EZETROL 10 mg cp

Mise à jour : 22 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Hypolipémiants (Inhibiteur de l'absorption intestinale du cholestérol : ézétimibe)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS SEULS : AUTRES HYPOLIPEMIANTS (EZETIMIBE)
Statut
Commercialisé
Excipients : croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate, cellulose microcristalline, povidone K 29/32, sodium laurylsulfate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3917006
Présentation(s)EZETROL 10 mg Cpr Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM5681097
Présentation(s)EZETROL 10 mg Cpr Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM5681097
Présentation(s)EZETROL 10 mg Cpr Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 10 mg (en forme de gélule, d'environ 2,60 mm d'épaisseur, embossé « 414 » sur une face, blanc à blanc crème) :  Boîtes de 28 et de 90, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes unidoses pour délivrance à l'unité.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Ézétimibe (DCI) 
10 mg
Excipients : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K29-32), laurylsulfate de sodium.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (55 mg/comprimé).

Indications


DCINDICATIONS 
Hypercholestérolémie primaire :
Ezetrol en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG Co-A réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.
Ezetrol en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.
Prévention des événements cardiovasculaires :
Ezetrol est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), en complément d'un traitement en cours par statine ou avec l'initiation concomitante d'une statine.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Ezetrol en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).
Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) :
Ezetrol est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

En association avec une statine, Ezetrol est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf Contre-indications). Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de la statine utilisée.

Grossesse :

Ezetrol ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Ezetrol pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

Ezetrol ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.

Fertilité :

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'être humain. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe, à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec Ezetrol ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, un traitement symptomatique, voire des mesures complémentaires, doivent être utilisés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents modifiant les lipides (code ATC : C10AX09).

Mécanisme d'action :

Ezetrol appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés.

Ezetrol est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux).

La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré qu'Ezetrol inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Effets pharmacodynamiques :

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol. L'administration d'Ezetrol avec une statine est efficace pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA.

Sécurité d'emploi et efficacité clinique :

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, Ezetrol, seul ou en association avec une statine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité).

Hypercholestérolémie primaire :
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 8 semaines, 769 patients ayant une hypercholestérolémie, déjà traités par une statine en monothérapie mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l (100 à 160 mg/dl) selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'Ezetrol soit un placebo, en association avec le traitement par la statine en cours.
Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 82 %), l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités par Ezetrol, contre 19 % des patients traités par placebo, les diminutions correspondantes du LDL-cholestérol étaient significativement différentes entre Ezetrol et le placebo (25 % et 4 %, respectivement). De plus, Ezetrol, en association au traitement par la statine en cours, a significativement diminué le taux de cholestérol total, les Apo B et les triglycérides, et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo. L'association d'Ezetrol ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.
Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines, réalisées chez 1719 patients ayant une hypercholestérolémie primaire, ont montré que 10 mg d'Ezetrol diminuait significativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), le taux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait le HDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, Ezetrol n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et comme pour les autres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormones stéroïdiennes corticosurrénaliennes n'a été observée.
Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbimortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.
La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal) n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).
Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et de triglycérides étaient significativement plus diminués avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu'avec la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg étaient cohérents avec le profil connu de sécurité d'emploi.
Population pédiatrique :
Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 138 patients (59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen 8,3 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou non familiale, avec des taux de LDL-cholestérol à l'inclusion entre 3,74 et 9,92 mmol/l, ont été randomisés pour recevoir Ezetrol 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines.
A la 12e semaine, Ezetrol a significativement diminué le cholestérol total (- 21 % vs 0 %), le LDL-cholestérol (- 28 % vs - 1 %), le taux d'Apo B (- 22 % vs - 1 %) et le non-HDL-cholestérol (- 26 % vs 0 %), par rapport au placebo. Les résultats étaient non significativement différents dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (- 6 % vs + 8 % et + 2 % vs + 1 %, respectivement).
Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (présentant un stade pubertaire de grade II et plus selon l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans), ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de cholestérol-LDL de 4,1 à 10,4 mmol/l, ont été randomisés pour recevoir Ezetrol 10 mg en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ils ont reçu ensuite pendant les 27 semaines suivantes Ezetrol en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec Ezetrol associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.
Après 6 semaines de traitement, Ezetrol associé à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminué le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), le taux d'Apo B (39 % vs 27 %) et le non-HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine seule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (- 17 % vs - 12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement).
Après 33 semaines, les résultats étaient cohérents avec ceux observés après 6 semaines. Plus de patients traités par l'association Ezetrol/simvastatine 40 mg (62 %) ont atteint l'objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) [< 2,8 mmol/l (110 mg/dl)] pour le LDL-cholestérol, en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).
A la fin de la période de prolongation de cet essai, après 53 semaines, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.
L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ezetrol en association à des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ezetrol en association avec de la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 10 ans. L'efficacité à long terme du traitement par Ezetrol chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.
Prévention des événements cardiovasculaires :
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) était une étude multicentrique, randomisée, en double insu, menée versus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l'inclusion, les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholestérol soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s'ils n'avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s'ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9067) soit simvastatine 40 mg (n = 9077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.
Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-cholestérol au moment de l'événement qualifiant l'entrée dans l'étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l'hospitalisation pour le SCA qualifiant l'inclusion dans l'étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine.
Après un an, le LDL-cholestérol moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur (définis comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et I'AVC non fatal. L'étude a démontré que le traitement par ézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur et I'AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d'évaluation principal est survenu chez 2572 des 9067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2742 des 9077 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir figure 1 et tableau 1). Ce bénéfice supplémentaire dans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires devrait être similaire lorsque l'ézétimibe est coadministré avec les statines ayant prouvé une réduction du risque cardiovasculaire. La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (cf tableau 1).
Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non significative d'AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec simvastatine seule (cf tableau 1). Le risque d'AVC hémorragique lorsque l'ézétimibe est coadministré avec des statines plus puissantes n'a pas été évalué dans des études à long terme.
L'effet du traitement de l'association ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l'ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l'inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d'AVC et hypertension.
Figure 1 : Effet d'ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur, ou I'AVC non fatal
Schéma
Sujets à risque
Temps écoulé* (années)0123
Ézétimibe/simvastatine9067737168016375
Simvastatine9077745567996327
 
Temps écoulé* (années)4567
Ézétimibe/simvastatine5839428433011906
Simvastatine5729420632841857
*  Depuis la randomisation.
Tableau 1 : Événements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d'IMPROVE-IT
Résultat
Ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg(a)
(N = 9067)
Simvastatine 40 mg(b)
(N = 9077)
Hazard Ratio
(IC 95 %)
Valeur p
nKM %(c)nKM %(c)
Critère d'efficacité composite principal
(Décès d'origine cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal)
257232,72 %274234,67 %0,936 (0,887 ; 0,988)0,016
Critère d'efficacité composite secondaire
Décès d'origine coronarienne, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire urgente après 30 jours
132217,52 %144818,88 %0,912 (0,847 ; 0,983)0,016
Événement coronarien majeur, AVC non fatal, décès (toutes causes)
308938,65 %324640,25 %0,948 (0,903 ; 0,996)0,035
Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation, toute revascularisation, AVC non fatal
271634,49 %286936,20 %0,945 (0,897 ; 0,996)0,035
Composants du critère d'efficacité composite principal et critères d'efficacité sélectionnés (premières apparitions d'un événement défini pouvant survenir à tout moment)
Décès d'origine cardiovasculaire
5376,89 %5386,84 %1,000 (0,887 ; 1,127)0,997
Événement coronarien majeur :
Infarctus du myocarde non fatal
94512,77 %108314,41 %0,871 (0,798 ; 0,950)0,002
Angor instable nécessitant une hospitalisation
1562,06 %1481,92 %1,059 (0,846 ; 1,326)0,618
Revascularisation coronaire après 30 jours
169021,84 %179323,36 %0,947 (0,886 ; 1,012)0,107
AVC non fatal
2453,49 %3054,24 %0,802 (0,678 ; 0,949)0,010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal)
97713,13 %111814,82 %0,872 (0,800 ; 0,950)0,002
Tout AVC (fatal et non fatal) :
2964,16 %3454,77 %0,857 (0,734 ; 1,001)0,052
AVC non hémorragique(d)
2423,48 %3054,23 %0,793 (0,670 ; 0,939)0,007
AVC hémorragique
590,77 %430,59 %1,377 (0,930 ; 2,040)0,110
Décès toute cause
121515,36 %123115,28 %0,989 (0,914 ; 1,070)0,782
(a)  6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine.
(b)  27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine.
(c)  Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier.
(d)  Inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé.
Prévention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie rénale chronique (IRC) :
L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo menée chez 9438 patients insuffisants rénaux chroniques, dont un tiers de dialysés à l'inclusion. Un total de 4650 patients ont été traités par Ezetrol 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4620 ont reçu un placebo. Ils ont été suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans.
Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 26,5 ml/min/1,73 m2. Il n'y avait pas de critère d'inclusion basé sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament de l'étude, le LDL-cholestérol était réduit de 26 % dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 % dans le groupe Ezetrol 10 mg associé à la simvastatine 20 mg, par rapport au placebo.
Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des événements vasculaires majeurs (définis comme infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral, ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe Ezetrol en association avec de la simvastatine (n = 4193) ou le groupe placebo (n = 4191).
Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe Ezetrol en association avec de la simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi que les composants de ces critères.
L'analyse du critère principal montrait qu'Ezetrol en association avec de la simvastatine réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe Ezetrol en association avec de la simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).
Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.
Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez l'ensemble des patients randomisés sont présentés dans le tableau 2. Ezetrol en association avec de la simvastatine a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur d'Ezetrol en association avec de la simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.
Tableau 2 : Événements vasculaires majeurs, par groupe de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARP(a)
RésultatsEzetrol 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Rapport risques
(IC 95 %)
Valeur p
Événements vasculaires majeurs 701 (15,1 %)814 (17,6 %)0,85 (0,77-0,94)0,001
Infarctus du myocarde non fatal 134 (2,9 %)159 (3,4 %)0,84 (0,66-1,05)0,12
Décès d'origine cardiaque 253 (5,4 %)272 (5,9 %)0,93 (0,78-1,10)0,38
Accident vasculaire cérébral 171 (3,7 %)210 (4,5 %)0,81 (0,66-0,99)0,038
- AVC non hémorragique
131 (2,8 %)174 (3,8 %)0,75 (0,60-0,94)0,011
- AVC hémorragique
45 (1,0 %)37 (0,8 %)1,21 (0,78-1,86)0,40
Toute revascularisation 284 (6,1 %)352 (7,6 %)0,79 (0,68-0,93)0,004
Événements athérosclérotiques majeurs(b) 526 (11,3 %)619 (13,4 %)0,83 (0,74-0,94)0,002
(a)  Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe Ezetrol en association avec de la simvastatine ou le groupe placebo.
(b)  Événements athérosclérotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation.
La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec Ezetrol en association avec de la simvastatine était inférieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l) à l'inclusion et chez les patients dialysés à l'inclusion par rapport aux autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaient atténuées.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, réalisée chez 50 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée par atorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse du LDL-cholestérol, a montré qu'Ezetrol, associé à un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg), diminuait significativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation de dose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités en monothérapie par simvastatine ou atorvastatine.
Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) :
Une étude randomisée en double aveugle versus placebo d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'Ezetrol (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré qu'Ezetrol diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus.
Sténose aortique :
L'étude SEAS (simvastatine et ézétimibe dans le traitement de la sténose aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5-4,0 m/sec. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.
Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable, et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.
L'ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) [risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02], principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.
L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en termes de nombre de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients présentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) n'était pas significativement différent et, par conséquent, les résultats de l'étude SEAS n'ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ou IMPROVE-IT.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide).
Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.
La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.
L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'Ezetrol 10 mg. De ce fait, Ezetrol peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.
Biotransformation :
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées.
L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.
Élimination :
Chez l'homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.
Populations particulières :
Population pédiatrique :
La pharmacocinétique de l'ézétimibe est similaire chez l'enfant (≥ 6 ans) et chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 6 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents est limitée aux patients avec HFHo, HFHe ou sitostérolémie.
Patient âgé :
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par Ezetrol. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Insuffisance hépatique :
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains.
Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14, par rapport aux volontaires sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, Ezetrol n'est pas recommandé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min/1,73 m2), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquement significatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients. Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.
Sexe :
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chez l'homme et la femme traités par Ezetrol, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicité chronique réalisées chez l'animal.

