PELMEG 6 mg sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 07 Février 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Traitements associés - Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire (Pegfilgrastim)
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire (Pegfilgrastim)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : FACTEURS DE CROISSANCE (PEGFILGRASTIM)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium acétate, polysorbate 20, eau ppi, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : sorbitol
AMM
Présentation(s)PELMEG 6 mg S inj en seringue préremplie Ser/0,6ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 6 mg (limpide, incolore) : Seringue préremplie de 0,6 ml, avec aiguille et système automatique de protection de l'aiguille, sous plaquette, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 par seringue préremplie de 0,6 ml*
Pegfilgrastim** 
6 mg
Excipients : acétate de sodium***, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Excipient à effet notoire : sorbitol E420 (30 mg/seringue).

*  La concentration exprimée en protéine pure est de 10 mg/mL.

La concentration est de 20 mg/mL lorsque la fraction pégylée (PEG) est prise en compte.

L'activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d'autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations, cf Pharmacodynamie.


**  Produit sur des cellules d'Escherichia coli par la technique de l'ADN recombinant suivie d'une conjugaison au polyéthylène glycol (PEG).
***  L'acétate de sodium est préparé en mélangeant de l'acétate de sodium trihydraté et de l'acide acétique.


Indications


DCINDICATIONS 
Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients adultes traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du pegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Pelmeg n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du pegfilgrastim/de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Pelmeg en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Le pegfilgrastim n'a pas affecté la performance de reproduction ou la fertilité chez les rats mâles et femelles recevant des doses hebdomadaires cumulées environ 6 à 9 fois supérieures à la dose humaine recommandée (basée sur la surface corporelle) (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Pelmeg n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des doses uniques de 300 µg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à un nombre limité de volontaires sains et de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans effets indésirables graves. Les évènements indésirables étaient similaires à ceux des sujets recevant des doses inférieures de pegfilgrastim.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, facteur de croissance, code ATC : L03AA13.

Pelmeg est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : www.ema.europa.eu.

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (granulocyte colony stimulating factor G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles à partir de la moelle osseuse. Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente de G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) attaché à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kd. Le pegfilgrastim est une forme à durée prolongée de filgrastim, par diminution de la clairance rénale. Le pegfilgrastim et le filgrastim présentent un mécanisme d'action identique, entraînant une augmentation marquée, dans les 24 heures, du nombre de polynucléaires neutrophiles circulants, ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme pour le filgrastim, les neutrophiles produits en réponse au pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou activées démontrées par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines. Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes, dont celle des cellules malignes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Dans deux études pivots randomisées, en double aveugle, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à haut risque de stades II à IV, traitées par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel, l'administration de pegfilgrastim, à la posologie d'une injection unique une fois par cycle, a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence de la neutropénie fébrile de façon similaire à celle observée après administration quotidienne de filgrastim (avec une durée médiane d'administration de 11 jours). En l'absence de facteurs de croissance, une neutropénie de grade 4 d'une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de 30 % à 40 % de la neutropénie fébrile ont été décrites avec ce protocole. Dans une étude (n = 157), avec une dose unique de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne de neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim a été de 1,8 jour comparée à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,23 jour ; IC à 95 % : -0,15 ; 0,63). Sur l'ensemble de l'étude, le taux de neutropénie fébrile a été de 13 % chez les patientes traitées par pegfilgrastim comparé à 20 % chez les patientes traitées par filgrastim (différence de 7 % ; IC à 95 % : -19 % ; 5 %). Dans une seconde étude (n = 310), avec une dose ajustée au poids de la patiente (100 µg/kg), la durée moyenne de la neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim a été de 1,7 jour comparée à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,03 jour ; IC à 95 % : -0,36 ; 0,30). Le taux global de neutropénie fébrile a été de 9 % chez les patientes traitées par pegfilgrastim et de 18 % chez celles traitées par filgrastim (différence de 9 % ; IC à 95 % : -16,8 % ; -1,1 %).

Dans une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein, l'effet du pegfilgrastim sur l'incidence de la neutropénie fébrile a été évalué après administration d'un protocole de chimiothérapie associé à un taux de neutropénie fébrile de 10 à 20 % (docétaxel 100 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles). Neuf cent vingt-huit patientes ont été randomisées afin de recevoir, soit une dose unique de pegfilgrastim, soit le placebo, environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie. L'incidence de la neutropénie fébrile a été plus faible chez les patientes du groupe pegfilgrastim que chez celles du groupe placebo (1 % versus 17 %, p < 0,001). L'incidence des hospitalisations et de l'utilisation d'anti-infectieux par voie IV, associées à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile, a été plus faible dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1 % versus 14 %, p < 0,001 ; et 2 % versus 10 %, p < 0,001).

