PANRETIN 0,1 % gel

Mise à jour : 11 Mars 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Dermatologie - Antinéoplasiques : Antimitotiques locaux (Alitrétinoïne)
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques (Antimitotiques locaux)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : AUTRES ANTINEOPLASIQUES (ALITRETINOINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : éthanol, macrogol 400, hyprolose
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : butylhydroxytoluène
AMM3580417
Présentation(s)PANRETIN 0,1 % Gel T/60g
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gel à 0,1 % (clair, jaune) :  Tube de 60 g, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p tube
Alitrétinoïne 
60 mg
Excipients : éthanol, macrogol 400, hydroxypropylcellulose, butylhydroxytoluène.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement topique des lésions cutanées chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi (SK) associé au sida lorsque :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à quatre semaines après l'arrêt du traitement.

Les hommes utilisant Panretin doivent prendre des précautions pour éviter une grossesse chez leur partenaire féminine.


Grossesse :

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d'une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple, lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l'exposition systémique.

Chez le lapin, l'alitrétinoïne s'est révélée tératogène à une dose donnant des concentrations plasmatiques environ 60 fois supérieures à la concentration plasmatique la plus élevée observée après application topique du gel chez des patients de sexe masculin atteints d'un SK. Toutefois, à ce jour, le taux d'une éventuelle augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide 9-cis-rétinoïque, chez les patientes atteinte d'un SK traitées par Panretin gel n'est pas connu ; par conséquent, Panretin est contre-indiqué (cf Contre-indications) chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse. En cas d'utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.


Allaitement :

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Sur la base des concentrations plasmatiques observées chez les patients, les concentrations de l'acide 9-cis-rétinoïque dans le lait constitueraient un risque faible pour le nourrisson. Toutefois, en raison de la survenue potentielle d'effets indésirables dus au Panretin gel chez le nouveau-né, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Éviter tout contact du nouveau-né avec Panretin. Il est recommandé aux mères VIH positives de ne pas allaiter leur enfant afin d'exclure tout risque de transmission virale.

Fertilité :

Aucune étude spécifique sur la fécondité n'a été menée chez l'homme ou la femme. Cependant, l'alitrétinoïne étant tératogène, les hommes et les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pour éviter que la partenaire tombe enceinte.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Panretin gel est destiné à un usage cutané et il est peu probable qu'il ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Une toxicité systémique consécutive à un surdosage aigu est peu probable avec l'application topique de Panretin gel.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX22).

Bien que l'action moléculaire de l'alitrétinoïne semble induite par interaction avec les récepteurs des rétinoïdes, le mécanisme d'action exact de ce médicament dans le traitement topique des lésions cutanées du SK associé au sida est inconnu. L'alitrétinoïne (acide 9-cis-rétinoïque), une hormone endogène naturellement présente et apparentée à la vitamine A, se lie et active tous les sous-types connus de récepteurs rétinoïques intracellulaires (RARα, RARß, RARγ, RXRα, RXRß, RXRγ). Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent comme des facteurs de transcription ligands dépendants qui régulent l'expression de gènes spécifiques. La régulation de l'expression des gènes par l'alitrétinoïne contrôle le processus de différenciation et de prolifération cellulaires à la fois dans les cellules normales et dans les cellules néoplasiques. L'efficacité de Panretin gel dans le traitement des lésions du SK peut être attribuée à la capacité de l'alitrétinoïne à inhiber la croissance in vitro des cellules du SK.

Panretin gel n'aurait que des effets thérapeutiques locaux et il ne joue pas de rôle dans la prévention ou le traitement des lésions viscérales du SK.

Deux études de phase III contrôlées, multicentriques, randomisées, réalisées en double aveugle, à groupes parallèles ont fourni les données relatives à l'efficacité de Panretin gel dans le traitement des lésions cutanées cibles/indicatrices du SK (tableau 4). Le taux de réponse des patients a été évalué par le biais des critères de « AIDS Clinical Trials Group » (ACTG) [Groupe des essais cliniques sur le sida], pour la réponse des lésions du SK. L'étude 1 a comporté une phase ouverte dans laquelle les patients eux-mêmes choisissaient de participer ou non. L'étude 2 a été suivie par une étude ouverte (étude 2a) qui n'incluait que des patients provenant de l'étude 2 qui choisissaient de continuer à participer à l'étude.

Tableau 4 : meilleure réponse selon les critères ACTG pour la phase contrôlée relative aux excipients.


