CERTICAN 0,75 mg cp

Mise à jour : 04 Mai 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Immunologie - Transplantation - Immunosuppresseurs sélectifs : Inhibiteurs des cytokines (Evérolimus)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (EVEROLIMUS)
Statut
Commercialisé
Excipients : butylhydroxytoluène, magnésium stéarate, hypromellose, crospovidone
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate, lactose anhydre
AMM3641030
Présentation(s)CERTICAN 0,75 mg Cpr Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé (marbré, rond, plat, à bords biseautés, blanc à jaunâtre) à 0,25 mg (de 6 mm de diamètre, gravé « C » sur une face et « NVR » sur l'autre), 0,50 mg (de 7 mm de diamètre, gravé « CH » sur une face et « NVR » sur l'autre), 0,75 mg (de 8,5 mm de diamètre, gravé « CL » sur une face et « NVR » sur l'autre), ou 1 mg (de 9 mm de diamètre, gravé « CU » sur une face et « NVR » sur l'autre)  :  Boîtes de 60, sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).
Comprimé dispersible (marbré, rond, plat, à bords biseautés, blanc à jaunâtre) à 0,1 mg (de 7 mm de diamètre, gravé « I » sur une face et « NVR » sur l'autre) ou à 0,25 mg (de 9 mm de diamètre, gravé « JO » sur une face et « NVR » sur l'autre) :  Boîtes de 60, sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC).

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Évérolimus 
0,25 mg
ou0,50 mg
ou0,75 mg
ou1 mg
Excipients (communs) : butylhydroxytoluène (E 321), stéarate de magnésium (E470 B), lactose monohydraté, hypromellose type 2910, crospovidone type A, lactose anhydre.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté (2 mg/cp 0,25 mg ; 4 mg/cp 0,50 mg ; 7 mg/cp 0,75 mg ; 9 mg/cp 1 mg), lactose anhydre (51 mg/cp 0,25 mg ; 74 mg/cp 0,50 mg ; 112 mg/cp 0,75 mg ; 149 mg/cp 1 mg).

Comprimé dispersible :p cp
Évérolimus 
0,1 mg
ou0,25 mg
Excipients (communs) : butylhydroxytoluène (E 321), stéarate de magnésium (E470 B), lactose monohydraté, hypromellose type 2910, crospovidone type A, lactose anhydre, silice colloïdale anhydre.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté (1 mg/cp dispers 0,1 mg ; 2 mg/cp dispers 0,25 mg), lactose anhydre (72 mg/cp 0,1 mg ; 179 mg/cp 0,25 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Transplantations rénale et cardiaque :
Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantations rénale et cardiaque, Certican doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.
Transplantation hépatique :
Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, Certican doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.


Allaitement :

L'excrétion de l'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.

Fertilité :

Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Sécurité préclinique). La capacité de l'évérolimus à entraîner une infertilité chez les patients masculins et féminins est indéterminée, mais des cas d'infertilité masculine et d'aménorrhée secondaire ont été observés.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Au cours des études réalisées chez l'animal, l'évérolimus a fait preuve d'un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou aucune toxicité sévère n'ont été observés après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.

Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'y a eu qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1,5 mg d'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.

Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA18).

Mécanisme d'action :

L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévient le rejet d'allogreffes dans les modèles d'allotransplantation de rongeurs et de primates non humains. Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l'expansion clonale des cellules T activées par un antigène, médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs, et qui conduit normalement à la prolifération cellulaire. Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un blocage des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence de l'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.

L'évérolimus possède un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association de l'évérolimus et de la ciclosporine était plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.

L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néo-intima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néo-intima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte du rat.