Une petite étude (n = 83) de phase II, randomisée, en double aveugle, menée chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde de novo et traités par chimiothérapie, a comparé le pegfilgrastim (à la dose unique de 6 mg) au filgrastim, administrés lors de la chimiothérapie d'induction. Le temps médian de récupération d'une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours dans les deux groupes traités. L'effet à long terme n'a pas été étudié (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Dans une étude de phase II (n = 37) multicentrique, randomisée, en ouvert, chez des enfants présentant un sarcome et ayant reçu une dose de pegfilgrastim de 100 µg/kg après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles < 0,5 x 109) était plus longue chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (6 jours et 3,7 jours, respectivement) et les adultes. De plus, une incidence plus élevée de la neutropénie fébrile a été observée chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (75 %), par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (70 % et 33 %, respectivement) et aux adultes (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Après administration sous-cutanée unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique apparaît entre 16 et 120 heures après l'injection et les concentrations sériques se maintiennent pendant la période de neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive. L'élimination du pegfilgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose ; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue lorsque les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble s'éliminer principalement par la clairance neutrophile-dépendante qui est saturée à des doses plus élevées. La clairance étant autorégulée, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès le début de la récupération en polynucléaires neutrophiles (voir figure 1).


Figure 1. Concentration sérique médiane de pegfilgrastim et taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) après une injection unique de 6 mg chez des patients traités par chimiothérapie
Schéma

En raison du mécanisme de la clairance neutrophile-dépendante, la pharmacocinétique du pegfilgrastim ne devrait pas être modifiée par une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude en ouvert après une injection unique (n = 31), l'insuffisance rénale à différents stades, y compris l'insuffisance rénale terminale, n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.

Personnes âgées

Des données limitées montrent que les paramètres pharmacocinétiques du pegfilgrastim ne sont pas modifiés chez les sujets âgés (> 65 ans).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 enfants atteints d'un sarcome et ayant reçu une dose de pegfilgrastim de 100 µg/kg après la fin d'une chimiothérapie (VAdriaC/IE). Les plus jeunes enfants (0 à 5 ans) ont présenté une exposition moyenne au pegfilgrastim (ASC) (± écart-type) (47,9 ± 22,5 µg.h/mL) plus élevée que les enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (22,0 ± 13,1 µg.h/mL et 29,3 ± 23,2 µg.h/mL respectivement) (cf Pharmacodynamie). A l'exception du groupe d'enfants les plus jeunes (0 - 5 ans), l'ASC moyenne chez les enfants semble similaire à celle des adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stades II à IV et ayant reçu 100 µg/kg de pegfilgrastim après la fin d'une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, tels qu'une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.

Aucun effet indésirable n'a été observé dans la progéniture de rates ayant reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation ; par ailleurs, le pegfilgrastim administré à des doses cumulées correspondant à approximativement 4 fois la dose recommandée chez l'homme a entraîné chez les lapines gestantes une toxicité embryo-fœtale (pertes embryonnaires), qui n'a pas été observée lorsqu'elles étaient exposées à la dose recommandée chez l'homme. Dans les études effectuées chez le rat, le passage transplacentaire du pegfilgrastim a été mis en évidence. Les études chez le rat indiquent que la performance de reproduction, la fertilité, le cycle œstral, la durée pré-coïtale, et la survie intra-utérine n'ont pas été affectés par l'administration sous-cutanée du pegfilgrastim. La pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas connue.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, particulièrement avec les solutions de chlorure de sodium.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pelmeg peut être exposé à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) pendant une période unique maximale de 96 heures. Si Pelmeg est laissé à température ambiante pendant plus de 96 heures, il doit être éliminé.

Ne pas congeler. Une exposition accidentelle à des températures de congélation pendant deux périodes de moins de 72 heures chacune n'a pas d'effet délétère sur la stabilité de Pelmeg.

Conserver la seringue dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Avant administration, la solution de Pelmeg doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence l'absence de particules. Seule une solution limpide et incolore peut être injectée.

Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats de pegfilgrastim rendant celui-ci biologiquement inactif.

Laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant l'injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière trimestrielle.
AMMEU/1/18/1328/001 ; CIP 3400930163481 (2018, RCP rév 20.12.2019).
  
Prix :591,19 euros (1 seringue).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Mundipharma Corporation (Ireland) Limited, Millbank House, Arkle Road, Sandyford Industrial Estate, Dublin 18, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FULPHILA 6 mg sol inj en seringue préremplie I 100%
NEULASTA 6 mg sol inj I 100%
PELGRAZ 6 mg sol inj en seringue préremplie I 100%
ZIEXTENZO 6 mg sol inj en seringue préremplie I 100%