EVISTA 60 mg cp pellic

Mise à jour : 22 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Rhumatologie : Ostéoporose (Raloxifène)
Classification ATC :
SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE - AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE : MODULATEURS SELECTIFS DES RECEPTEURS AUX ESTROGENES (RALOXIFENE)
Statut
Commercialisé
Excipients : povidone, crospovidone, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Encre d'impression : encre pour impression, shellac, propylèneglycol, indigotine
Excipient et pelliculage : polysorbate 80
Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, cire de carnauba
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose
AMM3482732
Présentation(s)EVISTA 60 mg Cpr pell B/84
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3482732
Présentation(s)EVISTA 60 mg Cpr pell B/84
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 60 mg (ovale ; imprimé « 4165 » ; blanc) :  Boîtes de 28 et de 84, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Raloxifène chlorhydrate (DCI) 
60 mg
(soit en raloxifène : 56 mg/cp)
Excipients : Noyau : povidone, polysorbate 80, lactose anhydre, lactose monohydraté, crospovidone, stéarate de magnésium. Pelliculage : dioxyde de titane (E 171), polysorbate 80, hypromellose, macrogol 400, cire de carnauba. Encre : shellac, propylèneglycol, indigotine (E 132).

Teneur en lactose : 149,4 mg/cp.

Indications


DCINDICATIONS 
Evista est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a été démontrée.
Lors de la décision du choix d'Evista ou d'autres thérapeutiques, incluant les œstrogènes, pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Evista ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.

Evista ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des anomalies fœtales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

L'excrétion du raloxifène/des métabolites du raloxifène dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez les femmes allaitantes. Evista pourrait perturber le développement du nouveau-né.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le raloxifène n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n'a été reporté durant les essais cliniques.

Chez l'adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.

Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de 2 ans, la dose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatases alcalines.

Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 g. Aucun décès associé à un surdosage n'a été rapporté.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Modulateur Sélectif de l'Activation des Récepteurs aux Œstrogènes. Code ATC : G03XC01.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
En tant que modulateur sélectif de l'activation des récepteurs aux œstrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou l'utérus ou le sein.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes, résultent d'une liaison de haute affinité aux récepteurs aux œstrogènes et d'une régulation de l'expression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Des données suggèrent que le récepteur aux œstrogènes peut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
Effets sur le squelette :
La diminution des taux d'œstrogènes qui se produit au moment de la ménopause entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l'ostéoporose incluent : une ménopause précoce, une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse), un squelette de fine constitution, une origine ethnique caucasienne ou asiatique, des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive.
Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, Evista réduit l'incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose par Evista est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans, avec une DMO au rachis comprise entre 1 et 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie.
De la même façon, Evista est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec des fractures vertébrales quelle que soit la DMO.
  • Incidence des fractures : dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture, l'administration d'Evista pendant 3 ans a réduit respectivement l'incidence des fractures vertébrales de 47 % (Risque Relatif [RR] = 0,53, Intervalle de Confiance [IC] : 0,35-0,79 ; p < 0,001) et de 31 % (RR = 0,69, IC : 0,56-0,86 ; p < 0,001). 45 femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par Evista pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par Evista pendant 4 ans a réduit l'incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38-0,75) et de 32 % (RR = 0,68 ; IC : 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent de fracture. Au cours de la 4e année, Evista a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n'a pas été démontré. De la 4e à la 8e année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor, et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
    Dans l'étude RUTH, l'ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère secondaire. Evista a réduit l'incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo (Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47 - 0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l'inclusion, par des différences de densité minérale osseuse et de fractures vertébrales. L'incidence des nouvelles fractures non vertébrales n'était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de l'étude, l'utilisation d'un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.
  • Densité minérale osseuse (DMO) : l'efficacité d'Evista en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de 2 ans chez des femmes ménopausées d'âge inférieur ou égal à 60 ans, hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1764 femmes ménopausées traitées soit par Evista en association avec du calcium, soit par placebo et calcium. Dans l'un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Evista a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier, comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusqu'à 7 ans de traitement par Evista. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était : au niveau du rachis, baisse pour 37 % des patientes et augmentation pour 63 % ; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % des patientes et augmentation pour 71 %.
  • Cinétique du calcium : Evista et les œstrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Evista est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.
  • Histomorphométrie (qualité de l'os) : dans une étude comparant Evista aux œstrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.
Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO et une réduction de l'incidence des fractures.
Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardiovasculaire :
Les essais cliniques ont montré qu'Evista à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement, Evista a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose (n = 7705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientes traitées par Evista a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante par comparaison au placebo.
Le traitement par Evista pendant 8 ans n'a pas influencé significativement le risque d'accidents cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l'essai de traitement de l'ostéoporose. De même, dans l'étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas influencé l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire (pour l'augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral fatal, cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Le risque relatif d'accident veineux thromboembolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC : 0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC : 0,3-6,2) par comparaison aux œstrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d'accident thromboembolique était plus important au cours des 4 premiers mois de traitement.
Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien :
Dans les essais cliniques, Evista n'a pas stimulé l'endomètre postménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des « spottings », des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. L'épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n'était pas différente de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur endométriale d'au moins 5 mm, évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n'y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements d'origine utérine rapportés.
Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par Evista 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n'a pas été mis en évidence de prolifération endométriale ou d'augmentation du volume utérin.
Dans l'essai de traitement de l'ostéoporose, l'épaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. L'épaisseur endométriale chez les femmes traitées pendant 4 ans par Evista n'était pas différente des valeurs initiales. Il n'y a pas eu de différence entre Evista et le placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements vaginaux (« spottings ») ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par Evista par comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les données de tolérance après 3 ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitement par le raloxifène n'augmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le plancher pelvien.
Après 4 ans, le raloxifène n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
Effets sur le tissu mammaire :
Evista ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes Evista et placebo (pas de gonflement, de tension ni de douleur mammaire).
Au cours des 4 années de l'essai de traitement de l'ostéoporose (n = 7705 patientes), le traitement par Evista comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38 ; IC : 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC : 0,13-0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteurs œstrogéniques positifs (RE+) de 79 % (RR = 0,21 ; IC : 0,07-0,50). Evista n'a pas d'effet sur le risque de cancer du sein à récepteurs œstrogéniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le raloxifène n'a pas d'activité agoniste œstrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.
Effet sur les fonctions cognitives :
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n'a été observé.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale sont absorbés. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de l'interconversion systémique et du cycle entérohépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution :
Le raloxifène est largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution n'est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).
Biotransformation :
Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier passage : raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4'-diglucuronide. Aucun autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.
Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L'augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).
Élimination :
La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l'urine.
Populations particulières :
  • Insuffisance rénale : moins de 6 % de la dose totale sont éliminés dans l'urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de 15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
  • Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique d'une dose unique de raloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observée chez les femelles recevant des doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupe était environ 400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques et des adénocarcinomes chez les mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des léiomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant 210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation de l'incidence des tumeurs ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois l'AUC chez l'homme), incluant des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études, les rongeurs femelles ont été traités durant leur période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnels et répondaient fortement aux stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur, dans l'espèce humaine, l'ovaire après la ménopause est très peu répondeur à la stimulation des hormones de la reproduction.