Efficacité et sécurité cliniques :
Transplantation rénale :
Certican a été étudié au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients adultes transplantés rénaux de novo. Au cours de ces essais, Certican a été administré à des doses fixes de 1,5 mg/jour et de 3 mg/jour, en association avec des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 était respectivement de 21,6 %, 18,2 % et 23,5 % pour les groupes Certican 1,5 mg/jour, Certican 3 mg/jour et MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient respectivement de 17,1 %, 20,1 % et 23,5 % pour les groupes Certican 1,5 mg/jour, Certican 3 mg/jour et MMF.
Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Une analyse de la relation concentration médicamenteuse/pharmacodynamie a montré qu'avec une exposition réduite à la ciclosporine, l'efficacité était maintenue sans altération de la fonction rénale dès lors que la concentration sanguine résiduelle de l'évérolimus était maintenue au-dessus de 3 ng/ml.
Cette relation a été confirmée dans deux autres études de phase III (A2306 et A2307, qui ont inclus respectivement 237 et 256 patients) évaluant l'efficacité et la tolérance de Certican 1,5 et 3 mg par jour (posologie initiale, les posologies ultérieures étant basées sur une concentration résiduelle cible ≥ 3 ng/ml) en association avec une exposition réduite à la ciclosporine. Dans les deux études, la fonction rénale a été préservée sans compromettre l'efficacité. Cependant, ces études n'incluaient pas de groupe comparateur sans Certican.
Dans l'étude A2309, étude de phase III, multicentrique, en ouvert, contrôlée, 833 patients transplantés rénaux de novo ont été traités pendant 12 mois et randomisés dans l'un des trois groupes suivants : un des deux groupes Certican associant des doses différentes de Certican à des doses réduites de ciclosporine ou dans le groupe contrôle associant des doses standard de mycophénolate sodique (MPA) et de ciclosporine. Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par le basiliximab avant la transplantation et 4 jours après. Des corticoïdes étaient administrés si nécessaire après la transplantation.
Dans les deux groupes recevant Certican, les posologies initiales étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour en deux prises quotidiennes et étaient modifiées à partir du 5e jour pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus dans les fourchettes cibles de 3-8 ng/ml et 6-12 ng/ml respectivement. La posologie du mycophénolate sodique était de 1,44 g/jour. Les doses de ciclosporine ont été adaptées pour maintenir les concentrations résiduelles dans les fourchettes cibles présentées dans le tableau 6. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines de l'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont présentées dans le tableau 7.
Bien que le traitement par Certican à la dose la plus élevée ait été aussi efficace qu'avec la dose plus faible, la tolérance globale a été moins bonne. Le traitement à la dose la plus élevée n'est donc pas recommandé.
La dose recommandée de Certican est la dose la plus faible (cf Posologie et Mode d'administration).
Tableau 6 : Étude A2309 - Valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de la ciclosporine
Valeurs cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)Mois 1Mois 2-3Mois 4-5Mois 6-12
Groupes Certican100-20075-15050-10025-50
Groupe MPA200-300100-250100-250100-250
Tableau 7 : Étude A2309 - Concentrations sanguines résiduelles mesurées de la ciclosporine et de l'évérolimus
Concentrations résiduelles (ng/ml)Groupes Certican (ciclosporine à faible dose)MPA (ciclosporine à dose standard)
Certican 1,5 mgCertican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
CiclosporineC0C2C0C2C0C2
Jour 7195 ± 106847 ± 412192 ± 104718 ± 319239 ± 130934 ± 438
Mois 1173 ± 84770 ± 364177 ± 99762 ± 378250 ± 119992 ± 482
Mois 3122 ± 53580 ± 322123 ± 75548 ± 272182 ± 65821 ± 273
Mois 688 ± 55408 ± 22680 ± 40426 ± 225163 ± 103751 ± 269
Mois 955 ± 24319 ± 17251 ± 30296 ± 183149 ± 69648 ± 265
Mois 1255 ± 38291 ± 15549 ± 27281 ± 198137 ± 55587 ± 241
ÉvérolimusValeurs C0 (cible 3-8)Valeurs C0 (cible 6-12) 
Jour 74,5 ± 2,38,3 ± 4,8-
Mois 15,3 ± 2,28,6 ± 3,9-
Mois 36,0 ± 2,78,8 ± 3,6-
Mois 65,3 ± 1,98,0 ± 3,1-
Mois 95,3 ± 1,97,7 ± 2,6-
Mois 125,3 ± 2,37,9 ± 3,5-
Les chiffres sont des moyennes ± ET des valeurs mesurées, avec C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après la prise.
Le critère principal d'efficacité était un critère composite d'échec de traitement (rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès ou patient perdu de vue). Les résultats sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8 : Étude A2309 - Critères d'efficacité composite et individuels à 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)
 Certican 1,5 mg
N = 277
% (n)
Certican 3,0 mg
N = 279
% (n)
MPA 1,44 g
N = 277
% (n)
M 6M 12M 6M 12M 6M 12
Critère composite (critère principal)19,1 (53)25,3 (70)16,8 (47)21,5 (60)18,8 (52)24,2 (67)
Différence en % (Certican - MPA)0,41,1- 1,9- 2,7--
IC à 95 %(- 6,2 ; 6,9)(- 6,1 ; 8,3)(- 8,3 ; 4,4)(- 9,7 ; 4,3)--
Critères individuels (critères secondaires)
Rejets aigus prouvés par biopsie et traités10,8 (30)16,2 (45)10,0 (28)13,3 (37)13,7 (38)17,0 (47)
Pertes du greffon4,0 (11)4,3 (12)3,9 (11)4,7 (13)2,9 (8)3,2 (9)
Décès2,2 (6)2,5 (7)1,8 (5)3,2 (9)1,1 (3)2,2 (6)
Perdus de vue3,6 (10)4,3 (12)2,5 (7)2,5 (7)1,8 (5)3,2 (9)
Critères combinés (critères secondaires)
Pertes du greffon/Décès5,8 (16)6,5 (18)5,7 (16)7,5 (21)4,0 (11)5,4 (15)
Pertes du greffon/Décès/Perdus de vue9,4 (26)10,8 (30)8,2 (23)10,0 (28)5,8 (16)8,7 (24)
M = mois, IC = intervalle de confiance, la marge de non-infériorité était de 10 %. Critère composite : rejet aigu prouvé par biopsie et traité (BPAR), perte du greffon, décès ou patient perdu de vue.
Le tableau 9 présente les modifications de la fonction rénale évaluées par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD.
La protéinurie a été évaluée lors des visites programmées par détermination du rapport protéine/créatinine urinaires sur spot urinaire (cf tableau 10). Un effet dose a été observé, avec une relation entre les niveaux de protéinurie et les concentrations résiduelles de l'évérolimus, en particulier pour des valeurs de concentrations résiduelles Cmin supérieures à 8 ng/ml.
Les événements indésirables rapportés plus fréquemment dans le groupe recevant Certican à la dose recommandée (dose la plus faible) par rapport au groupe contrôle MPA sont présentés dans le tableau 4. Une plus faible incidence des infections virales a été rapportée chez les patients traités par Certican, avec essentiellement des taux plus faibles d'infections à CMV (0,7 % versus 5,95 %) et d'infections à virus BK (1,5 % versus 4,8 %).
Tableau 9 : Étude A2309 - Fonction rénale (DFG estimé selon la formule MDRD) au mois 12 (population ITT)
     Certican 1,5 mg N = 277Certican 3,0 mg N = 279MPA 1,44 g N = 277
DFG moyen au mois 12 (ml/min/1,73 m2)54,651,352,2
Différence des moyennes [évérolimus - MPA]2,37- 0,89-
(IC à 95 %)(- 1,7 ; 6,4)(- 5,0 ; 3,2)
Imputation des valeurs manquantes de DFG au mois 12 : perte du greffon = 0, décès ou patient perdu de vue pour l'évaluation de la fonction rénale = LOCF1 (dernière observation reportée, approche 1 = fin du traitement [jusqu'au mois 12]).
MDRD : modification of diet in renal disease.
Tableau 10 : Étude A2309 - Rapport protéine/créatinine urinaires
Mois 12 (FT) : Niveau de la protéinurie (mg/mmol)
Normale
[< 3,39]
% (n)
Légère
[3,39 - < 33,9]
% (n)
Subnéphrotique
[33,9 - < 339]
% (n)
Néphrotique
[> 339]
% (n)
Traitement : Certican 1,5 mg
0,4 (1)64,2 (174)32,5 (88)3,0 (8)
Traitement : Certican 3 mg
0,7 (2)59,2 (164)33,9 (94)5,8 (16)
Traitement : MPA 1,44 g
1,8 (5)73,1 (198)20,7 (56)4,1 (11)
1 mg/mmol = 8,84 mg/g.
FT : fin du traitement (valeur au mois 12 ou dernière observation reportée).
Transplantation cardiaque :
Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1,5 mg/jour et 3 mg/jour associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été étudié comparativement à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/jour. Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu (≥ grade 3A de la classification ISHLT), le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou les patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. Les deux doses de Certican ont démontré une supériorité comparativement à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie (≥ grade 3A de la classification ISHLT) au 6e mois était respectivement de 27,8 % pour le groupe 1,5 mg/jour, 19 % pour le groupe 3 mg/jour et 41,6 % pour le groupe AZA (p = 0,003 pour le groupe 1,5 mg comparé au groupe contrôle et p < 0,001 pour le groupe 3 mg comparé au groupe contrôle).
Sur la base des données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude, les deux doses de Certican étaient statistiquement significativement plus efficaces que l'AZA dans la prévention de la maladie coronaire du greffon (définie comme une augmentation ≥ 0,5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe appariée de la séquence automatisée de retrait), reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.
Une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous azathioprine. Ces résultats montrent que Certican potentialise la néphrotoxicité induite par la ciclosporine.
L'étude A2411 était une étude randomisée, en ouvert, d'une durée de 12 mois, comparant Certican administré en association avec des doses réduites de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes au mycophénolate mofétil (MMF) associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez des patients transplantés cardiaques de novo. Le traitement par Certican était initié à la dose de 1,5 mg/jour puis la dose était ajustée pour maintenir les valeurs cibles des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par MMF était initié à la dose de 1500 mg deux fois par jour. Les doses de ciclosporine sous forme de microémulsion étaient ajustées pour atteindre les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) :
Tableau 11 : Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois
Concentration cibles de ciclosporine (C0)Groupe CerticanGroupe MMF
Mois 1200-350200-350
Mois 2150-250200-350