Chez le chien traité pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires. La signification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par Ezetrol ne peut être exclu.

En association avec une statine, les effets toxiques observés sont essentiellement ceux observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés par un traitement par une statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées avec l'association. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques.

Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique quand l'ézétimibe est administré seul ou en association à une statine. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe étaient négatifs.

L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, que ce soit sur le développement pré ou postnatal.

L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses multiples de 1000 mg/kg/jour. L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effet tératogène chez le rat.

Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées. L'administration concomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des morts embryonnaires.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400936227071 (2003, RCP rév 22.08.2018) 28 cp.
3400939170060 (2008, RCP rév 22.08.2018) 90 cp.
3400956810970 (2003, RCP rév 22.08.2018) 50 cp.
  
Prix :30,32 euros (28 comprimés à 10 mg).
91,76 euros (90 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Dans la « prévention des événements cardiovasculaires » : remb Séc soc à 65 % et Collect dans l'indication « pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), en complément d'un traitement en cours par simvastatine. »
Modèle hospitalier : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
EZETIMIBE ACCORD 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE ALTER 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE ARROW 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE BIOGARAN 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE CRISTERS 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE EG 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE EVOLUGEN 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE KRKA 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE MSD 10 mg cp I NR
EZETIMIBE MYLAN 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE RANBAXY 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE SANDOZ 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE TEVA 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE ZENTIVA 10 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE ZYDUS 10 mg cp I 65% Générique
EZETROL 10 mg cp [GB1] I 65%