Les nombreux tests effectués n'ont pas montré d'effet génotoxique du raloxifène.

Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a interrompu les cycles œstraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé les accouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu'il a été administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène a retardé et interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite mais le développement de la naissance au sevrage n'a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, des faibles taux de malformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat, des retards de développement, des malformations costales et des excavations rénales (≥ 1 mg/kg) sont apparus.

Le raloxifène est un antiœstrogène puissant de l'utérus de la rate et a empêché la croissance de tumeurs mammaires œstrogénodépendantes chez le rat et la souris.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. Ne pas congeler.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/98/073/002 ; 3400934827266 (RCP rév 23.10.2017) 28 cp.
EU/1/98/073/003 ; 3400934827327 (RCP rév 23.10.2017) 84 cp.
  
Prix :12,00 euros (28 comprimés).
34,09 euros (84 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % dans l'indication « prévention et traitement de l'ostéoporose postménopausique rachidienne, pour réduire le risque de fractures vertébrales, chez les patientes ayant une ostéoporose rachidienne à faible risque de fracture du col du fémur, âgées de moins de 70 ans, sans facteur de risque d'événement thromboembolique veineux (absence d'antécédent personnel ou familial d'événement thromboembolique veineux) et dont la carence calcique aura été supplémentée ».

Collect (28 comprimés).


Titulaire de l'AMM : Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
EVISTA 60 mg cp pellic [ADP1] I 65%
EVISTA 60 mg cp pellic [ADP3] I 65%
EVISTA 60 mg cp pellic [ADP4] I 65%
OPTRUMA 60 mg cp pellic I 65% Référent
OPTRUMA 60 mg cp pellic [ADP1] I 65%
OPTRUMA 60 mg cp pellic [ADP2] I 65%
RALOPHARM 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE ARROW 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE BIOGARAN 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE CRISTERS 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE EG 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE MYLAN PHARMA 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE SANDOZ 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE TEVA 60 mg cp pellic I 65% Générique
RALOXIFENE ZENTIVA 60 mg cp pellic I 65% Générique