HEPSERA 10 mg cp

Mise à jour : 03 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie : Hépatites virales chroniques : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase : Adéfovir dipivoxil : Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Hépatites virales chroniques : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (Adéfovir dipivoxil)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE NUCLEOSIDIQUES ET NUCLEOTIDIQUES (ADEFOVIR DIPIVOXIL)
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon prégélatinisé, croscarmellose sel de Na, talc, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3615676
Présentation(s)HEPSERA 10 mg Cpr Fl/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 10 mg (rond, plat, biconvexe ; de 7 mm de diamètre ; portant les inscriptions « GILEAD » et « 10 » sur une face et un foie stylisé sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Adéfovir (DCI) dipivoxil  
10 mg
Excipients : amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, talc, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (113 mg/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Hepsera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par l'adéfovir dipivoxil.

Grossesse :

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal recevant de l'adéfovir par voie intraveineuse ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les études effectuées chez l'animal traité par voie orale n'indiquent pas d'effet tératogène ou fœtotoxique.

L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'adéfovir dipivoxil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les procédures classiques recommandées d'immunisation des nourrissons afin de prévenir l'acquisition néonatale du VHB.


Allaitement :

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. On recommande aux mères traitées par l'adéfovir dipivoxil de ne pas allaiter leur enfant.

Fertilité :

Aucune donnée relative à l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité masculine et féminine.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, compte tenu de son profil de tolérance et son mécanisme d'action, il est attendu que l'adéfovir dipivoxil n'ait aucun effet ou alors un effet négligeable sur ces aptitudes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

L'administration de 500 mg d'adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines a été associée aux effets indésirables digestifs mentionnés ci-dessus et à une anorexie.

En cas de surdosage, on devra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire.

L'adéfovir peut être éliminé par hémodialyse ; la vitesse médiane d'élimination de l'adéfovir par hémodialyse est de 104 ml/min. L'élimination de l'adéfovir par dialyse péritonéale n'a pas été étudiée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF08).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue orale de l'adéfovir, analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l'adénosine monophosphate, qui est transporté de manière active dans les cellules de mammifères où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate. L'adéfovir diphosphate inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et, après incorporation dans l'ADN viral, il provoque la terminaison de la chaîne d'ADN. L'adéfovir diphosphate inhibe de manière sélective les polymérases de l'ADN du VHB à des concentrations 12, 700 et 10 fois plus faibles que celles nécessaires pour inhiber respectivement les polymérases α, ß et γ de l'ADN humain. L'adéfovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire comprise entre 12 et 36 heures dans les lymphocytes activés et au repos.
L'adéfovir est actif in vitro vis-à-vis des hépadnavirus, y compris toutes les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), les mutations associées au famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et les mutations d'échappement aux immunoglobulines dirigées contre le virus de l'hépatite B (rtT128N et rtW153Q), ainsi que dans des modèles animaux in vivo de réplication des hépadnavirus.
Efficacité et sécurité cliniques :
La démonstration du bénéfice de l'adéfovir dipivoxil est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques de patients adultes présentant :
  • une hépatite B chronique AgHBe positive ou AgHBe négative, avec une maladie hépatique compensée ;
  • un VHB résistant à la lamivudine et une maladie hépatique compensée ou décompensée, incluant des patients en pré ou post-transplantation hépatique ou co-infectés par le VIH. Dans la majorité de ces études, l'adéfovir dipivoxil 10 mg était ajouté au traitement en cours à la lamivudine chez des patients en échec à la thérapie par la lamivudine.
Dans ces études cliniques, les patients présentaient une réplication virale active (ADN du VHB ≥  100 000 copies/ml) et des taux élevés d'ALAT (≥  1,2 x la limite normale supérieure [LNS]).
Expérience chez les patients atteints d'hépatite compensée :
Dans deux études contrôlées contre placebo (n total = 522) conduites chez des patients atteints d'hépatite B chronique, AgHBe positifs ou négatifs, avec une maladie hépatique compensée, un nombre significativement plus élevé de patients (p < 0,001) a présenté une amélioration histologique à la semaine 48 par rapport à la situation initiale dans les groupes 10 mg d'adéfovir dipivoxil (respectivement 53 et 64 %) par rapport aux groupes placebo (25 et 33 %). L'amélioration était définie par une réduction de deux points ou plus du score d'activité nécro-inflammatoire de Knödell par rapport au score initial, sans aggravation concomitante du score de fibrose de Knödell. Une amélioration histologique a été observée, quelles que soient les données démographiques initiales des patients et les caractéristiques initiales de leur hépatite B, incluant l'existence ou non d'un traitement préalable par interféron alpha. Des taux d'ALAT (≥ 2 x LNS) et un score d'activité nécro-inflammatoire de Knödell (≥ 10) ainsi qu'un faible taux d'ADN du VHB (< 7,6 log10 copies/ml) à l'initiation du traitement, ont été associés à des améliorations histologiques plus importantes. L'évaluation de l'activité nécro-inflammatoire et de la fibrose réalisée en aveugle au début des études et à la semaine 48 a montré que les patients traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil présentaient une amélioration des scores d'activité nécro-inflammatoire et de fibrose par rapport aux patients sous placebo.
L'évaluation de l'évolution de la fibrose après 48 semaines de traitement à l'aide du score de fibrose de Knödell confirme que les patients traités par l'adéfovir dipivoxil 10 mg ont présenté une régression plus importante et une progression moins importante de la fibrose que les patients sous placebo.
Dans les deux études mentionnées ci-dessus, le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil a été associé à une réduction significative des taux sériques d'ADN du VHB (respectivement 3,52 et 3,91 log10 copies/ml versus 0,55 et 1,35 log10 copies/ml), à une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des taux d'ALAT (48 et 72 % versus 16 et 29 %) ou à une augmentation de la proportion de patients présentant des taux sériques d'ADN du VHB inférieurs aux limites de quantification (< 400 copies/ml, test Roche Amplicor Monitor PCR ; 21 et 51 % versus 0 %) par rapport au placebo. Dans l'étude conduite chez des patients AgHBe positifs, les taux de séroconversions AgHBe (12 %) et de perte de l'AgHBe (24 %) ont été significativement plus fréquents chez les patients traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil que chez les patients sous placebo (respectivement 6 et 11 %) après 48 semaines de traitement.