Mois 3-4100-200200-300
Mois 5-675-150150-250
Mois 7-1250-100100-250
Les concentrations sanguines réelles mesurées sont présentées dans le tableau 12.
Tableau 12 : Étude A2411 - Valeurs récapitulatives des concentrations sanguines de ciclosporine* (moyenne ± DS)
     Groupe Certican
(N = 91)
Groupe MMF
(N = 83)
VisiteC0C0
Jour 4154 ± 71
n = 79
155 ± 96
n = 74
Mois 1245 ± 99
n = 76
308 ± 96
n = 71
Mois 3199 ± 96
n = 70
256 ± 73
n = 70
Mois 6157 ± 61
n = 73
219 ± 83
n = 67
Mois 9133 ± 67
n = 72
187 ± 58
n = 64
Mois 12110 ± 50
n = 68
180 ± 55
n = 64
*  Concentration sanguine résiduelle (C0).
Les modifications de la fonction rénale au cours de l'étude sont présentées dans le tableau 13. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 13 : Étude A2411 - Modifications de la clairance de la créatinine au cours de l'étude (patients avec valeurs appariées)
 Clairance de la créatinine estimée (Cockcroft-Gault)* ml/min
Valeur initiale
Moyenne (± DS)
Valeur aux différents temps d'évaluation
Moyenne (± DS)
Différence entre les groupes
Moyenne (IC 95 %)
Mois 1               
Certican (n = 87)73,8 (± 27,8)68,5 (± 31,5)- 7,3 (- 18,1 ; 3,4)
MMF (n = 78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
Mois 6               
Certican (n = 83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7)- 5,0 (- 13,6 ; 2,9)
MMF (n = 72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
Mois 12               
Certican (n = 71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7)- 1,8 (- 11,2 ; 7,5)
MMF (n = 71) 76,2 (± 32,1)71,9 (± 30,0)
*  Patients avec des valeurs lors des 2 évaluations concernées.
Tableau 14 : Étude A2411 - Efficacité/Taux d'événements (population en ITT)
Critère d' efficacité Certican
n = 92
MMF
n = 84
Différence
Moyenne (IC 95 %)
A 6 mois                
Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade ≥ 3A selon la classification de l'ISHLT 18 (19,6 %)23 (27,4 %)- 7,8 (- 20,3 ; 4,7)
Critère composite d'efficacité* 26 (28,3 %)31 (36,9 %)- 8,6 (- 22,5 ; 5,2)
A 12 mois                
Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade ≥ 3A selon la classification de l'ISHLT 21 (22,8 %)25 (29,8 %)- 6,9 (- 19,9 ; 6,1)
Critère composite d'efficacité* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %)- 9,1 (- 23,3 ; 5,2)
Décès ou perte de greffon/retransplantation 10 (10,9 %)10 (11,9 %)     
*  Critère composite d'efficacité : rejets aigus de grade ≥ 3A, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, pertes de greffon, décès ou perdus de vue.
L'étude A2310 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert, d'une durée de 24 mois, comparant deux protocoles immunosuppresseurs associant Certican et la ciclosporine à dose réduite versus un protocole standard associant du mycophénolate mofétil (MMF) et de la ciclosporine. L'utilisation d'un traitement d'induction était fonction du centre d'étude (pas d'induction ou basiliximab ou thymoglobuline). Tous les patients ont reçu des corticoïdes.
Les posologies initiales dans les groupes recevant Certican étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour puis étaient ajustées pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus dans les fourchettes cibles de 3-8 ng/ml et 6-12 ng/ml respectivement. La posologie de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ciblaient les mêmes concentrations sanguines résiduelles que dans l'étude A2411. Les concentrations sanguines de l'évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 15.
Le recrutement dans le groupe recevant Certican à la posologie la plus élevée a été arrêté prématurément en raison d'un taux accru de décès de causes infectieuses et cardiovasculaires survenant dans les 90 premiers jours après la randomisation.
Tableau 15 : Étude A2310 - Concentrations sanguines résiduelles mesurées de la ciclosporine (CsA) et de l'évérolimus
Visite Certican 1,5 mg/CsA à dose réduite
N = 279
MMF 3 g/CsA à dose standard
N = 268
     Évérolimus (C0 [ng/ml])Ciclosporine (C0 [ng/ml])
Jour 45,7 (4,6)153 (103)151 (101)
Mois 15,2 (2,4)247 (91)269 (99)
Mois 35,4 (2,6)209 (86)245 (90)
Mois 65,7 (2,3)151 (76)202 (72)
Mois 95,5 (2,2)117 (77)176 (64)
Mois 125,4 (2,0)102 (48)167 (66)
Les chiffres sont des moyennes (écart-type) des valeurs mesurées des C0 (= concentration résiduelle).
Les résultats d'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 16.
Tableau 16 : Étude A2310 - Taux d'incidence des critères d'efficacité par groupe de traitement (population ITT - analyse à 12 mois)
Critères d'efficacitéCertican 1,5 mg
N = 279 (n [%])
MMF
N = 271 (n [%])
Principal : critère composite d'efficacité*99 (35,1)91 (33,6)
- Rejet aigu avec retentissement hémodynamique
11 (3,9)7 (2,6)
- Rejet aigu confirmé par biopsie de grade ≥ 3A selon la classification de l'ISHLT
63 (22,3)67 (24,7)
- Décès
22 (7,8)13 (4,8)
- Perte de greffon / retransplantation
4 (1,4)5 (1,8)
- Perdus de vue
9 (3,2)10 (3,7)
*  Critère composite d'efficacité : épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) de grade ≥ 3A selon la classification de l'ISHLT, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, perte de greffon/retransplantation, décès ou perdus de vue.

