ORKAMBI 150 mg/188 mg glé en sachet

Mise à jour : 09 Janvier 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Mucoviscidose : Mutation du gène CFTR (Ivacaftor + Lumacaftor )
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Mucoviscidose : Mutation du gène CFTR (Ivacaftor + Lumacaftor)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE (IVACAFTOR ET LUMACAFTOR)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, hypromellose acétyl succinate, povidone K 30, sodium laurylsulfate
AMM
Présentation(s)ORKAMBI 150 mg/188 mg Glé en sachet Sach/56
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Granulés en sachet à 100 mg/125 mg et à 150 mg/188 mg (granulés de couleur blanc à blanc cassé) : Boîtes de 56.

Composition


COMPOSITION 
 par sachet à 100 mg/125 mgpar sachet à 150 mg/188 mg
 Lumacaftor
100 mg150 mg
 Ivacaftor
125 mg188 mg
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium.

Indications


DCINDICATIONS 
Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.

Allaitement

L'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme qui allaite.

Fertilité

Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles. Il n'a pas été observé d'effets sur la fertilité mâle ou femelle ni sur les indices de performance de reproduction aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'ivacaftor, l'une des substances actives d'Orkambi, a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (cf Effets indésirables).
Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage est la surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient et de mesures adaptées.

Les événements indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥ 5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l'administration d'une dose thérapeutique étaient : des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30.

Mécanisme d'action

La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur

Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).

Dans l'étude 7 (voir Efficacité et sécurité cliniques) menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC]) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001). Dans l'étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ; -27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des patients et en dessous de 30 mmol/L chez aucun patient.

Variations du VEMS

Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).

Diminution de la fréquence cardiaque

Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période suivant l'administration de la dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.

Efficacité et sécurité cliniques

Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.

L'étude 1 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 2 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.

Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 5). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.


Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 1 et l'étude 2*
  Étude 1 Étude 2 Données combinées (étude 1 et étude 2)
Placebo (n = 184) LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA
250 mg ttes les 12 h (n = 182)
Placebo (n = 187) LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA
250 mg ttes les 12 h
(n = 187)
Placebo (n = 371) LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h
(n = 369)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements - 2,41
(P = 0,0003) (a)
- 2,65
(P = 0,0011) (a)
- 2,55
(P < 0,0001)
Variation intragroupe -0,73
(P = 0,2168)
1,68
(P = 0,0051)
-0,02
(P = 0,9730)
2,63
(P < 0,0001)
-0,39
(P < 0,3494)
2,16
(P < 0,0001)
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements - 4,15
(P = 0,0028) (a)
- 4,69
(P = 0,0009) (a)
- 4,4
(P < 0,0001)
Variation intragroupe -0,85
(P = 0,3934)
3,3
(P = 0,0011)
0,16
(P = 0,8793)
4,85
(P < 0,0001)
-0,34
(P = 0,6375)
4,1
(P < 0,0001)
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements - 0,13
(P = 0,1938)
- 0,36
(P < 0,0001) (a)
- 0,24
(P = 0,0004)
Variation intragroupe 0,19
(P = 0,0065)
0,32
(P < 0,0001)
0,07
(P = 0,2892)
0,43
(P < 0,0001)
0,13
(P = 0,0066)
0,37
(P < 0,0001)
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements - 1,5
(P = 0,3569)
- 2,9
(P = 0,0736)
- 2,2
(P = 0,0512)
Variation intragroupe 1,1
(P = 0,3423)
2,6
(P = 0,0295)
2,8
(P = 0,0152)
5,7
(P < 0,0001)
1,9
(P = 0,0213)
4,1
(P < 0,0001)
Pourcentage de patients présentant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 % 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
Odds ratio - 1,43
(P = 0,1208)
- 1,90
(P = 0,0032)
- 1,66
(P = 0,0013)
Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 Nombre d'événements (taux par période de 48 semaines) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
Rapport des taux - 0,66
(P = 0,0169)
- 0,57
(P = 0,0002)
- 0,61
(P < 0,0001)

* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d'évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité statistique.

(a) Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.

À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les 2 études, le rapport des taux d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque étude.

Étude d'extension d'efficacité et de sécurité à long terme

L'étude 3 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 1 et 2. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 1 ou l'étude 2, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l'étude 3 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12 h ou lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h) pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 3, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.

Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 1 ou 2 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude 3. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 1 ou 2 (voir tableau 5). Les résultats de l'étude 3 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 6.


Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite (a)
Schéma

(a) Données des études 1, 2 et 3.


Tableau 6 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 3*
      Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h
(n = 176) **
Lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h
(n = 369)(a)
Valeur initiale et résultat Moyenne (ET) Moyennes des MC
(IC à 95 %)
Valeur P Moyenne (ET) Moyennes des MC
(IC à 95 %)
Valeur P
VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial(1), (a) 60,2 (14,7)             60,5 (14,1)            
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
Semaine 72 de l'étude d'extension       (n = 134)
1,5
(0,2 ; 2,9)
0,0254       (n = 273)
0,5
(-0,4 ; 1,5)
0,2806
Semaine 96 de l'étude d'extension       (n = 75)
0,8
(-0,8 ; 2,3)
0,3495       (n = 147)
0,5
(-0,7 ; 1,6)
0,4231
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
Semaine 72 de l'étude d'extension       (n = 134)
2,6
(0,2 ; 5,0)
0,0332       (n = 273)
1,4
(-0,3 ; 3,2)
0,1074
Semaine 96 de l'étude d'extension       (n = 75)
1,1
(-1,7 ; 3,9)
0,4415       (n = 147)
1,2
(-0,8 ; 3,3)
0,2372
IMC initial (kg/m2)(b) 20,9 (2,8)             21,5 (3,0)            
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
Semaine 72 de l'étude d'extension       (n = 145)
0,62
(0,45 ; 0,79)
< 0,0001       (n = 289)
0,69
(0,56 ; 0,81)
< 0,0001
Semaine 96 de l'étude d'extension       (n = 80)
0,76
(0,56 ; 0,97)
< 0,0001       (n = 155)
0,96
(0,81 ; 1,11)
< 0,0001
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)(b) 70,4 (18,5)             68,3 (18,0)            
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
Semaine 72 de l'étude d'extension       (n = 135)
3,3
(0,7 ; 5,9)
0,0124       (n = 269)
5,7
(3,8 ; 7,5)
< 0,0001
Semaine 96 de l'étude d'extension       (n = 81)
0,5
(-2,7 ; 3,6)
0,7665       (n = 165)
3,5
(1,3 ; 5,8)
0,0018
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements)**, (a), ***
Nombre d'événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)       0,69
(0,56 ; 0,85)
            0,65
(0,56 ; 0,75)
     
Nombre d'événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)       0,30
(0,22 ; 0,40)
            0,24
(0,19 ; 0,29)
     
Nombre d'événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)       0,37
(0,29 ; 0,49)
            0,32
(0,26 ; 0,38)
     

* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des événements indésirables.

** Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe placebo → groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée totale d'exposition allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h concorde avec la posologie recommandée.

***Le taux d'événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.

(a) Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe lumacaftor/ivacaftor → groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée d'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h correspond à la posologie recommandée.

(b) La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 3. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12 h/ivacaftor 250 mg q12 h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 1 ou 2.

Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L'étude 4 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.

Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique - chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations significatives de l'IMC ou du poids (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L'étude 7 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen : 8,8 ans). L'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était ≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen lors de l'inclusion = 10,28 [valeurs extrêmes : 6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était ≥ 70 % (VEMS moyen lors de l'inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous :


Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 7
      Placebo
(n = 101)
LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h
(n = 103)
Critère principal
Variation absolue de l'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale Différence entre les traitements - -1,09
(P < 0,0001)
Variation intragroupe 0,08
(P = 0,5390)
-1,01 (P < 0,0001)
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements - 0,11
(P = 0,2522)
Variation intragroupe 0,27
(P = 0,0002)
0,38
(P < 0,0001)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements - 2,5
(P = 0,0628)
Variation intragroupe 3,0
(P = 0,0035)
5,5
(P < 0,0001)

* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.

Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).

Étude 8 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L'étude 8 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l'inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.

Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir Effets pharmacodynamiques), ainsi que les critères présentés dans le tableau 8. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie au cours d'un traitement de plus longue durée.


Tableau 8 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude 8
Critères secondaires* LUM/IVA
Variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) par rapport à la valeur initiale n = 57
0,27
IC à 95 % : 0,07 ; 0,47
P = 0,0091
Variation absolue du score z d'IMC pour l'âge par rapport à la valeur initiale n = 57
0,29
IC à 95 % : 0,14 ; 0,45
P = 0,0003
Variation absolue du poids par rapport à la valeur initiale (kg) n = 57
1,4
IC à 95 % : 1,2 ; 1,7
P < 0,0001
Variation absolue du score z de poids pour l'âge par rapport à la valeur initiale n = 57
0,26
IC à 95 % : 0,15 ; 0,38
P < 0,0001
Variation absolue de la taille par rapport à la valeur initiale (cm) n = 57
3,6
IC à 95 % : 3,3 ; 3,9
P < 0,0001
Variation absolue du score z de la taille pour l'âge par rapport à la valeur initiale n = 57
0,09
IC à 95 % : 0,02 ; 0,15
P = 0,0104
Variation absolue du taux d'élastase-1 fécale (E1F) par rapport à la valeur initiale (µg/g)** n = 35
52,6
IC à 95 % : 22,5 ; 82,7
P = 0,0012
ICP2,5 n = 17
-0,58
IC à 95 % : -1,17, 0,02
P = 0,0559

Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.

* Pour les critères présentés, la variation absolue par rapport à la valeur initiale est la variation absolue moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.

** Tous les patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion. Trois des 48 patients qui avaient un taux d'élastase-1 fécale < 100 µg/g lors de l'inclusion avaient obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L'exposition systémique de l'ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du lumacaftor et de l'ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d'accumulation d'environ 1,9 pour le lumacaftor. L'exposition de l'ivacaftor à l'état d'équilibre est plus faible que l'exposition au jour 1 en raison de l'effet d'induction du CYP3A par le lumacaftor (cf Interactions).

Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12 h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écart-type, ET : ± 64,8) µg.h/ml et 25,0 (ET : ± 7,96) µg/ml pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) µg.h/ml et 0,602 (± 0,304) µg/ml pour l'ivacaftor. Après administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12 h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 µg/ml (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) µg.h/ml.

Absorption

Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition du lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L'exposition du lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).

Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition systémique de l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l'exposition systémique de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).

Distribution

Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. Après administration orale d'une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres (CV : 30,5 %) respectivement.

L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et 201 litres (CV : 26,6 %).

Les études in vitro indiquent que le lumacaftor est un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Biotransformation

Le lumacaftor n'est pas fortement métabolisé chez l'homme, la majeure partie étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.

L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6 correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et ce métabolite n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Élimination

Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces sous forme inchangée. L'excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente est d'environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.

Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. Chez les volontaires sains, la demi-vie de l'ivacaftor administré avec le lumacaftor est d'environ 9 heures. La CL/F de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l'exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d'environ 50 % pour l'ASC0-12 h et d'environ 30 % pour la Cmax). L'effet de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.

Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (cf Posologie et Mode d'administration).

Sujets âgés

La sécurité et l'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été évaluées.

Sexe

L'influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor. Les résultats n'indiquent pas de différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l'ivacaftor entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 9 ci-dessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :


Tableau 9 : Exposition systémique moyenne (ET) du lumacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
Tranche d'âge Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (µg/ml*h) ASCss moyenne (ET) de l'ivacaftor (µg/ml*h)
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures 180 (45,5) 5,92 (4,61)
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus Un sachet de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures 217 (48,6) 5,90 (1,93)
Patients âgés de 6 à 11 ans lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 203 (57,4) 5,26 (3,08)
Patients âgés de 12 à moins de 18 ans lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 241 (61,4) 3,90 (1,56)

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Lumacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l'évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.

Ivacaftor

Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l'animal uniquement avec des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l'exposition maximale de l'ivacaftor observée chez l'homme après administration d'Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

L'ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG (human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM) de l'ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors de l'étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 µM). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu'à 60 mg/kg. Dans une étude clinique approfondie de l'intervalle QT évaluant le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures, il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle, ce qui démontre l'absence de transposition de ces données précliniques chez l'homme.

Gestation et fertilité

L'ivacaftor n'a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois (exposition de l'ivacaftor et à ses métabolites) et 46 fois environ l'exposition de l'ivacaftor chez l'homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses materno-toxiques chez la rate, l'ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l'incidence de syndromes de la côte cervicale, d'hypoplasie costale, de côtes ondulées et d'irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue.

L'ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois, respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude pilote du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n'a été observé aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.

Développement périnatal et postnatal

L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour pendant toute la durée de la gestation jusqu'à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits.

Animaux juvéniles

Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l'ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites après administration d'ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d'Orkambi. Il n'a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l'intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée d'ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l'homme n'est pas connue.

Lumacaftor et ivacaftor

Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l'administration concomitante de lumacaftor et d'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 2 ans.

Le médicament mélangé est stable pendant une heure.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/15/1059/006 3400930167441 (2019) sachets à 100 mg/125 mg.
EU/1/15/1059/007 3400930167458 (2019) sachets à 150 mg/188 mg.
  
Prix :10470,83 euros (56 sachets à 100 mg/125 mg).
10470,83 euros (56 sachets à 150 mg/188 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

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