 Étude 1 (3 fois/j, 4 fois/j)*Étude 2 (2 fois/j)**
Panretin
n = 134
Excipient
n = 134
Panretin
n = 62
Excipient
n = 72
Réponse clinique complète (RCC) %0,701,60
Réponse partielle (RP) %34,317,935,56,9
Maladie stable %505943,558,3
Progression de la maladie %14,923,119,434,7
Réponse globale %35,117,9
p = 0,002
37,16,9
p = 0,00003

*  La posologie spécifiée par le protocole consistait en une application trois fois par jour (3 fois/j) s'intensifiant à quatre fois par jour (4 fois/j) après deux semaines, avec des ajustements vers le bas en fonction de la toxicité.

**  La posologie spécifiée par le protocole consistait en une application deux fois par jour (2 fois/j) uniquement, avec des ajustements vers le bas en fonction de la toxicité.

Au cours de la phase en ouvert de l'étude 1 (n = 184), le taux de réponse globale a augmenté jusqu'à 66,7 %. Dans l'étude 2a (n = 99), le taux de réponse globale a augmenté jusqu'à 56,1 %.

Dans l'étude 1, sur les 110 patients qui ont répondu au traitement, 36 (33 %) ont rechuté qui étaient tous, sauf 4, sous traitement.

Les taux de réponse ont été analysés à la fois par patient et par lésion. Le tableau 5 présente les taux de réponse individuelle des lésions pour les patients ayant été traités par Panretin gel dans les études de phase III.

Tableau 5 : réponses des lésions cibles/indicatrices(1) chez les patients au cours des 12 premières semaines de l'étude, lors de la phase initiale menée en aveugle.


 Patients avec un nombre donné de réponses (RCC ou RP) des lésions cibles/indicatrices
Étude 1Étude 2
Nombre de lésions répondant au traitement(2)(3)Panretin
(n = 134)
n %(4)
Excipient
(n = 134)
n %(4)
Panretin
(n = 62)
n %(4)
Excipient
(n = 72)
n %(4)
Au moins 173
(54,5 %)
42
(31,3 %)
33
(53,2 %)
21
(29,2 %)
Au moins 427
(20,1 %)
8
(6 %)
8
(12,9 %)
2
(2,8 %)

(1)  Étude 1, 6 lésions cibles ; Étude 2, jusqu'à 8 lésions cibles.

(2)  Chaque lésion cible évaluée individuellement pour la réponse.

(3)  Lésions répondant au cours des 12 premières semaines de l'étude, à la phase initiale menée en aveugle, confirmées au minimum sur 4 semaines d'étude (la confirmation de la réponse peut avoir eu lieu après 12 semaines pour certaines lésions dans l'étude 1).

(4)  Pourcentages calculés en nombre de patients avec des lésions ayant répondu divisé par le nombre total de patients dans la phase initiale menée en aveugle.

Dans un essai, 29 % des lésions ayant une réponse partielle (RP) mais pas de réponse clinique complète (RCC) au cours des 12 premières semaines de traitement ont développé une RCC au cours du traitement poursuivi au-delà de 12 semaines. Le temps estimé pour que les lésions avec une RP développent une RCC est de 168 jours. Il est recommandé d'appliquer Panretin gel pendant une période thérapeutique initiale allant jusqu'à 12 semaines. Pour les lésions ayant répondu au traitement au cours de cette période, l'application peut être poursuivie sous réserve que la réponse s'améliore ou reste stable et que le médicament continue à être toléré. En cas de survenue d'une réponse complète d'une lésion, l'application de Panretin gel doit être arrêtée.

Il n'existe pas de donnée disponible relative à l'efficacité de Panretin gel en cas d'application sur des lésions compliquées (par exemple lymphœdème).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les concentrations plasmatiques de l'acide 9-cis-rétinoïque ont été évaluées au cours d'études cliniques menées chez des patients présentant des lésions cutanées de SK associé au sida après application de doses quotidiennes répétées de Panretin gel sur une période allant jusqu'à 60 semaines. Un sous-groupe de ces patients a été suivi pendant le traitement avec un nombre de lésions allant jusqu'à 64 (de 4 à 64 lésions ; médiane : 11,5) pendant une période allant jusqu'à 44 semaines (entre 2 et 44 semaines ; médiane : 15). Dans ce dernier groupe, les variations et la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l'acide 9-cis-rétinoïque chez les patients ayant un SK après application du médicament étaient comparables aux variations et à la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l'acide 9-cis-rétinoïque circulant naturellement présent chez les individus non traités.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicologie :
Trois doses d'alitrétinoïne (0,01 %, 0,05 % ou 0,5 %) dans un gel topique ont été administrées à des rats lors d'une étude de toxicologie cutanée menée sur 28 jours. Les effets observés au niveau du site d'application ont été, entre autres, érythème, hyperplasie de l'épiderme et desquamation. L'évaluation clinique a révélé des augmentations significatives du nombre des leucocytes polynucléaires, des monocytes, du pourcentage des monocytes et une diminution du pourcentage des lymphocytes à J29 chez les rats traités par l'alitrétinoïne 0,5 % gel. L'évaluation clinique des paramètres biologiques a révélé des augmentations significatives, pertinentes sur le plan biologique, des valeurs moyennes de l'urée sanguine et des phosphatases alcalines chez la femelle après 28 jours de traitement. Le taux des LDL sériques avait augmenté dans les deux groupes, mâles et femelles, à J29. Il n'y a pas eu de différences pertinentes sur les résultats hématologiques, ni de différences dans les paramètres biologiques après une période de 14 jours. Les augmentations observées dans les différences moyennes de poids corporel ont été attribuées principalement à la différence entre les valeurs finales des poids corporels. Après le traitement par l'alitrétinoïne 0,5 % gel, les concentrations plasmatiques moyennes chez le rat femelle ont été généralement en dessous des limites inférieures quantitatives (5 nMol) et les concentrations plasmatiques moyennes chez le rat mâle ont été de quelques 200 nMol. En revanche les concentrations plasmatiques de l'acide 9-cis-rétinoïque chez les patients ayant un SK et appliquant Panretin gel n'ont jamais dépassé 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Ce taux correspond environ au 1/100 de la concentration moyenne mesurée chez le rat mâle.
Génotoxicité :
Le potentiel génotoxique de l'alitrétinoïne a été étudié en utilisant le test d'Ames, l'essai in vivo sur le micronucleus de la souris, le test d'aberration chromosomique sur les lymphocytes humains et le test de mutation cellulaire CHO. Le médicament ne s'est pas révélé génotoxique.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité :
Il n'a pas été réalisé d'études déterminant le potentiel carcinogène de l'alitrétinoïne. En revanche, le potentiel mutagène a fait l'objet d'une évaluation et l'alitrétinoïne a donné des résultats négatifs au test d'Ames, à l'essai in vivo sur le micronucleus de la souris, au test d'aberration chromosomique sur les lymphocytes humains et au test de mutation cellulaire CHO.
Tératogénicité :
Dans une étude de doses per os menée chez le lapin, l'alitrétinoïne a induit d'importantes malformations à une dose équivalant à 35 fois la dose topique utilisée chez l'homme. Cette dose administrée chez le lapin a entraîné des concentrations plasmatiques équivalant à plus de 60 fois la concentration plasmatique la plus élevée observée chez les patients ayant un SK après application topique de Panretin gel. Aucune malformation apparente n'a été observée chez le lapin suite à une administration orale de doses 12 fois supérieures à la dose topique administrée chez l'homme (cette dose a entraîné des concentrations plasmatiques 60 fois supérieures à la concentration plasmatique la plus élevée observée chez les patients ayant un SK après application topique du gel). Toutefois, un taux accru de fusion des sternèbres a été observé.
Phototoxicité :
Le potentiel de phototoxicité de l'alitrétinoïne a été évalué sur la base de ses propriétés chimiques et de données obtenues à partir d'une batterie de tests in vitro. Les résultats laissent suggérer que l'alitrétinoïne absorbe la lumière dans la gamme des UV et est sujette à une photodégradation en d'autres isomères (avec une prédominance pour l'acide trans-rétinoïque). Il a été démontré que l'alitrétinoïne avait un faible potentiel pour développer un effet photo-irritant sur la base de la liaison de l'histidine et de la photoprotéine. Dans les essais in vitro basés sur les cellules, l'alitrétinoïne a démontré un faible potentiel phototoxique.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. L'utilisation de tout autre produit topique sur les lésions SK traitées est à éviter. Panretin gel ne doit pas être utilisé en même temps que des produits renfermant du DEET.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
Tube non ouvert : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé.

Après ouverture :
Tout produit restant doit être éliminé 90 jours après la première ouverture du tube.
Après ouverture du tube pour application, revisser soigneusement le bouchon pour éviter tout contact avec l'air. Conserver les tubes ouverts de Panretin gel à une température ne dépassant pas 25 °C et les protéger de toute exposition à une forte lumière et une forte chaleur (par ex exposition directe au soleil).

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Panretin gel contient de l'alcool, ne pas l'approcher d'une flamme.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle.
AMMEU/1/00/149/001 ; CIP 3400935804174 (RCP rév 24.01.2019).
Collect.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9239754 (tube) : 1326,30 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié