EFFEXOR LP 75 mg gél LP

Mise à jour : 25 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Psychiatrie - Antidépresseurs : Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (Venlafaxine)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : PSYCHOANALEPTIQUES - ANTIDEPRESSEURS : AUTRES ANTIDEPRESSEURS (VENLAFAXINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, talc
Colorant (gélule) : fer rouge oxyde, fer jaune oxyde, titane dioxyde
Encre d'impression : encre pour impression, gomme laque, ammonium hydroxyde, siméticone, propylèneglycol
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM3465567
Présentation(s)EFFEXOR LP 75 mg Gél LP Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à libération prolongée à 37,5 mg (avec une tête gris clair opaque et un corps opaque de couleur pêche, portant, en rouge, l'inscription « W » et « 37,5 » ; taille 3 [15,9 mm x 5,82 mm]) ou à 75 mg (opaque, de couleur pêche, portant, en rouge, l'inscription « W » et « 75 » ; taille 1 [19,4 mm x 6,91 mm]) :  Boîtes de 30, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Venlafaxine 
37,5 mg
ou75 mg
(sous forme de chlorhydrate : 42,43 mg/gélule à 37,5 mg ; 84,85 mg/gélule à 75 mg)
Excipients (communs) : cellulose microcristalline, éthylcellulose, hypromellose, talc. Enveloppe de la gélule : gélatine, oxydes de fer rouge E 172 et jaune E 172, dioxyde de titane E 171 ; oxyde de fer noir E 172 (dosage à 37,5 mg). Encre d'impression : gomme laque, oxyde de fer rouge (E 172), hydroxyde d'ammonium, siméticone, propylèneglycol.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-nés si la venlafaxine est utilisée jusqu'à la naissance ou juste avant. Certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation par sonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Ces complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la venlafaxine, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, les symptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés : irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeil difficiles.

Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage, soit à des signes d'imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas, ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures après l'accouchement.


Allaitement :

La venlafaxine et son métabolite actif, l'O-déméthylvenlafaxine, sont excrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités qui présentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troubles du sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômes évoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportés après l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par Effexor LP doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et de ceux du traitement par Effexor LP pour la mère.

Fertilité :

Une diminution de la fertilité a été observée lors d'une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont été exposés à l'O-déméthylvenlafaxine. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, de réflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant de la venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosage en venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prise d'alcool et/ou d'autres médicaments. Les événements les plus fréquemment rapportés au cours d'un surdosage comportent une tachycardie, des modifications du niveau de conscience (allant d'une somnolence à un coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Les autres événements rapportés incluent des modifications électrocardiographiques (ex : allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS (cf Pharmacodynamie)), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, des vertiges, et des décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage en venlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport à celui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celui observé avec les antidépresseurs tricycliques.

Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supérieur à celui des patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairement établie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions de venlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient.

Prise en charge recommandée :
Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitement symptomatique sont recommandés ; la fréquence cardiaque et les constantes vitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'induction de vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques. L'administration de charbon activé peut également limiter l'absorption de la substance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et l'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles de présenter un intérêt. Il n'existe pas d'antidotes spécifiques connus de la venlafaxine.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs (code ATC : N06AX16).

Mécanisme d'action :

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'homme semble être associé à la potentialisation de l'activité des neurotransmetteurs au niveau du système nerveux central. Les études précliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteur faible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actif réduisent la sensibilité ß-adrénergique après administration aiguë (dose unique) et chronique. En ce qui concerne l'action globale sur la recapture de neurotransmetteurs et la liaison aux récepteurs, la venlafaxine et l'ODV sont très similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour les récepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ou α1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de ces récepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que les effets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avec d'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de la monoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinité pour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Efficacité et sécurité cliniques :
Épisodes dépressifs majeurs :
L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq études à court terme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu, randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacité de la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, de 8 à 12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à 225 mg/jour.
Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayant répondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine à libération prolongée (75, 150 ou 225 mg) ont été randomisés, soit pour poursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libération prolongée, soit pour recevoir un placebo, pour une durée d'observation des rechutes pouvant atteindre 26 semaines.
Dans une seconde étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxine dans la prévention des récidives d'épisodes dépressifs a été démontrée sur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contre placebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodes dépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine (100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode de dépression.
Trouble anxiété généralisée :
L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans le traitement de l'anxiété généralisée (TAG) a été établie dans deux études contrôlées versus placebo de 8 semaines à dose fixe (75 à 225 mg/jour), dans une étude contrôlée versus placebo de 6 mois à dose fixe (75 à 225 mg/jour) et dans une étude contrôlée versus placebo de 6 mois à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), chez des patients adultes ambulatoires.
Malgré l'existence de preuves en faveur de la supériorité d'une posologie de 37,5 mg/jour sur le placebo, cette posologie n'a pas été systématiquement aussi efficace que les posologies plus élevées.
Trouble anxiété sociale (phobie sociale) :
L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans le traitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en double insu et groupes parallèles, de 12  semaines, multicentriques, contrôlées versus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupes parallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable, conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu des doses allant de 75 à 225 mg/jour. Dans l'étude à 6 mois, aucune démonstration n'a été faite d'une efficacité supérieure dans le groupe ayant reçu des doses allant de 150 à 225 mg/jour par rapport à celui ayant reçu des doses de 75 mg/jour.
Trouble panique :
L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans le traitement du trouble panique a été établie dans deux études en double insu de 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre placebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant un trouble panique avec ou sans agoraphobie. Dans les études dans le trouble panique, la posologie initiale était de 37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients recevaient ensuite des doses fixes de 75 ou 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou 225 mg/jour dans l'autre étude.
L'efficacité a également été établie dans une étude long terme en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles sur la sécurité d'emploi, l'efficacité et la prévention des rechutes à long terme chez des patients adultes ambulatoires qui avaient répondu à un traitement en ouvert. Les patients continuaient à être traités à la même posologie de venlafaxine qu'en fin de phase ouverte (75, 150 ou 225 mg/jour).
Électrophysiologie cardiaque :
Dans une étude rigoureuse consacrée à l'intervalle QTC menée chez des sujets sains, la venlafaxine n'a pas prolongé l'intervalle QT de façon cliniquement significative par la prise d'une dose supra-thérapeutique de 450 mg/jour (administrée en 225 mg deux fois par jour).
Cependant, des cas de prolongation de l'intervalle QTc/TdP et d'arythmie ventriculaire ont été rapportés après la commercialisation, en particulier en cas de surdosage ou chez les patients ayant d'autres facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QTc/TdP (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Surdosage).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en son métabolite actif, l'O-déméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiques moyennes ± écart-type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 5 ± 2 heures, et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre de la venlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral à doses répétées. La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéaire pour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Absorption :
Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de doses orales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibilité absolue est de 40 % à 45 % en raison d'un métabolisme présystémique. Après administration de venlafaxine à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintes respectivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules à libération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures, respectivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxine sont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule à libération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un taux d'absorption plus lent mais le même niveau final d'absorption que le comprimé à libération immédiate. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de la venlafaxine et de l'ODV.
Distribution :
Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peine liées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Le volume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de 4,4 ± 1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.
Biotransformation :
La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP 2D6 en son principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moins actif, la N-déméthylvenlafaxine, par le CYP 3A4. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP 2D6. La venlafaxine n'inhibe pas le CYP 1A2, le CYP 2C9, ni le CYP 3A4.
Élimination :
La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie rénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urines en 48 heures sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODV conjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %).
Les clairances plasmatiques moyennes ± Écart Type à l'état d'équilibre de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 L/h/kg, et 0,4 ±  0,2 L/h/kg.
Populations particulières :
  • Age et sexe : l'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.
  • Métaboliseurs rapides/lents du CYP 2D6 : les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP 2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans la mesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chez les métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser des schémas posologiques différents pour ces deux groupes.
  • Insuffisance hépatique : chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B (insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, les demi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxine que de l'ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle est à noter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont limitées (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Insuffisance rénale : chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine est allongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vie d'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduite d'environ 56 %. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitant une hémodialyse (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n'ont pas révélé de carcinogénicité. La venlafaxine n'était pas mutagène dans une large gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ont révélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés et une augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers jours d'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à 30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de 375 mg/jour de venlafaxine chez l'homme. La dose seuil pour l'apparition de ces événements a été de 1,3 fois la dose utilisée chez l'homme. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Une réduction de la fécondité a été observée dans une étude exposant des rats mâles et femelles à l'ODV. Cette exposition était environ 1 à 2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. La pertinence de cette observation chez l'homme n'est pas connue.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400934656330 (1998, RCP rév 31.01.2020) 37,5 mg.
3400934655678 (1998, RCP rév 31.01.2020) 75 mg.
Mis sur le marché en 1999 (gélule à 37,5 mg) et en 2005 (gélule à 75 mg).
  
Prix : 4,99 euros (30 gélules à 37,5 mg).
5,39 euros (30 gélules à 75 mg).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 4,99 euros  (30 gélules à 37,5 mg) ; 5,39 euros  (30 gélules à 75 mg).
Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
VENLAFAXINE ALMUS LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE ALTER LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE ARROW GENERIQUES LP 75 mg gél LP I Générique
VENLAFAXINE ARROW LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE BIOGARAN LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE BLUEFISH LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE BOUCHARA RECORDATI LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE CRISTERS LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE EG LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE EG LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE EVOLUGEN LP 75 mg gél LP I 65%
VENLAFAXINE EVOLUGEN PHARMA LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE KRKA LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE MYLAN LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE PFIZER LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE RANBAXY LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE SANDOZ LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE TEVA LP 75 mg gél LP I NR
VENLAFAXINE TEVA SANTE LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE ZENTIVA LP 75 mg gél LP I 65% Générique
VENLAFAXINE ZYDUS FRANCE LP 75 mg gél LP I 65% Générique