Le taux de mortalité plus élevé dans le groupe Certican par rapport au groupe MMF est principalement dû à l'augmentation de la mortalité par infection au cours des 3 premiers mois chez les patients du groupe Certican recevant un traitement d'induction par thymoglobuline. Le déséquilibre de mortalité dans le sous-groupe thymoglobuline a été particulièrement marqué chez les patients hospitalisés sous assistance ventriculaire gauche avant la transplantation (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La fonction rénale au cours de l'étude A2310, évaluée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD, a été inférieure de 5,5 ml/min/1,73 m2 (IC 97,5 % : - 10,9 ; - 0,2) dans le groupe recevant de l'évérolimus à la dose de 1,5 mg au mois 12.
Cette différence a principalement été observée dans les centres dans lesquels les concentrations moyennes de ciclosporine ont été similaires tout au long de l'étude chez les patients recevant Certican et chez les patients randomisés dans le groupe témoin. Ce résultat souligne l'importance de réduire les taux de ciclosporine en cas d'association avec l'évérolimus, comme indiqué dans le tableau 17 (cf également Posologie et Mode d'administration) :
Tableau 17 : Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois
Valeurs cibles de ciclosporine C0Mois 1Mois 2Mois 3-4Mois 5-6Mois 7-12
Groupe Certican200-350150-250100-20075-15050-100
Groupe MMF200-350200-350200-300150-250100-250
Par ailleurs, cette différence est principalement due à la différence développée au cours du premier mois post-transplantation, lorsque les patients sont encore dans un état hémodynamique instable, perturbant potentiellement l'analyse de la fonction rénale. Par la suite, la diminution du DFG entre le mois 1 et le mois 12 a été significativement plus faible dans le groupe évérolimus que dans le groupe témoin (- 6,4 ml/min versus - 13,7 ml/min, p = 0,002).
La protéinurie, exprimée par le rapport protéine/créatinine urinaires mesuré sur échantillon d'urine, avait tendance à être plus élevée chez les patients traités par Certican. Des valeurs subnéphrotiques ont été observées chez 22 % des patients recevant Certican comparativement aux patients recevant le MMF (8,6 %).
Des taux néphrotiques ont également été rapportés (0,8 %), ce qui correspond à 2 patients dans chaque groupe de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les événements indésirables observés dans le groupe recevant l'évérolimus à la dose de 1,5 mg dans l'étude A2310 sont cohérents avec les effets indésirables présentés dans le tableau 4. Une plus faible incidence d'infections virales a été rapportée chez les patients traités par Certican comparativement aux patients traités par MMF, avec principalement un taux plus faible d'infections à CMV (7,2 % versus 19,4 %).
Transplantation hépatique :
Dans l'étude de phase III (H2304) menée chez des adultes transplantés hépatiques, les patients ont été traités avec du tacrolimus dose réduite et Certican 1 mg deux fois par jour initié 4 semaines après la transplantation, et ont été étudiés comparativement à une exposition standard au tacrolimus. La dose de Certican a été ajustée afin de maintenir les concentrations résiduelles sanguines de l'évérolimus dans l'intervalle cible de 3-8 ng/ml pour le bras Certican + tacrolimus réduit. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations résiduelles comprises dans l'intervalle cible de 3-5 ng/ml au cours des 12 mois.
Seulement 2,6 % des participants de l'étude H2304 étaient de race noire. Ainsi, cette étude ne fournit que des données limitées sur l'efficacité et la sécurité d'emploi dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration).
Au total, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (RAPB traité, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus réduit (6,7 %) par rapport au bras contrôle tacrolimus (9,7 %), ce qui a été confirmé par les résultats observés à 24 mois (cf tableau 18).
Les résultats des composants individuels du critère composite sont présentés dans le tableau 19.
Tableau 18 : Étude H2304 - Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence du critère primaire d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT - analyse à 12 et 24 mois)
StatistiquesEVR + TAC réduit
n = 245
TAC contrôle
n = 243
12 mois24 mois12 mois24 mois
Nombre d'échecs de traitement (critère composite d'efficacité : RAPBt*, perte du greffon ou décès) entre la randomisation et les 12e et 24e mois16242329
Estimation KM de l'incidence du taux d'échecs de traitement (critère composite d'efficacité : RAPBt*, perte du greffon ou décès) aux 12e et 24e mois6,7 %10,3 %9,7 %12,5 %
Différence dans les estimations KM (vs contrôle)- 3,0 %- 2,2 %--
IC 97,5 % de la différence- 8,7 % ; 2,6 %- 8,8 % ; 4,4 %--
Valeur de p du test Z (évérolimus + TAC réduit - contrôle = 0) [test de non-différence]0,2300,452--
Valeur de p du test Z (évérolimus + TAC réduit - contrôle ≥ 0,12) [test de non-infériorité]< 0,001< 0,001--
*  RAPBt : rejet aigu prouvé par biopsie traité.
Tableau 19 : Étude H2304 - Comparaison des groupes de traitement en termes de taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT - analyse à 12 et 24 mois)
Critères secondaires d'efficacitéEVR/TAC réduit
N = 245
n (%)
TAC contrôle
N = 243
n (%)
Différence de risque (IC 95 %)Valeur de p*
Perte du greffon
12 mois6 (2,4)3 (1,2)1,2 (- 7,8 ; 10,2)0,5038
24 mois9 (3,9)7 (3,2)0,8 % (- 3,2 ; 4,7)0,661
Décès
12 mois9 (3,7)6 (2,5)1,2 (- 7,8 ; 10,1)0,6015
24 mois12 (5,2)10 (4,4)0,8 % (- 3,7 ; 5,2)0,701
RAPB(1)
12 mois10 (4,1)26 (10,7)- 6,6 (- 11,2 ; - 2,0)0,0052
24 mois14 (6,1)30 (13,3)- 7,2 % (- 13,5 ; - 0,9)0,010
RAPBt(2)
12 mois7 (2,9)17 (7,0)- 4,1 (- 8,0 ; - 0,3)0,0345
24 mois11 (4,8)18 (7,7)- 2,9 % (- 7,9 ; - 2,2)0,203
*  Toutes les valeurs de p issues de tests bilatéraux ont été comparées au seuil de significativité de 0,05.
(1)  RAPB : rejet aigu confirmé par biopsie.
(2)  RAPBt : rejet aigu confirmé par biopsie traité.

La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du DFG estimé (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e et 24e mois a montré une supériorité sur la fonction rénale pour le bras Certican + tacrolimus réduit (cf tableau 20).
Tableau 20 : Étude H2304 - Comparaison entre les groupes de traitement en termes de DFG estimé (MDRD4) à 12 mois (population ITT - analyse à 12 et 24 mois)
Différence par rapport au bras standard
TraitementNMoyenne des moindres carrés (erreur standard)Différences des moyennes des moindres carrés (erreur standard)IC 97,5 %Valeur de p (1)Valeur de p (2)
EVR + TAC réduit
12 mois244- 2,23 (1,54)8,50 (2,12)(3,74 ; 13,27)< 0,001< 0,001
24 mois245- 7,94 (1,53)6,66 (2,12)(1,9 ; 11,42)< 0,00010,0018
TAC contrôle
12 mois243- 10,73 (1,54)    
24 mois243- 14,60 (1,54)    
La moyenne des moindres carrés, l'intervalle de confiance de 97,5 %, et les valeurs de p sont issus d'un modèle ANCOVA incluant les traitements et le statut VHC comme facteurs, et le DFG estimé a la baseline en covariable.
p (1) : Test de non-infériorité avec marge NI = - 6 ml/min/1,73 m2, au seuil de significativité unilatéral de 0,0125.
p (2) : Test de supériorité au seuil de significativité bilatéral de 0,025.
Population pédiatrique :

Les données sur la tolérance et l'efficacité de l'utilisation de Certican chez les patients pédiatriques transplantés rénaux sont limitées (cf Posologie et Mode d'administration). Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, Certican ne doit pas être utilisé (cf Posologie et Mode d'administration).

Transplantation rénale :
Chez les patients pédiatriques allogreffés rénaux (âge compris entre 1 an et 18 ans ; n = 106), Certican a été évalué au cours d'une étude de 12 mois, multicentrique, randomisée, en ouvert avec deux groupes de traitement parallèles (1:1) évaluant l'utilisation de Certican en association à du tacrolimus à dose réduite avec suppression des corticoïdes 6 mois après la transplantation comparativement à du mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus à dose standard. L'efficacité de Certican avec du tacrolimus à dose réduite et arrêt des corticoïdes était comparable à celle du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus à dose standard : [9,6 % (5/52) vs 5,6 % (3/54)] pour le critère composite principal d'efficacité associant le RAPB, la perte du greffon et le décès à 12 mois. Tous les événements étaient des RAPB ; il n'y a pas eu de perte de greffon ni de décès. L'extrapolation des données de Certican chez les patients adultes transplantés rénaux aux données de l'étude pédiatrique et de la littérature a montré que le critère composite d'efficacité principal était inférieur à celui observé chez les adultes. La fonction rénale évaluée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé était numériquement supérieure avec Certican comparativement à celle du mycophénolate mofétil associé au tacrolimus à dose standard. La différence moyenne du DFG estimé en moyenne de la randomisation à 12 mois entre les groupes était de 3,8 mL/min/1,73 m2.
Au total 25 % (13/52) des patients dans le groupe traité par Certican vs 11 % (6/54) des patients dans le groupe contrôle ont arrêté prématurément l'étude du fait d'événements indésirables/infections. La plupart des événements indésirables/infections ayant conduit à l'arrêt prématuré des traitements de l'étude étaient des événements isolés et n'étaient pas rapportés chez plus de un patient. Un patient a rapporté un trouble lymphoprolifératif post-transplantation.
Transplantation hépatique :
Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques (âge compris entre 1 mois et 18 ans ; n = 56) recevant chacun une allogreffe de foie entier ou de foie dont la taille a été techniquement modifiée issue d'un donneur décédé ou vivant, Certican en association au tacrolimus à dose réduite ou à la ciclosporine à dose réduite a été évalué au cours d'une étude de 24 mois, multicentrique, en simple bras. Les échecs de traitement étaient définis par un critère composite (RAPBt, perte du greffon ou décès à 12 mois). Sur les 56 patients, 2 patients ont atteint le critère composite principal d'échec de traitement ou un de ces composants. Il n'y a pas eu de décès ni perte de greffon sur la période des 24 mois de traitement. L'amélioration de la fonction rénale, mesurée par le gain en débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé en moyenne de la randomisation à 12 mois était de 6,3 mL/min/1,73 m2. Une amélioration de la fonction rénale a également été observée à 24 mois avec une augmentation du DFG estimé par rapport à la valeur initiale de 4,5 mL/min/1,73 m2.
Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, aucun impact négatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé. Toutefois, trois événements indésirables majeurs ont été identifiés dans l'analyse de tolérance chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques par rapport aux adultes et publiés dans la littérature : des taux élevés d'arrêt prématurés du traitement de l'étude, des infections graves conduisant à des hospitalisations et des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation. L'incidence des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation dans le groupe d'enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, et notamment chez les enfants âgés de moins de 2 ans négatifs à l'EBV, était plus élevée comparativement aux adultes et à la littérature existante. Sur la base des données de sécurité, le profil bénéfice/risque ne permet pas de recommander cette utilisation.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, les concentrations maximales de l'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h après l'administration. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines de l'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0,90 (IC à 90 % du rapport des AUC : 0,76-1,07).
Effet de la nourriture :
La Cmax et l'AUC de l'évérolimus sont réduites de 60 % et de 16 % lors de l'administration des comprimés avec un repas riche en graisses. Afin de minimiser la variabilité, Certican doit être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.
Distribution :
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
Biotransformation :
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P. Après administration orale, il s'agit du composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.
Élimination :
Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué chez des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité (80 %) de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, et seule une quantité minime (5 %) a été excrétée dans les urines. La molécule mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre :
La pharmacocinétique a été comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour simultanément à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4e jour avec un facteur d'accumulation des concentrations sanguines de 2 à 3 comparativement à l'exposition après la première dose. Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11,1 ± 4,6 et 20,3 ± 8,0 ng/ml, et l'AUC en moyenne de 75 ± 31 ng.h/ml et 131 ± 59 ng.h/ml. Les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne respectivement de 4,1 ± 2,1 et 7,1 ± 4,6 ng/ml pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour. L'exposition à l'évérolimus reste stable dans le temps au cours de la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0,86 et 0,94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8,8 l/h (variation inter-patient 27 %) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36 %). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31 %. La demi-vie d'élimination est de 28 ± 7 h .
Populations particulières :
Insuffisance hépatique :
Par rapport à l'AUC de l'évérolimus chez des sujets présentant une fonction hépatique normale, l'AUC moyenne chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) était 1,6 fois plus élevée ; dans deux groupes de 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) étudiés indépendamment, l'AUC moyenne était respectivement 2,1 fois et 3,3 fois plus élevée ; et chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était 3,6 fois plus élevée. Les demi-vies moyennes étaient de 52, 59 et 78 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. Les demi-vies prolongées retardent l'atteinte de l'état d'équilibre des concentrations sanguines d'évérolimus.
Insuffisance rénale :
Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr 11-107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
Population pédiatrique :
Quatorze patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (âgés de 2 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose initiale de 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. Les posologies étaient par la suite individualisées avec un suivi des concentrations afin de maintenir des concentrations sanguines résiduelles prédose d'évérolimus ≥ 3 ng/ml. A l'état d'équilibre, les concentrations résiduelles d'évérolimus étaient de 6,2 ± 2,4 ng/ml, la Cmax de 18,2 ± 5,5 ng/ml et l'AUC de 118 ± 28 ng.h/ml, comparables à celles des patients adultes ciblant des concentrations sanguines résiduelles prédose similaires. Chez les patients pédiatriques, la CL/F à l'état d'équilibre était de 7,1 ± 1,71 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h.
Sujets âgés :
Une diminution limitée, de 0,33 % par an, de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée chez les adultes (intervalle d'âge étudié 16 à 70 ans). Aucune adaptation posologique n'apparaît nécessaire.
Race :
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20 % plus élevée chez les patients transplantés de race noire. Cf Posologie et Mode d'administration.
Relation exposition-réponse :
Une relation a été établie entre la concentration résiduelle moyenne de l'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques (cf tableau 21).
Chez les patients transplantés hépatiques, la relation entre les concentrations résiduelles moyennes de l'évérolimus et l'incidence de rejet aigu confirmé par biopsie est moins bien définie. Aucune corrélation entre une exposition plus élevée à l'évérolimus et la survenue d'effets indésirables comme une thrombocytopénie n'a été observée (cf tableau 21).
Tableau 21 : Relations exposition-réponse avec l'évérolimus chez les patients transplantés
Transplantation rénale :
Concentration résiduelle (ng/ml)≤ 3,43,5-4,54,6-5,75,8-7,77,8-15,0
Absence de rejet68 %81 %86 %81 %91 %
Thrombocytopénie (< 100× 109/l) 10 %9 %7 %14 %17 %
Transplantation cardiaque :
Concentration résiduelle (ng/ml)≤ 3,53,6-5,35,4-7,37,4-10,210,3-21,8
Absence de rejet65 %69 %80 %85 %85 %
Thrombocytopénie (< 75×109/l)5 %5 %6 %8 %9 %
Transplantation hépatique :
Concentration résiduelle (ng/ml)≤ 33-8≥ 8
Absence de RAPB traité88 %98 %92 %
Thrombocytopénie (≤ 75×109/l)35 %13 %18 %

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, et uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (exacerbation liée à l'âge de lipofuscine au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucune indication de néphrotoxicité n'a été mise en évidence chez le singe ou le porc miniature.

Des maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus coxsackie dans le plasma et le cœur chez le singe, infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porc miniature, lésions cutanées chez la souris et le singe) ont semblé être exacerbées par le traitement par l'évérolimus. Ces effets ont été généralement observés pour des concentrations systémiques équivalentes ou supérieures aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat qui se sont produits à des niveaux plus faibles en raison d'une distribution tissulaire importante.

L'association de la ciclosporine à l'évérolimus a entraîné une exposition systémique à l'évérolimus plus élevée et une toxicité accrue. Il n'est pas apparu de nouvel organe cible chez le rat. Chez le singe, des hémorragies et une artérite touchant plusieurs organes ont été observées.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus. En outre, la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux de testostérone plasmatiques ont été diminués à des doses de 5 mg/kg qui correspondent aux niveaux d'exposition thérapeutique et qui ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles. La fertilité des femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du fœtus, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutiques. L'incidence des modifications et des malformations du squelette à des doses de 0,3 et 0,9 mg/kg (par exemple, fissure sternale) a été augmentée. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité comprenant les critères de jugement pertinents n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 8,6 et 0,3 fois l'exposition clinique estimée chez l'homme.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Comprimé dispersible : Si de la ciclosporine sous forme de microémulsion est également administrée par sonde nasogastrique, elle devra être administrée avant Certican. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Comprimé dispersible :
Administration avec une seringue orale de 10 ml :
Mettre les comprimés dispersibles de Certican dans une seringue. La quantité maximale de Certican pouvant être dispersée dans une seringue de 10 ml est de 1,25 mg. Ajouter de l'eau jusqu'à la graduation 5 ml. Agiter doucement pendant 90 secondes. Une fois les comprimés dispersés, administrer directement dans la bouche. Rincer la seringue avec 5 ml d'eau et administrer dans la bouche. Faire boire ensuite 10 à 100 ml d'eau ou de sirop dilué.
Administration avec un verre en plastique :
Mettre les comprimés dispersibles de Certican dans environ 25 ml d'eau dans un verre en plastique. La quantité maximale de Certican pouvant être dispersée dans 25 ml d'eau est de 1,5 mg. Laisser le verre pendant environ 2 minutes afin de permettre aux comprimés de se déliter et remuer doucement avant de boire. Ensuite, rincer immédiatement le verre avec 25 ml d'eau supplémentaires et le boire entièrement.
Administration par sonde nasogastrique :
Mettre les comprimés dispersibles de Certican dans un petit bécher à usage médical en plastique contenant 10 ml d'eau. Agiter doucement pendant 90 secondes. Transvaser dans une seringue et injecter lentement (en 40 secondes) dans la sonde nasogastrique. Rincer le bécher et la seringue 3 fois avec 5 ml d'eau et injecter l'eau dans la sonde. Enfin, rincer abondamment la sonde avec 10 ml d'eau. La sonde nasogastrique doit être clampée pendant un minimum de 30 minutes après l'administration de Certican.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
AMM3400936411135 (2004, RCP rév 17.03.2020) cp à 0,25 mg.
3400936410824 (2004, RCP rév 17.03.2020) cp à 0,50 mg.
3400936410305 (2004, RCP rév 17.03.2020) cp à 0,75 mg.
3400930136676 (2017, RCP rév 17.03.2020) cp à 1 mg.
3400936411593 (2004, RCP rév 17.03.2020) cp dispers à 0,1 mg.
3400936411883 (2004, RCP rév 17.03.2020) cp dispers à 0,25 mg.
  
Prix :88,45 euros (60 comprimés à 0,25 mg).
176,47 euros (60 comprimés à 0,50 mg).
264,12 euros (60 comprimés à 0,75 mg).
351,79 euros (60 comprimés à 1 mg).
35,62 euros (60 comprimés dispersibles à 0,1 mg).
88,45 euros (60 comprimés dispersibles à 0,25 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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