DIMETRUM 2 mg cp

Mise à jour : 28 Mai 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gynécologie - Obstétrique - Endométriose : Autres antigonadotropes (Progestatifs)
Classification ATC :
SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE - PROGESTATIFS : DERIVES PREGNADIENE (DIENOGEST)
Statut
Commercialisé
Excipients : povidone K 30, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)DIMETRUM 2 mg Gé Cpr Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 2 mg (blanc à jaunâtre, rond, gravé « D2 » sur une face et sans marquage sur l'autre face, d'un diamètre d'environ 7 mm) : Boîte de 28, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 par comprimé
Diénogest 
2 mg
Excipients : lactose monohydraté, povidone K30, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 62,81 mg de lactose monohydraté.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement de l'endométriose.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse

Les données sur l'utilisation du diénogest chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité directe ou indirecte sur les fonctions de la reproduction (cf Sécurité préclinique).

DIMETRUM ne doit pas être administré chez la femme enceinte car il n'est pas nécessaire de traiter l'endométriose pendant la grossesse.

Allaitement

DIMETRUM n'est pas recommandé pendant l'allaitement.

On ne sait pas si le diénogest est excrété dans le lait maternel. Les données chez l'animal ont montré une excrétion du diénogest dans le lait maternel de la rate.

La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par DIMETRUM doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.

Fertilité

D'après les données disponibles, l'ovulation est inhibée chez la majorité des patientes pendant le traitement par DIMETRUM. DIMETRUM n'est toutefois pas un contraceptif.

Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale devra être utilisée (cf Posologie et Mode d'administration).

D'après les données disponibles, le cycle menstruel revient à la normale dans les 2 mois suivant l'arrêt du traitement par DIMETRUM.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé chez les utilisatrices de produits contenant du diénogest.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les études de toxicité aiguë réalisées avec le diénogest n'ont pas mis en évidence de risque d'effets indésirables aigus en cas d'absorption accidentelle d'un multiple de la dose thérapeutique quotidienne. Il n'existe aucun antidote spécifique. Absorbé quotidiennement à la dose de 20 à 30 mg (10 à 15 fois la dose contenue dans DIMETRUM) pendant 24 semaines, le diénogest a été très bien toléré.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIFS, code ATC : G03DB08.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d'activité androgénique mais exerçant plutôt une activité anti-androgénique correspondant à environ un tiers de l'activité de l'acétate de cyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présent dans l'utérus humain avec 10 % seulement de l'affinité relative de la progestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative in vivo.

Mécanisme d'action

Le diénogest agit sur l'endométriose en réduisant la production endogène d'estradiol et en inhibant ainsi les effets trophiques de l'estradiol sur l'endomètre tant eutopique qu'ectopique. Administré en continu, le diénogest génère un environnement endocrinien hypo-estrogénique et hyperprogestogénique, entraînant une décidualisation initiale du tissu de l'endomètre, suivie d'une atrophie des lésions liées à l'endométriose.

Données sur l'efficacité

La supériorité du diénogest par rapport au placebo a été démontrée lors d'une étude réalisée sur 3 mois et portant sur 198 patientes présentant une endométriose. Les douleurs pelviennes associées à l'endométriose ont été mesurées à l'aide d'une échelle visuelle analogique (0-100 mm). Après 3 mois de traitement par DIMETRUM, une différence statistiquement significative par rapport au placebo (D = 12,3 mm ; IC à 95 % : 6,4-18,1 ; p < 0,0001) et une diminution cliniquement significative de la douleur par rapport au niveau initial (réduction moyenne = 27,4 mm ± 22,9) ont été démontrées.

Après 3 mois de traitement, une réduction de 50 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 37,3 % des patientes sous diénogest (placebo : 19,8 %) ; une réduction de 75 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 18,6 % des patientes sous diénogest (placebo : 7,3 %).

La phase de prolongation en ouvert de cette étude contrôlée contre placebo a mis en évidence une amélioration continue des douleurs pelviennes associées à l'endométriose sur une durée de traitement allant jusqu'à 15 mois.

Les résultats de l'étude contrôlée contre placebo ont été confirmés par ceux obtenus à l'issue d'une étude contrôlée de 6 mois contre un agoniste de la GnRH ayant porté sur 252 patientes présentant une endométriose.

Trois études, portant sur un total de 252 patientes ayant reçu une dose quotidienne de 2 mg de diénogest, ont montré une réduction substantielle des lésions liées à l'endométriose au bout de 6 mois de traitement.

Lors d'une petite étude (n = 8 par bras posologique), il a été montré qu'une dose quotidienne de 1 mg de diénogest engendrait un état anovulatoire au bout d'un mois de traitement. L'efficacité contraceptive du diénogest n'a pas été évaluée dans de plus vastes études.

Données sur la sécurité

Les taux d'estrogènes endogènes sont modérément diminués pendant le traitement par DIMETRUM.

Aucune donnée à long terme concernant la densité minérale osseuse (DMO) et les risques de fractures chez les utilisatrices de diénogest n'est disponible à ce jour. La DMO a été évaluée chez 21 patientes adultes avant le traitement et au bout de 6 mois de traitement par diénogest et aucune réduction de la DMO moyenne n'a été constatée. Chez 29 patientes traitées par l'acétate de leuproréline, une réduction moyenne de 4,04 % ± 4,84 % a été notée au bout de la même durée (D entre les groupes = 4,29 % ; IC à 95 % : 1,93-6,66 ; p < 0,0003).

Aucune modification significative des valeurs moyennes des paramètres biologiques standards (notamment les paramètres hématologiques et biochimiques sanguins, les enzymes hépatiques, les lipides et l'HbA1C) n'a été observée lors du traitement par diénogest pendant une durée allant jusqu'à 15 mois (n = 168).

Sécurité chez les adolescentes

La sécurité du diénogest en termes de DMO a été étudiée dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à < 18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée. La variation relative moyenne de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) par rapport à la valeur de base à l'initiation du traitement était de -1,2 % chez les 103 patientes chez qui une mesure de la DMO a été effectuée. Dans un sous-groupe de patientes présentant une diminution de la DMO, une mesure de suivi de la DMO a été effectuée 6 mois après l'arrêt du traitement et a montré une augmentation de la DMO jusqu'à -0,6 %.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Absorption

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement et presque totalement. Les pics de concentration sérique de 47 ng/ml sont atteints 1,5 heure environ après une ingestion unique. La biodisponibilité de la substance est d'environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

Distribution

Le diénogest se lie à l'albumine sérique mais ne se lie pas à la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles) ou à la CBG (globuline fixant les corticostéroïdes). Le diénogest est présent sous forme de stéroïde libre à hauteur de 10 % de la concentration sérique totale et 90 % est lié de façon non spécifique à l'albumine.

Le volume de distribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 40 l.

Biotransformation

Le diénogest est complètement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes, avec formation de métabolites essentiellement inactifs d'un point de vue endocrinologique. D'après les études in vitro et in vivo, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du diénogest. Les métabolites sont excrétés très rapidement, si bien que le diénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans le plasma.

La clairance métabolique sérique (Cl/F) est de 64 ml/min.

Élimination

Les concentrations sériques du diénogest diminuent en deux phases. La phase d'élimination finale est caractérisée par une demi-vie d'environ 9-10 heures. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites selon un ratio urinaire/fécal de 3:1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. La demi-vie d'excrétion urinaire des métabolites est de 14 heures. Après administration orale, environ 86 % de la dose administrée est éliminée dans les 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans les premières 24 h, principalement dans l'urine.

Conditions à l'état d'équilibre

Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pas influencées par les taux de SHBG. Suite à une ingestion quotidienne, les concentrations sériques du diénogest augmentent d'un facteur 1,24 environ et atteignent les conditions d'équilibre au bout de 4 jours de traitement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest suite à l'administration répétée de DIMETRUM peuvent être anticipées sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques d'une simple dose.

Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières

L'utilisation du diénogest n'a pas été spécifiquement étudiée chez les insuffisants rénaux.

L'utilisation du diénogest n'a pas été étudiée chez les insuffisants hépatiques.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Il convient cependant de garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de certaines tumeurs hormono-dépendants.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 24 mois.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400930169681 (2019) 28 comprimés.
  
Prix : 11,71 euros (28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ENDOVELA 2 mg cp I 65% Générique
SAWIS 2 mg cp I 65% Générique
VISANNE 2 mg cp I NR Référent