AVODART 0,5 mg caps molle

Mise à jour : 20 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie - Hypertrophie bénigne de la prostate : Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (Dutastéride)
Classification ATC :
SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : MEDICAMENTS UROLOGIQUES - MEDICAMENTS UTILISES DANS L'HYPERTROPHIE BENIGNE DE LA PROSTATE : INHIBITEURS DE L'ALPHA-5-TESTOSTERONE REDUCTASE (DUTASTERIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : mono et diglycérides d'acide caprylique / caprique, butylhydroxytoluène
Colorant (capsule) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Excipient de la capsule : gélatine, glycérol, triglycérides à chaîne moyenne
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : soja lécithine
AMM3618255
Présentation(s)AVODART 0,5 mg Caps molle Plq/3x10 (30)
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Capsule molle à 0,5 mg (opaque, de forme oblongue ; marquée « GX CE2 » ; jaune) :  Boîte de 30, sous plaquettes opaques.

Composition


COMPOSITION 
 p capsule
Dutastéride (DCI) 
0,5 mg
Excipients : mono et diglycérides d'acides caprylique/caprique, butylhydroxytoluène (E 321). Enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), triglycérides à chaînes moyennes, lécithine (peut contenir de l'huile de soja). Composition de l'encre d'impression rouge : oxyde de fer rouge (E 172) comme colorant, acétophtalate de polyvinyle, propylène glycol et macrogol 400.

Excipient à effet notoire : chaque capsule contient de la lécithine (qui peut contenir de l'huile de soja).

Indications


DCINDICATIONS 
Pour les informations sur les effets du traitement et les populations étudiées au cours des essais cliniques, cf Pharmacodynamie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Avodart est contre-indiqué chez la femme.

Grossesse :

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, et peut, s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce fœtus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour d'Avodart.

On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandé que le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut être, potentiellement enceinte.

Pour les informations sur les données précliniques, cf Sécurité préclinique.


Allaitement :

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Fertilité :

Le dutastéride peut modifier les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain (cf Pharmacodynamie). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Étant donné les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, le traitement par le dutastéride n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Lors des études avec Avodart effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg.

Il n'existe pas d'antidote spécifique d'Avodart, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la 5-alpha-testostérone réductase (code ATC : G04CB02).

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha réductase, responsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Avodart en monothérapie :
Effets sur DHT/testostérone :
L'effet de prises quotidiennes d'Avodart sur la réduction de DHT est dose-dépendant ; il est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et 90 % de réduction).
Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à 0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane des concentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.
Effets sur le volume prostatique :
Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès 1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'est poursuivie jusqu'au 24e mois (p < 0,001). Avodart a entraîné une réduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12e mois (d'une valeur de base de 54,9 ml à 42,1 ml), comparée à une réduction moyenne de 0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 ml à 53,7 ml).
Des réductions significatives (p < 0,001) du volume de la zone transitionnelle prostatique se sont produites dès le premier mois et jusqu'au 24e mois avec une réduction moyenne de volume de la zone transitionnelle prostatique de 17,8 % dans le groupe Avodart (de 26,8 ml en valeur de base à 21,4 ml), comparée à une augmentation moyenne de 7,9 % dans le groupe placebo (de 26,8 ml à 27,5 ml) au 12e mois. La réduction du volume prostatique observée pendant le traitement en double aveugle sur les 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires. La réduction du volume prostatique s'accompagne de l'amélioration des symptômes et de la réduction du risque de rétention aiguë d'urine et de la chirurgie en rapport avec l'HBP.
Efficacité et sécurité clinique :
Le traitement par Avodart 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères qui avaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versus placebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Trente sept pour cent des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2340 patients de l'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.
Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie en rapport avec l'HBP.
L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP dont le score maximal est de 35.
Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ 17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe Avodart avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.
Qmax (débit urinaire maximum) :
La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d'environ 10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe Avodart. La différence était statistiquement significative entre les 2 groupes du 1er au 24e mois. L'augmentation du débit urinaire maximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.
Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale :
Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine est de 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe Avodart (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC 95 % [30-73]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.
L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe Avodart (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC 95 % [33-109]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.
Distribution des cheveux :
L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveux et peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).
Fonction thyroïdienne :
La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez le volontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement. Cependant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians de TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale (0,5-5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; les changements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.
Cancer du sein :
Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, qui correspondent à une exposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans les essais cliniques d'une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquels l'exposition totale a été de 17 489 patient-années au dutastéride et 5027 patient-années pour l'association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté quel que soit le groupe de traitement.
Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultats provenant de bases de données de santé n'ont pas montré d'augmentation du risque de développer un cancer du sein chez l'homme traité par inhibiteurs de la 5-alpha réductase ; l'une était conduite aux États-Unis (n = 339 cas de cancer du sein et n = 6780 contrôles) et l'autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3930 contrôles) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les résultats de la 1re étude n'ont pas identifié une corrélation en faveur entre l'utilisation des inhibiteurs de la 5-alpha réductase et la survenue du cancer du sein chez l'homme (risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34-1,45, pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancer du sein en comparaison avec une utilisation < 1 année). Dans la 2de étude, l'odds ratio estimé du cancer du sein chez l'homme associé à un traitement par inhibiteurs de la 5-alpha réductase en comparaison à la non-utilisation d'inhibiteurs de la 5-alpha réductase était de 1,08 ; IC 95 % : 0,62-1,87.
Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride n'a été établie.
Effets sur la fertilité masculine :
Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement.
A la 52e semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.
Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total de spermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans le groupe dutastéride.
Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %), 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52e semaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24e semaine de suivi.
La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.
Avodart en association avec l'alphabloquant tamsulosine :

Les traitements par Avodart 0,5 mg/j (n = 1623), tamsulosine 0,4 mg/j (n = 1611) ou l'association Avodart 0,5 mg + tamsulosine 0,4 mg (n = 1610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômes d'HBP modérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (étude CombAT). Environ 53 % des sujets avaient déjà été traités par un inhibiteur de la 5-alpha réductase ou par un alphabloquant. Le critère principal d'efficacité pendant les deux premières années de traitement était la modification du score international des symptômes de la prostate (IPSS). L'IPSS est un score basé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec une question supplémentaire sur la qualité de vie.

Les critères secondaires d'efficacité pendant les 2 premières années de traitement comprenaient le débit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

Le score d'IPSS était significatif au 3e mois avec l'association en comparaison à Avodart seul et au 9e mois en comparaison à la tamsulosine.

A partir du 6e mois, la valeur du Qmax était significative avec l'association en comparaison à Avodart et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue d'un premier épisode de rétention aiguë d'urine (RAU) ou d'une chirurgie liée à l'HBP.

Après 4 ans de traitement, l'association a significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP (65,8 % de réduction du risque p < 0,001 ; IC 95 % [54,7 %-74,1 %]) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l''incidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l'HBP était de 4,2 % pour l'association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p < 0,001).

L'association a diminué le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP de 19,6 % (p = 0,18 ; IC 95 % [-10,9 %-41,7 %]), en comparaison à Avodart en monothérapie.

L'incidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 4,2 % pour l'association et de 5,2 % pour Avodart.

Les critères secondaires d'efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique (critère composite incluant : détérioration de l'IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale), le changement du score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.


Les résultats du traitement à 4 ans sont présentés ci-dessous :
Paramètres Moment de l'évaluationAssociationAvodartTamsulosine
RAU ou chirurgie liée à l'HBP (%) Incidence à 48 mois4,25,211,9(a)
Progression clinique* (%) 48 mois12,617,8(b)21,5(a)
IPSS (unités) [Niveau de référence][16,6][16,4][16,4]
48 mois (écart par rapport au niveau de référence)- 6,3- 5,3(b)- 3,8(a)
Qmax (ml/sec) [Niveau de référence][10,9][10,6][10,7]
48 mois (écart par rapport au niveau de référence)2,42,00,7(a)
Volume prostatique (ml) [Niveau de référence][54,7][54,6][55,8]
48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence)- 27,3- 28,0+ 4,6(a)
Volume de la zone transitionnelle prostatique** (ml) [Niveau de référence][27,7][30,3][30,5]
48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence)- 17,9- 26,518,2(a)
BPH Index Impact (BII) [unités] [Niveau de référence] [5,3][5,3][5,3]
48 mois (écart par rapport au niveau de référence)- 2,2- 1,8(b)- 1,2(a)
IPSS question 8 : qualité de vie dans l'HBP (unités) [Niveau de référence] [3,6][3,6][3,6]
48 mois (écart par rapport au niveau de référence)- 1,5- 1,3(b)- 1,1(a)

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et les variations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées à la moyenne.

(a)  Significativité de l'association (p < 0,001) vs tamsulosine à 48 mois.
(b)  Significativité de l'association (p < 0,001) vs Avodart à 48 mois.
*  La progression clinique a été définie comme un critère composite incluant : détérioration de l'IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale.
**  Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés).


Évènements indésirables cardiovasculaires :
Dans une étude (étude CombAT), d'une durée de 4 ans réalisée dans l'HBP avec Avodart en association à la tamsulosine chez 4844 hommes, l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupe traité par l'association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans les groupes recevant du dutastéride (4/1623, 0,2 %) ou de la tamsulosine (10/1611, 0,6 %) en monothérapie.
Dans une autre étude (étude REDUCE), d'une durée de 4 ans, réalisée chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de plus de 60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg d'Avodart par jour (30/4105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo (16/4126, 0,4 %).
Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets recevant Avodart en association avec un alphabloquant (12/1152, 1,0 %) que chez les sujets recevant Avodart (18/2953, 0,6 %), ou un alphabloquant (1/1399, < 0,1 %), ou un placebo (15/2727, 0,6 %) en monothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôlées versus placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenue d'évènements indésirables cardiovasculaires suite à l'utilisation d'Avodart (par comparaison avec les bras contrôle), aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05 ; IC 95 % 0,71-1,57), d'infarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ; IC 95 % 0,77-1,30) ou d'accident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC 95 % 0,88-1,64) n'a été observée.
Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade :
Après 4 années de traitement, une comparaison d'Avodart à un placebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de plus de 60 ans (étude REDUCE) a été effectuée. 6706 sujets ont eu des données disponibles d'une biopsie à l'aiguille de la prostate (principalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores de Gleason. Dans l'étude, un diagnostic de cancer de la prostate a été effectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).
Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe Avodart (n = 29, 0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15).
Après une année et deux années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupe Avodart (n = 17, 0,5 %) et le groupe placebo (n = 18, 0,5 %). Après trois et quatre années de traitement, le nombre de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupe Avodart (n = 12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée n'est disponible sur l'effet d'Avodart au-delà de 4 ans de traitement.
Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodes de l'étude (années 1-2 et années 3-4) dans le groupe Avodart (0,5 % à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujets présentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ans qu'après une et deux années de traitement (< 0,1 % versus 0,5 %, respectivement) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi. Il n'y a eu aucune différence dans l'incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p = 0,81). Le suivi additionnel de 2 ans de l'étude REDUCE n'a pas identifié de nouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.
Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l'HBP (étude CombAT), sans biopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics de cancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », les taux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n = 8) avec Avodart, de 0,7 % (n = 11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n = 5) avec l'association. Quatre études de population épidémiologiques différentes (2 d'entre elles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur une population de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré que l'utilisation d'inhibiteurs de la 5-alpha réductase n'est associée ni à la survenue d'un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de la mortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.
La relation entre Avodart et un cancer de la prostate de haut grade n'est pas clairement établie.
Effets sur la fonction sexuelle :
Les effets de l'association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonction sexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d'HBP (n = 243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo). Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante (aggravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes (« Men Health Sexual Questionnaire » : MSHQ) a été observée à 12 mois dans le groupe recevant l'association. La réduction était principalement liée à une aggravation de l'éjaculation et des domaines de satisfaction globale plutôt qu'aux troubles de l'érection. Ces effets n'ont pas affecté la perception des participants vis-à-vis de l'association, qui a été notée avec une plus grande satisfaction statistiquement significative tout au long de l'étude par rapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effets indésirables sexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement et environ la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après le traitement.
L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapie sont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle (cf Effets indésirables).
Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE, l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminue au fil du temps avec la poursuite du traitement.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.
Distribution :
Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en 3 mois.
Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de 40 ng/mL, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5 %.
Biotransformation :
Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.
Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dans les urines.
Élimination :
L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.
A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/mL), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de 3 à 9 jours.
Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.
Sujet âgé :
La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre le groupe 50-69 ans et le groupe de plus de 70 ans.
Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montré une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une baisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique du dutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisation des fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors de l'administration du dutastéride au cours de la gestation.

Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec des mâles traités.

Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'a été observée à des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux qui pourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un fœtus mâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec des capsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400936182554 (2003, RCP rév 21.12.2017).
  
Prix :16,54 euros (30 capsules).

Remb Séc soc à 30 %, en seconde intention, après échec du traitement avec les médicaments de phytothérapie et/ou avec les alphabloquants. Collect.


Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
AVODART 0,5 mg caps molle [BG1] I 30%
AVODART 0,5 mg caps molle [CZ1] I 30%
AVODART 0,5 mg caps molle [IT1] I 30%
AVODART 0,5 mg caps molle [IT2] I 30%
AVODART 0,5 mg caps molle [IT3] I 30%
DUTASTERIDE ACCORD 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE ARROW 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE BIOGARAN 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE CRISTERS 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE EG 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE EVOLUGEN 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE KRKA 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE MYLAN GENERIQUES 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE SANDOZ 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE TEVA 0,5 mg caps molle I 30% Générique
DUTASTERIDE ZENTIVA LAB 0,5 mg caps molle I 30% Générique