Dans l'étude conduite chez des patients AgHBe positifs, la poursuite du traitement au-delà de 48 semaines a entraîné une réduction supplémentaire des taux sériques d'ADN du VHB ainsi qu'une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des ALAT, une perte et une séroconversion AgHBe.
Dans l'étude conduite chez des patients AgHBe négatifs traités par l'adéfovir dipivoxil (de 0 à 48 semaines), une nouvelle randomisation a été effectuée en aveugle, permettant aux patients de poursuivre le traitement par l'adéfovir dipivoxil ou de recevoir le placebo, pendant 48 semaines supplémentaires. Après 96 semaines, l'indétectabilité des taux sériques d'ADN du VHB et la réduction des taux observée à la semaine 48 ont été maintenues chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Chez plus des deux tiers des patients, le passage à l'indétectabilité des taux sériques d'ADN du VHB a été associé à une normalisation des taux d'ALAT. Chez la plupart des patients ayant arrêté le traitement par l'adéfovir dipivoxil, les taux sériques d'ADN du VHB et les taux d'ALAT ont évolué vers les valeurs observées à la baseline.
Le traitement par l'adéfovir dipivoxil a conduit à une amélioration de la fibrose hépatique à la semaine 96 par rapport à la baseline en utilisant le score Ishak (variation médiane : Δ = - 1). Aucune différence du score de fibrose dans un délai médian n'a été observée entre les groupes, lors de l'utilisation du score de fibrose de Knödell.
Les patients qui avaient terminé les 96 premières semaines de l'étude conduite chez des patients AgHBe négatifs et qui avaient reçu le traitement par l'adéfovir dipivoxil pendant les semaines 49 à 96, ont eu la possibilité de recevoir un traitement en ouvert comportant de l'adéfovir dipivoxil de la semaine 97 à la semaine 240 de l'étude. Chez environ les deux tiers des patients après un traitement par l'adéfovir dipivoxil pendant une durée allant jusqu'à 240 semaines, les taux sériques d'ADN du VHB sont restés indétectables et les taux d'ALAT sont restés normalisés. Des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de la fibrose ont été notées pour les modifications des scores d'Ishak entre le début du traitement par l'adéfovir dipivoxil jusqu'à la fin de l'étude (semaine 240 ; variation médiane : Δ = - 1). A la fin de l'étude, 7 des 12 patients (58 %) qui présentaient initialement une fibrose en pont ou une cirrhose avaient une amélioration de leur score de fibrose d'Ishak de ≥ 2 points. Cinq patients ont atteint et maintenu une séroconversion AgHBs (AgHBs négatif/Ac anti-HBs positif).
Expérience chez les patients en pré ou post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine :
Dans une étude clinique conduite chez 394 patients atteints d'hépatite B chronique avec un VHB résistant à la lamivudine (patients en prétransplantation hépatique [n = 186] et en post-transplantation hépatique [n = 208]), le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil a entraîné une réduction médiane des taux sériques d'ADN du VHB de respectivement 4,1 et 4,2 log10 copies/ml à la semaine 48. Dans les cohortes de patients en prétransplantation hépatique et en post-transplantation hépatique, 77 patients sur 109 (71 %) et 64 patients sur 159 (40 %), respectivement, ont atteint des taux indétectables d'ADN du VHB à la semaine 48 (< 1000 copies/ml test de Roche Amplicor Monitor PCR). Le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil a montré une efficacité comparable, quel que soit le profil initial des mutations de résistance à la lamivudine de l'ADN polymérase du VHB. Une amélioration ou une stabilisation du score de Child-Pugh-Turcotte ont été observées. Une normalisation des taux d'ALAT, d'albumine et de bilirubine et du temps de prothrombine a été observée à la semaine 48 chez 51-85 % des patients.
Dans la cohorte de patients en prétransplantation hépatique, 25 patients sur 33 (76 %) ont atteint des taux indétectables d'ADN du VHB et 84 % des patients ont présenté une normalisation des ALAT à 96 semaines. Dans la cohorte de patients en post-transplantation hépatique, 61 patients sur 94 (65 %) et 35 patients sur 45 (78 %) ont atteint des taux indétectables d'ADN du VHB à 96 et à 144 semaines, respectivement, et 70 % et 58 % des patients ont présenté une normalisation des ALAT aux visites de cette étude. La signification clinique de ces observations au regard de l'amélioration histologique n'est pas connue.
Expérience chez les patients ayant une hépatite compensée et un VHB résistant à la lamivudine :
Dans une étude comparative en double aveugle conduite chez des patients atteints d'hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine (n = 58), aucune réduction médiane de l'ADN du VHB après 48 semaines de traitement par la lamivudine n'a été observée par rapport à la valeur initiale. Le traitement par l'adéfovir dipivoxil 10 mg, administré seul ou en association avec la lamivudine pendant 48 semaines, a permis une diminution significative comparable des taux sériques médians d'ADN du VHB par rapport aux valeurs initiales (respectivement 4,04 et 3,59 log10 copies/ml). La signification clinique de ces modifications de l'ADN du VHB n'a pas été établie.
Expérience chez les patients ayant une hépatite décompensée et un VHB résistant à la lamivudine :
Chez 40 patients AgHBe positifs ou négatifs, avec un VHB résistant à la lamivudine et une maladie hépatique décompensée, traités par 100 mg de lamivudine, l'adjonction de 10 mg d'adéfovir dipivoxil pendant 52 semaines a permis une réduction médiane de l'ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement.
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH et ayant un VHB résistant à la lamivudine :
Dans une étude en ouvert, initiée par un investigateur, conduite chez 35 patients atteints d'hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine et co-infectés par le VIH, le traitement prolongé par 10 mg d'adéfovir dipivoxil a entraîné des réductions progressives des taux sériques d'ADN du VHB et des taux d'ALAT sur toute la période de traitement allant jusqu'à 144 semaines.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, conduite chez 18 patients co-infectés par le VIH et le VHB et avec un VHB résistant à la lamivudine, 10 mg d'adéfovir dipivoxil et l'interféron pégylé alpha-2a ont été ajoutés au traitement par lamivudine en cours. Tous les patients étaient AgHBe positifs et présentaient un taux médian de CD4 de 441 cellules/mm3 (aucun patient ne présentait un taux de CD4 < 200 cellules/mm3). Pendant le traitement, les taux sériques d'ADN du VHB étaient significativement plus bas qu'au début de l'étude sur une période allant jusqu'à 48 semaines de traitement, tandis que les taux d'ALAT ont diminué progressivement à partir de la semaine 12. Toutefois, la réponse de l'ADN du VHB pendant le traitement n'a pas été maintenue hors traitement puisque tous les patients ont présenté un rebond pour l'ADN du VHB après l'arrêt de l'adéfovir dipivoxil et de l'interféron pégylé alpha-2a. Aucun patient n'est devenu AgHBs négatif ou AgHBe négatif pendant l'étude. Du fait de la taille réduite de l'effectif et de la conception de l'étude, en particulier l'absence de bras de traitement avec une monothérapie avec l'interféron pégylé alpha-2a et avec une monothérapie avec l'adéfovir, il n'est pas possible de tirer des conclusions formelles concernant la meilleure gestion thérapeutique des patients co-infectés par le VIH et le VHB résistant à la lamivudine.
Résistance clinique chez des patients recevant l'adéfovir dipivoxil en monothérapie et en association avec la lamivudine :
Dans plusieurs études cliniques (patients AgHBe positifs, patients AgHBe négatifs, patients en pré ou post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine, patients co-infectés par le VIH et ayant un VHB résistant à la lamivudine), des analyses génotypiques ont été réalisées sur des isolats de VHB provenant de 379 patients sur un total de 629 patients traités par l'adéfovir dipivoxil pendant 48 semaines. Aucune mutation de l'ADN polymérase du VHB associée à une résistance à l'adéfovir n'a été identifiée par le génotypage réalisé au début de l'étude et à la semaine 48. Après 96, 144, 192 et 240 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil, une surveillance de la résistance a été effectuée chez 293, 221, 116 et 64 patients respectivement. Deux mutations de novo conservées conférant une résistance clinique à l'adéfovir dipivoxil ont été identifiées dans le gène de la polymérase du VHB (rtN236T et rtA181V). Les probabilités cumulatives de développer ces mutations de résistance associées à l'adéfovir chez tous les patients traités par l'adéfovir dipivoxil étaient de 0 % à 48 semaines et approximativement de 2 %, 7 %, 14 % et 25 % après 96, 144, 192 et 240 semaines, respectivement.
Résistance clinique dans les études en monothérapie réalisées chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs nucléosidiques :
Chez des patients traités par l'adéfovir dipivoxil en monothérapie (étude chez les patients AgHBe négatifs), la probabilité cumulative de développer des mutations de résistance associées à l'adéfovir était de 0 %, 3 %, 11 %, 18 % et 29 % à 48, 96, 144, 192 et 240 semaines respectivement. De plus, le développement à long terme (4 à 5 ans) d'une résistance à l'adéfovir dipivoxil était significativement plus bas chez les patients dont les taux sériques d'ADN du VHB étaient inférieurs aux limites de quantification (< 1000 copies/ml) à la semaine 48 par comparaison avec les patients dont les taux sériques d'ADN du VHB étaient au-dessus de 1000 copies/ml à la semaine 48. Chez les patients AgHBe positifs, l'incidence des mutations de résistance associées à l'adéfovir était de 3 % (2/65), 17 % (11/65) et 20 % (13/65) après une durée médiane d'exposition de 135, 189 et 235 semaines, respectivement.
Résistance clinique dans les études dans lesquelles l'adéfovir dipivoxil a été ajouté au traitement en cours à la lamivudine chez des patients présentant une résistance à la lamivudine :
Dans une étude en ouvert chez des patients en pré ou post-transplantation hépatique dont un VHB résistant à la lamivudine était cliniquement démontré, aucune mutation de résistance associée à l'adéfovir n'a été observée à la semaine 48. Avec jusqu'à 3 ans d'exposition, aucun patient recevant à la fois l'adéfovir dipivoxil et la lamivudine n'a développé de résistance à l'adéfovir dipivoxil. Cependant, 4 patients ayant arrêté le traitement par lamivudine ont développé la mutation rtN236T alors qu'ils recevaient l'adéfovir dipivoxil en monothérapie et tous ont présenté un rebond pour le VHB sérique.
Les résultats actuellement obtenus aussi bien in vitro qu'en pratique clinique laissent à penser qu'un VHB exprimant la mutation rtN236T de résistance à l'adéfovir est sensible à la lamivudine. Des données cliniques préliminaires laissent à penser que la mutation rtA181V de résistance à l'adéfovir pourrait réduire la sensibilité à la lamivudine et que la mutation rtA181T associée à la lamivudine pourrait réduire la sensibilité à l'adéfovir dipivoxil.
Population pédiatrique :
L'efficacité et la sécurité d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg à 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez l'enfant (âgé de 2 à < 18 ans) ont été évaluées dans le cadre d'une étude en double aveugle randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez 173 enfants (115 sous adéfovir dipivoxil, 58 sous placebo) atteints d'hépatite B chronique AgHBe positifs, avec un taux sérique d'ALAT ≥ 1,5 × la limite normale supérieure (LNS) et une maladie hépatique compensée. A la semaine 48, chez les enfants âgés de 2 à 11 ans, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le groupe placebo et le groupe adéfovir dipivoxil quant aux proportions de patients ayant atteint le critère principal d'évaluation qui était un taux sérique d'ADN du VHB < 1000 copies/ml et un taux d'ALAT normal. Chez l'adolescent (n = 83) (âgé de 12 à < 18 ans), les patients sous adéfovir dipivoxil ont été significativement plus nombreux à atteindre le critère principal d'efficacité et à obtenir une réduction significative du taux sérique d'ADN du VHB (23 %) par rapport aux patients sous placebo (0 %). Cependant, le taux de séroconversion AgHBe à la semaine 48 a été similaire (11 %) dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous adéfovir dipivoxil 10 mg chez les adolescents.
Globalement, le profil de tolérance de l'adéfovir dipivoxil chez l'enfant a été comparable à celui décrit chez l'adulte. Cependant, une proportion supérieure de sujets ayant présenté une baisse d'appétit et/ou une diminution de la prise alimentaire a été observée dans le groupe sous adéfovir comparé au groupe sous placebo. La modification moyenne par rapport aux valeurs initiales avant traitement des Z-scores pour le poids et l'IMC (indice de masse corporelle) a eu tendance à diminuer, aux semaines 48 et 96, chez les patients traités par l'adéfovir dipivoxil. À la semaine 48, il a été proposé à tous les sujets sous placebo n'ayant pas montré de séroconversion AgHBe ou AgHBs, ainsi qu'à l'ensemble des sujets traités par l'adéfovir dipivoxil de recevoir l'adéfovir dipivoxil en ouvert à partir de la semaine 49 de l'étude jusqu'à la semaine 240. Un taux important (30 %) d'exacerbation d'hépatite a été rapporté après l'arrêt de l'adéfovir dipivoxil au cours de cette phase de l'étude conduite en ouvert pendant 3 ans. En outre, pour le petit nombre de patients encore traité avec le médicament à la semaine 240 (n = 12), le Z-score pour l'IMC était inférieur à celui généralement retrouvé chez les individus du même âge et du même sexe. Très peu de patients ont développé des mutations associées à l'adéfovir pendant la durée de l'étude (5 ans). Cependant, le nombre de patients recevant le médicament au-delà de la semaine 96 était limité. Du fait de leurs limites, les données cliniques disponibles ne permettent pas de conclure de façon définitive sur le rapport bénéfice/risque lié au traitement par l'adéfovir chez l'enfant atteint d'hépatite B chronique (cf Posologie et Mode d'administration).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue dipivaloyloxyméthyl ester du principe actif adéfovir, un analogue nucléosidique acyclique qui est transporté de manière active dans les cellules où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate.

Absorption :
La biodisponibilité orale de l'adéfovir à partir de l'adéfovir dipivoxil 10 mg est de 59 %. Après administration orale d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients atteints d'hépatite B chronique, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après une durée médiane (extrêmes) de 1,75 h (0,58-4 h). Les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC0-∞ ont été respectivement de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml et de 204,40 (109,75-356,05) ng x h/ml. L'exposition systémique à l'adéfovir n'a pas été affectée lorsque la dose de 10 mg d'adéfovir dipivoxil a été prise avec un repas riche en graisses. Le Tmax a été retardé de deux heures.
Distribution :
Les études précliniques montrent qu'après administration orale d'adéfovir dipivoxil, l'adéfovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux. La liaison in vitro de l'adéfovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est ≤ 4 %, dans l'intervalle des concentrations d'adéfovir compris entre 0,1 et 25 µg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 1,0 ou 3,0 mg/kg/jour est respectivement de 392 ml/kg ± 75 et 352 ml/kg ± 9.
Biotransformation :
Après administration orale, l'adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir. A des concentrations sensiblement plus élevées (> 4000 fois) que celles observées in vivo, l'adéfovir n'a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d'élimination connue de l'adéfovir, le potentiel d'interactions médiées par le cytochrome P450 entre l'adéfovir et d'autres médicaments est faible.
Élimination :
L'adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. La clairance rénale médiane (min-max) de l'adéfovir chez les sujets ayant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) est de 211 ml/min (172-316 ml/min), soit environ deux fois la clairance de la créatinine calculée selon la méthode de Cockcroft-Gault. Après administration répétée de 10 mg d'adéfovir dipivoxil, 45 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines des 24 heures sous forme d'adéfovir. Les concentrations plasmatiques d'adéfovir ont ensuite diminué de manière biexponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale médiane de 7,22 h (4,72-10,7 h).
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique de l'adéfovir est proportionnelle à la dose lorsque l'adéfovir est administré sous forme d'adéfovir dipivoxil sur un intervalle de doses compris entre 10 et 60 mg. L'administration répétée d'adéfovir dipivoxil 10 mg par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'adéfovir.
Sexe, âge et origine ethnique :
La pharmacocinétique de l'adéfovir s'est révélée comparable chez l'homme et chez la femme. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez le sujet âgé. Les études pharmacocinétiques ont principalement été réalisées chez des patients caucasiens. Les données disponibles ne semblent pas indiquer d'influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'adéfovir.
Insuffisance rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de l'adéfovir après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Groupe de fonction rénale Fonction rénale normale Insuffisance rénale
légère modérée sévère
Clairance initiale de la créatinine (ml/min) > 80
(n = 7)
50-80
(n = 8)
30-49
(n = 7)
10-29
(n = 10)
Cmax (ng/ml) 17,8 ± 3,2 22,4 ± 4,0 28,5 ± 8,6 51,6 ± 10,3
ASC0-∞ (ng x h/ml) 201 ± 40,8 266 ± 55,7 455 ± 176 1240 ± 629
CL/F (ml/min) 469 ± 99,0 356 ± 85,6 237 ± 118 91,7 ± 51,3
CL rénale (ml/min) 231 ± 48,9 148 ± 39,3 83,9 ± 27,5 37,0 ± 18,4
Une période d'hémodialyse de quatre heures a permis d'éliminer environ 35 % de la dose d'adéfovir. L'effet de la dialyse péritonéale sur l'élimination de l'adéfovir n'a pas été évalué.
Une modification de l'intervalle entre les administrations d'adéfovir dipivoxil 10 mg est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min. L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min et chez les patients sous dialyse (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique :
Les propriétés pharmacocinétiques se sont révélées comparables chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les sujets sains (cf Posologie et Mode d'administration).
Population pédiatrique :
La pharmacocinétique de l'adéfovir dipivoxil a été étudiée dans une étude évaluant l'efficacité et la sécurité d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg à 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez l'enfant (âgé de 2 à < 18 ans). L'analyse pharmacocinétique a révélé une exposition systémique à l'adéfovir comparable dans les trois groupes d'âge, de 2 à 6 ans (0,3 mg/kg), de 7 à 11 ans (0,25 mg/kg) et de 12 à 17 ans (10 mg). Pour tous les groupes d'âge l'exposition systémique à l'adéfovir était dans la fourchette cible (pour les résultats d'efficacité, cf Pharmacodynamie) basée sur les concentrations plasmatiques d'adéfovir observées chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique ayant des profils de tolérance et d'efficacité établis.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le principal effet toxique dose-limitant associé à l'administration d'adéfovir dipivoxil chez l'animal (souris, rat et singe) a été une néphropathie tubulaire rénale, caractérisée par des modifications histologiques et/ou des augmentations des taux d'urée et de créatininémie. Une néphrotoxicité a été observée chez l'animal à des niveaux d'exposition systémique au moins 3 à 10 fois supérieurs à ceux correspondant à l'exposition humaine après l'administration de la dose thérapeutique recommandée de 10 mg par jour.

Aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles et sur la capacité de reproduction chez le rat n'a été observé. Aucun effet embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin en cas d'administration d'adéfovir dipivoxil par voie orale n'a été mis en évidence.

Lorsque l'adéfovir a été administré par voie intraveineuse à des rates gravides à des doses associées à une maternotoxicité importante (exposition systémique 38 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique), une embryotoxicité et une incidence accrue de malformations fœtales (anasarque, diminution de la taille des yeux, hernie ombilicale et vrillage de la queue) ont été observées. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé en cas d'exposition systémique environ 12 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique.

L'adéfovir dipivoxil s'est révélé mutagène dans l'essai in vitro sur des cellules de lymphome de souris (avec ou sans activation métabolique), mais il n'a pas été clastogène dans l'essai in vivo du micronoyau chez la souris.

L'adéfovir n'a pas été mutagène dans les essais de mutagénicité microbienne utilisant Salmonella typhimurium (test d'Ames) et Escherichia coli en présence et en l'absence d'activation métabolique. L'adéfovir a induit des aberrations chromosomiques lors de l'essai in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain sans activation métabolique.

Dans les études du potentiel carcinogène à long terme de l'adéfovir dipivoxil conduites chez le rat et la souris, aucune augmentation liée au traitement de l'incidence de tumeurs n'a été retrouvée (expositions systémiques respectives environ 10 et 4 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique de 10 mg par jour).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/03/251/001 ; CIP 3400936156760 (RCP rév 25.07.2019).
  
Prix :514,29 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892466422 (comprimé) : 15,00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
HEPSERA 10 mg cp [ADP1] I 65%