 mg/cp à 50 mg ; 253,675 mg/cp à 200 mg).

Poudre pour suspension buvable : p ml*
Voriconazole (DCI) 
40 mg
Excipients : saccharose, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane (E 171), gomme xanthane, citrate de sodium, acide citrique anhydre, benzoate de sodium (E 211), arôme naturel d'orange.

Chaque flacon contient 3 g de voriconazole.

Excipient à effet notoire : saccharose (540 mg/ml de suspension).


* Après reconstitution avec de l'eau.
Poudre pour solution pour perfusion : p flacon
Voriconazole (DCI) 
200 mg
Excipient : sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).

Chaque ml contient 10 mg de voriconazole après reconstitution (une fois la solution reconstituée, une dilution supplémentaire est nécessaire avant administration).

Excipient à effet notoire : sodium (217,6 mg/flacon).

Indications


DCINDICATIONS 
Vfend est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué, chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus, dans les indications suivantes :Vfend doit être principalement administré aux patients atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes disponibles sur l'utilisation de Vfend chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Vfend ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.


Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.


Allaitement :

L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Vfend.

Fécondité :

Dans une étude menée chez l'animal, aucune altération de la fertilité n'a été montrée chez les rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Vfend a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu'ils présentent ces symptômes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min.
Comprimés et suspension buvable :
En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.
Solution pour perfusion :
Le véhicule intraveineux, le SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min.
En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et le SBECD de l'organisme.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques ; dérivés triazolés (code ATC : J02AC03).

Mode d'action :
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14-alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14-alpha-méthylstérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique :
Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques et cette relation n'a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n'ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité clinique et sécurité :
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de candida (y compris Candida krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de Candida glabrata et Candida albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris scedosporium et fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
L'efficacité clinique du voriconazole, définie comme une réponse partielle ou complète, a été démontrée sur aspergillus spp, y compris Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger et Aspergillus nidulans ; candida spp, y compris Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis ; et un nombre limité de Candida dubliniensis, Candida inconspicua et Candida guillermondii ; scedosporium spp, y compris Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans ; et fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d'infections à alternaria spp, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, penicillium spp, y compris Penicillium marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et trichosporon spp, y compris les infections à Trichosporon beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'acremonium spp, alternaria spp, bipolaris spp, cladiophialophora spp et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : curvularia spp et sporothrix spp.
Valeurs critiques :
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d'isoler et d'identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
Les espèces le plus fréquemment responsables d'infections chez l'homme sont Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida glabrata et Candida krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/l.
Cependant l'activité in vitro du voriconazole sur les espèces de candida n'est pas uniforme. Pour Candida glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier l'espèce de candida. Si un test de sensibilité à l'antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST
Espèces de candidaCMI critiques (mg/l)
≤ S (Sensible)> R (Résistant)
Candida albicans(1)0,1250,125
Candida tropicalis(1)0,1250,125
Candida parapsilosis(1)0,1250,125
Candida glabrata(2)Données insuffisantes
Candida krusei(3)Données insuffisantes
Autres Candida spp(4)Données insuffisantes
(1)  Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore reportées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de telles souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence.
(2)  Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21 % par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Des données in vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrata au voriconazole.
(3)  Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques pour C. krusei.
(4)  L'EUCAST n'a pas défini de valeurs critiques au voriconazole pour les espèces non identifiées.
Expérience clinique :
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à aspergillus ; efficacité chez les patients présentant une infection à aspergillus et à pronostic défavorable :
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre aspergillus spp. L'efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de sept jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2-85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2-232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et pour le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure où il y a eu une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l'hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d'environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou du sida.
Candidémies chez les patients non neutropéniques :
L'efficacité du voriconazole, comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies, a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert. 370 patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. 9 sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l'étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement.
Dans l'analyse principale, la réponse favorable, évaluée en aveugle par un comité indépendant (Data Review Committee), était définie comme étant la résolution ou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucune évaluation n'a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement. Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
Temps d'évaluationVoriconazole
n = 248
Amphotéricine B → fluconazole
n = 122
Fin du traitement178 (72 %)88 (72 %)
2 semaines après la fin du traitement 125 (50 %) 62 (51 %)
6 semaines après la fin du traitement 104 (42 %) 55 (45 %)
12 semaines après la fin du traitement 104 (42 %) 51 (42 %)
Infections réfractaires graves à candida :
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 cas d'infections à Candida krusei (réponses complètes) et dans 6/8 cas d'infections à Candida glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
Infections à scedosporium et fusarium :
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :
  • Scedosporium spp : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à Scedosporium apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à Scedosporium prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d'un organisme y compris scedosporium spp.
  • Fusarium spp : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. 4 autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d'entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives - Efficacité chez les receveurs d'une GCSH sans antécédents d'IFI probable ou prouvée :
Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l'étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d'une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l'ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l'étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Critères de l'étudeVoriconazole N = 224Itraconazole N = 241Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %Valeur p
Succès à 180 jours*109 (48,7 %)80 (33,2 %)16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**0,0002**
Succès à 100 jours121 (54,0 %)96 (39,8 %)15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**0,0006**
Prophylaxie par le médicament à l'étude pendant au moins 100 jours120 (53,6 %)94 (39,0 %)14,6 % (5,6 %, 23,5 %)0,0015
Survie à 180 jours184 (82,1 %)197 (81,7 %)0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)0,9107
IFI prouvée ou probable développée jusqu'au jour 1803 (1,3 %)5 (2,1 %)-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)0,5390
IFI prouvée ou probable développée jusqu'au jour 1002 (0,9 %)4 (1,7 %)-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)0,4589
IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec le médicament à l'étude03 (1,2 %)-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)0,0813
*  Critère principal de l'étude.
**  Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation.
Les taux d'IFI apparues jusqu'au jour 180 et le critère principal de l'étude, c'est-à-dire le succès de la prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
LAM :
Critères de l'étudeVoriconazole N = 98Itraconazole N = 109Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %
Taux d'IFI apparues
Jour 180
1 (1,0 %)2 (1,8 %)-0,8 % (- 4,0 %, 2,4 %)**
Succès à 180 jours*55 (56,1 %)45 (41,3 %)14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
*  Critère principal de l'étude.
**  Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée.
***  Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation.
Conditionnement myéloablatif :
Critères de l'étudeVoriconazole N = 125Itraconazole N = 143Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %
Taux d'IFI apparues
Jour 180
2 (1,6 %)3 (2,1 %)-0,5 % (- 3,7 %, 2,7 %)**
Succès à 180 jours*70 (56,0 %)53 (37,1 %)20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
*  Critère principal de l'étude.
**  Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée.
***  Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation.
Prophylaxie secondaire des IFI - Efficacité chez les receveurs d'une GCSH avec antécédents d'IFI probable ou prouvée :
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d'une étude multicentrique, non comparative, menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d'une GCSH allogénique avec antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le critère principal de l'étude était le taux de survenue d'IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d'IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.
Des IFI prouvées ou probables se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d'une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.
Durée du traitement :
Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique :
Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose œsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.
Études cliniques portant sur l'intervalle QTc :
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 msec et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n'a eu d'allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Caractéristiques pharmacocinétiques générales :
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l'exposition (ASCτ) par 2,5. La dose d'entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d'entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s'accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
Absorption :
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d'environ 96 %.
La bioéquivalence a été établie entre le comprimé à 200 mg et la suspension buvable à 40 mg/ml lors de l'administration d'une dose de 200 mg.
La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d'un repas riche en graisses réduit la Cmax et l'ASCτ respectivement de 34 % et 24 % (pour les comprimés) et de 58 % et 37 % (pour la solution buvable).
L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Distribution :
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est d'environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58 %. Au cours d'un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Biotransformation :
Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCτ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Élimination :
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique, moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose radiomarquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine en cas d'administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d'administrations orales répétées. La plus grande partie (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d'environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers :
  • Sexe :
    Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l'ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucune différence significative de la Cmax et de l'ASCτ n'a été observée entre les femmes et les hommes.
    Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
  • Sujets âgés :
    Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l'ASCτ des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'ASCτ n'a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18 à 45 ans).
    Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. L'existence d'un rapport entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Population pédiatrique :
    Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité interindividuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.
    Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l'exposition totale prévue (ASCτ) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
    Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d'élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.
    La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
    Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu'un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Insuffisance rénale :
    Formes orales : Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/mn) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/mn), la pharmacocinétique du voriconazole n'a pas été significativement modifiée par l'insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
    Forme injectable : Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie > 2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Insuffisance hépatique :
    Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
    Dans une étude à administrations orales répétées, l'ASCτ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C). Cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lors d'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l'homme, comme avec d'autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.

Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.

Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d'estradiol et correspondent à ceux observés avec d'autres antifongiques azolés. L'administration de voriconazole n'a pas entraîné d'altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques.

Solution pour perfusion :
Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets observés au cours des études de toxicité à doses répétées ont été une vacuolisation de l'épithélium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test GPMT (guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d'hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de reproduction de la SBECD n'ont révélé aucun risque spécifique chez l'homme. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée sur la SBECD. Une impureté, présente dans la SBECD, s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur. Cette impureté doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène chez l'homme. A la lumière de ces données, la durée d'un traitement IV ne doit pas excéder six mois.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 
Suspension buvable :
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
Solution pour perfusion :
Vfend ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même cathéter simultanément à d'autres injectables intraveineux. Lorsque la perfusion de Vfend est terminée, la ligne peut être utilisée pour l'administration d'autres injectables intraveineux.
  • Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes en perfusion de courte durée :
    Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigées avant d'initier un traitement par le voriconazole (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
    Vfend ne doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d'électrolytes en perfusion de courte durée, même si les deux perfusions sont administrées via deux lignes séparées.
  • Perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) :
    Une perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) ne doit pas être interrompue quand elle est prescrite avec Vfend, mais elle doit être perfusée via une ligne séparée. Si une perfusion est administrée via un cathéter multiple lumières, la perfusion de nutrition parentérale doit être administrée via une lumière différente de celle utilisée pour Vfend.
    Vfend ne doit pas être dilué avec une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits que ceux spécifiés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimés :
Durée de conservation :
3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.
Suspension buvable :
Durée de conservation de la poudre :
2 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) avant reconstitution.
Après reconstitution :
La durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, ne pas mettre au réfrigérateur ni congeler.
Conserver l'emballage soigneusement fermé.
Solution pour perfusion :
Durée de conservation de la poudre :
3 ans.
Solution concentrée reconstituée :
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
La stabilité chimique et physique en vigueur a été démontrée pour une durée de 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Comprimés :
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Suspension buvable :
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions pour la reconstitution :
  • Tapoter le flacon pour libérer la poudre.
  • Ajouter 2 godets doseurs d'eau, pour un volume total de 46 ml.
  • Agiter vigoureusement le flacon refermé pendant environ 1 minute.
  • Retirer le bouchon de sécurité enfant. Enfoncer l'adaptateur de flacon sur le goulot.
  • Remettre le bouchon en place.
  • Noter la date de péremption de la suspension reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).
Après reconstitution, le volume de la suspension est de 75 ml, permettant un volume utilisable de 70 ml.
Mode d'emploi :
Agiter le flacon refermé de suspension reconstituée pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation.
Une fois reconstituée, Vfend suspension buvable ne doit être administrée qu'à l'aide de la seringue pour administration orale fournie dans chaque emballage. Se reporter à la notice patient pour plus de détails quant au mode d'utilisation.
Solution pour perfusion :
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
La poudre est reconstituée à l'aide de 19 ml d'eau pour préparations injectables ou de 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %), fournissant un volume total utilisable de 20 ml d'une solution limpide à 10 mg/ml de voriconazole. Jeter le flacon de Vfend si le vide n'aspire pas le diluant dans le flacon. Il est recommandé d'utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatique) pour être sûr que la quantité exacte (19,0 ml) d'eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion (9 mg/ml [0,9 %]) est délivrée. Ce médicament est seulement à usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution à diluer reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir tableau ci-dessous), pour obtenir la solution finale de voriconazole contenant 0,5 à 5 mg/ml.
La solution reconstituée peut être diluée avec :
  • Solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium.
  • Solution de lactate de sodium pour perfusion intraveineuse.
  • Solution à 5 % de glucose et solution de lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse.
  • Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.
  • Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse.
  • Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse.
  • Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.
  • Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.
La compatibilité du voriconazole avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus ou à la rubrique Incompatibilités n'est pas connue.

Volume requis de solution à diluer Vfend à 10 mg/ml :
Poids (kg)Volume de solution à diluer Vfend (10 mg/ml) requis pour :
Dose de 3 mg/kg
(nb de flacons)
Dose de 4 mg/kg
(nb de flacons)
Dose de 6 mg/kg
(nb de flacons)
Dose de 8 mg/kg
(nb de flacons)
Dose de 9 mg/kg
(nb de flacons)
10-4 ml (1)-8 ml (1)9 ml (1)
15-6 ml (1)-12 ml (1)13,5 ml (1)
20-8 ml (1)-16 ml (1)18 ml (1)
25-10 ml (1)-20 ml (1)22,5 ml (2)
309 ml (1)12 ml (1)18 ml (1)24 ml (2)27 ml (2)
3510,5 ml (1)14 ml (1)21 ml (2)28 ml (2)31,5 ml (2)
4012 ml (1)16 ml (1)24 ml (2)32 ml (2)36 ml (2)
4513,5 ml (1)18 ml (1)27 ml (2)36 ml (2)40,5 ml (3)
5015 ml (1)20 ml (1)30 ml (2)40 ml (2)45 ml (3)
5516,5 ml (1)22 ml (2)33 ml (2)44 ml (3)49,5 ml (3)
6018 ml (1)24 ml (2)36 ml (2)48 ml (3)54 ml (3)
6519,5 ml (1)26 ml (2)39 ml (2)52 ml (3)58,5 ml (3)
7021 ml (2)28 ml (2)42 ml (3)--
7522,5 ml (2)30 ml (2)45 ml (3)--
8024 ml (2)32 ml (2)48 ml (3)--
8525,5 ml (2)34 ml (2)51 ml (3)--
9027 ml (2)36 ml (2)54 ml (3)--
9528,5 ml (2)38 ml (2)57 ml (3)--
10030 ml (2)40 ml (2)60 ml (3)--

Des informations complémentaires sont fournies pour les médecins et autres professionnels de santé à la fin de la notice.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMMEU/1/02/212/005 ; CIP 3400935928863 (28 cp 50 mg).
EU/1/02/212/008 ; CIP 3400935928924 (56 cp 50 mg).
EU/1/02/212/015 ; CIP 3400935929006 (14 cp 200 mg).
EU/1/02/212/017 ; CIP 3400935929174 (28 cp 200 mg).
EU/1/02/212/020 ; CIP 3400935929235 (56 cp 200 mg).
EU/1/02/212/026 ; CIP 3400936406162 (susp buv 40 mg/ml).
EU/1/02/212/025 ; CIP 3400935929464 (sol p perf 200 mg).
RCP révisés le 12.12.2018.
  
Prix : 121,02 euros (28 cp à 50 mg).
240,47 euros (56 cp à 50 mg).
220,75 euros (14 cp à 200 mg).
439,93 euros (28 cp à 200 mg).
857,01 euros (56 cp à 200 mg).
439,57 euros (susp buv à 40 mg/ml).

Comprimés :
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 121,02 euros  (28 cp à 50 mg) ; 240,47 euros  (56 cp à 50 mg) ; 220,75 euros  (14 cp à 200 mg) ; 439,93 euros  (28 cp à 200 mg) ; 857,01 euros  (56 cp à 200 mg).
Collect.
Poudre pour suspension buvable :
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Poudre pour solution pour perfusion :
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS, sauf dans l'indication « Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque ».

Titulaire de l'AMM : Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié