INCRUSE ELLIPTA 55 µg pdre p inhal en récipient unidose

Mise à jour : 11 Février 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Asthme et bronchopneumopathies chroniques - Bronchodilatateurs anticholinergiques : Solutions, suspensions, poudres pour inhalation (Uméclidinium)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES, PAR INHALATION : ANTICHOLINERGIQUES (UMECLIDINIUM BROMURE)
Uméclidinium bromure
Statut
Commercialisé
Excipients : magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)INCRUSE ELLIPTA 55 µg Pdr inh en récipient unidose 30Doses
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (blanche) pour inhalation à 55 µg en récipient unidose (dans un inhalateur gris [Ellipta] avec un couvercle vert clair et un compteur de doses) : Boîte de 1 inhalateur (30 doses, sous plaquettes thermoformées), avec un sachet dessicant.

Composition


COMPOSITION 
 p dose
Uméclidinium bromure 
65 µg
(soit en uméclidinium  : 55 µg/dose)
Excipients : lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme de monohydrate) : 12,5 mg/dose.

Chaque inhalation délivre une dose (mesurée à la sortie de l'embout buccal) de 55 µg d'uméclidinium (équivalant à 65 µg de bromure d'uméclidinium). Celle-ci correspond à une dose contenue dans chaque récipient unidose de 62,5 µg d'uméclidinium, équivalant à 74,2 µg de bromure d'uméclidinium.

Indications


DCINDICATIONS 
Incruse Ellipta est indiqué en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes chez les patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du bromure d'uméclidinium chez les femmes enceintes. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets toxiques directs ou indirects sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

L'administration du bromure d'uméclidinium aux femmes enceintes ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus pour la mère justifient le risque éventuel pour le fœtus.


Allaitement :

L'excrétion du bromure d'uméclidinium dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu.

La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Incruse Ellipta devra tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur les effets du bromure d'uméclidinium sur la fertilité chez l'être humain. Des études effectuées chez l'animal n'ont montré aucun effet du bromure d'uméclidinium sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le bromure d'uméclidinium n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les effets potentiels d'un surdosage avec le bromure d'uméclidinium sont l'apparition des signes et symptômes qui sont les effets indésirables connus des antagonistes muscariniques inhalés (tels que : sécheresse buccale, troubles de l'accommodation visuelle et tachycardie).

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et doit être placé sous surveillance si nécessaire.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments des pathologies respiratoires obstructives, anticholinergiques (code ATC : R03BB07).

Mécanisme d'action :
Le bromure d'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (également appelé anticholinergique) de longue durée d'action. Ce dérivé de la quinuclidine, antagoniste du récepteur muscarinique, agit sur de multiples sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. Le bromure d'uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs cholinergiques muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Les données in vitro ont mis en évidence une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et une durée d'action prolongée in vivo lorsqu'il est administré directement dans les poumons, dans les modèles précliniques.
Effets pharmacodynamiques :
Dans une étude de phase III conduite sur une durée de 6 mois (étude DB2113373), Incruse Ellipta, en une prise par jour, a entraîné une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS]) par rapport au placebo sur 24 heures. L'amélioration moyenne de 102 ml par rapport au placebo (p < 0,001*) était mise en évidence 30 minutes après administration de la première dose. La moyenne des améliorations maximales du VEMS mesuré au cours des 6 premières heures après l'administration était de 130 ml par rapport au placebo (p < 0,001*) à 24 semaines. Il n'a pas été mis en évidence de tachyphylaxie au cours de la durée d'administration d'Incruse Ellipta.
Électrophysiologie cardiaque :
L'effet de l'uméclidinium 500 µg (en récipient unidose) sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude spécifique portant sur l'intervalle QT contrôlée contre placebo et moxifloxacine chez 103 volontaires sains. Après administration de doses répétées d'uméclidinium 500 µg une fois par jour pendant 10 jours, aucun effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QT (après correction par la méthode de Fridericia) ou sur la fréquence cardiaque n'a été observé.
Efficacité et sécurité cliniques :
L'efficacité clinique d'Incruse Ellipta, administré une fois par jour, a été évaluée dans deux études cliniques pivots de phase III regroupant un total de 904 patients adultes présentant une BPCO et recevant du bromure d'uméclidinium ou du placebo : une étude sur 12 semaines (AC4115408) et une étude sur 24 semaines (DB2113373).
Études pivots d'efficacité :
Effets sur la fonction pulmonaire :
Les deux études pivots de 12 et 24 semaines ont montré que la prise d'Incruse Ellipta était associée à des améliorations de la fonction pulmonaire (définies par une modification du VEMS résiduel par rapport à l'inclusion et choisies comme critère principal d'efficacité dans chacune des études) comparativement aux groupes de patients traités par placebo, statistiquement et cliniquement significatives à l'issue de la durée de traitement (voir tableau 1). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta comparativement au placebo ont été mis en évidence après le premier jour de traitement dans les deux études et ont été maintenus au cours des périodes de traitement de 12 et 24 semaines.
Aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur n'a été mise en évidence à l'issue de la durée du traitement.
Tableau 1 : VEMS résiduel (ml) à la semaine 12 et à la semaine 24 (critère d'évaluation principal)
Traitement avec Incruse Ellipta 55 µgÉtude de 12 semaines
Différence entre les traitements(1)
(Intervalle de confiance à 95 %)
valeur p
Étude de 24 semaines
Différence entre les traitements(1)
(Intervalle de confiance à 95 %)
valeur p
Versus placebo127
(52, 202)
< 0,001
115
(76, 155)
< 0,001
µg = microgrammes.
(1)  Moyenne des moindres carrés (intervalle de confiance à 95 %).
Dans l'étude pivot de 12 semaines, une amélioration plus importante et statistiquement significative de la moyenne ajustée du VEMS mesuré dans les 6 heures suivant la prise du traitement a été mise en évidence à 12 semaines par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (166 ml, p < 0,001). Dans l'étude pivot de 24 semaines, une amélioration plus importante de la moyenne ajustée du VEMS mesuré dans les 6 heures suivant la prise du traitement a été mise en évidence à 24 semaines par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (150 ml, p < 0,001*).
*  Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n'ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.

Résultats sur les symptômes :
  • Dyspnée :
    Dans l'étude de 12 semaines, il n'a pas été observé d'amélioration statistiquement significative avec Incruse Ellipta comparativement au placebo sur le score focal TDI à 12 semaines (1,0 unité, p = 0,05). Dans l'étude de 24 semaines, une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec Incruse Ellipta, comparativement au placebo, sur le score focal TDI à 24 semaines (1,0 unité, p < 0,001).
    La proportion de patients ayant répondu en atteignant au moins la différence minimale cliniquement importante (DMCI) de 1 unité du score focal TDI à 12 semaines était plus élevée avec Incruse Ellipta (38 %) qu'avec le placebo (15 %) dans l'étude sur 12 semaines. De même, une proportion plus importante de patients a amélioré d'au moins 1 unité le score focal TDI avec Incruse Ellipta (53 %) qu'avec le placebo (41 %) à la semaine 24 dans l'étude de 24 semaines.
  • Qualité de vie liée à la santé :
    Incruse Ellipta a également entraîné une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le questionnaire SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) ; une diminution du score SGRQ total a été observée à 12 semaines comparativement au placebo (- 7,90 unités, p < 0,001) dans l'étude de 12 semaines. Comparativement au placebo, une amélioration plus importante du score SGRQ total par rapport à l'inclusion a été observée à 24 semaines pour Incruse Ellipta (- 4,69 unités, p < 0,001*) dans l'étude sur 24 semaines.
    La proportion de patients ayant répondu en atteignant au moins la DMCI du score SGRQ (définie par une diminution de 4 unités par rapport au score initial) à 12 semaines était supérieure avec Incruse Ellipta 55 µg (44 %) comparativement au placebo (26 %) dans l'étude de 12 semaines. De même, une proportion plus importante de patients a atteint au moins la DMCI pour Incruse Ellipta à 24 semaines (44 %) par rapport au placebo (34 %) dans l'étude de 24 semaines.
Exacerbations de la BPCO :
Dans l'étude de 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients présentant une BPCO symptomatique, Incruse Ellipta a réduit de 40 % le risque d'exacerbation modérée/sévère de la BPCO comparativement au placebo (analyse du délai de survenue de la première exacerbation ; rapport de risque [Hazard Ratio] de 0,6 ; IC 95 % : [0,4 ; 1,0], (p = 0,035*).
La probabilité de survenue d'une exacerbation chez les patients recevant Incruse Ellipta était de 8,9 % à la semaine 24 comparativement à 13,7 % avec le placebo. Ces études n'ont pas été conçues spécifiquement pour évaluer l'effet des traitements sur les exacerbations de la BPCO et les patients sortaient de l'étude en cas d'exacerbation.
Utilisation de médicaments dits « de secours » :
Dans l'étude de 12 semaines, Incruse Ellipta a entraîné une diminution statistiquement significative de l'utilisation de salbutamol comme médicament de secours par rapport au placebo (en moyenne, réduction de 0,7 bouffée par jour au cours des semaines 1 à 12, p = 0,025) et a été associé à un pourcentage plus élevé de jours sans médicament de secours (en moyenne 46,3 %) comparativement au placebo (en moyenne 35,2 % ; aucune analyse statistique n'a été effectuée sur ce critère d'évaluation). Dans l'étude de 24 semaines de traitement avec Incruse Ellipta, la moyenne (écart-type) de la variation du nombre de bouffées de salbutamol pris en tant que médicament dit « de secours » sur la période de 24 semaines de traitement par rapport à l'inclusion était - 1,4 (0,20) pour le placebo et - 1,7 (0,16) pour Incruse Ellipta (différence = - 0,3 ; IC 95 % [- 0,8 ; 0,2], p = 0,276). Les patients recevant Incruse Ellipta avaient un pourcentage plus élevé du nombre de jours sans médicament de secours (en moyenne 31,1 %) comparativement au placebo (en moyenne 21,7 %). Aucune analyse statistique n'a été effectuée sur ce critère d'évaluation.
Études d'efficacité :
Dans une étude randomisée en double aveugle de 52 semaines (CTT116855, IMPACT) incluant 10 355 patients adultes atteints de BPCO symptomatique ayant présenté au moins une exacerbation modérée ou sévère au cours des 12 mois précédents, le traitement avec furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 99/55/22 microgrammes) administré une fois par jour en inhalation unique a été comparé au traitement par l'association furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI 99/22 microgrammes). Le critère d'évaluation principal était le taux annuel d'exacerbations modérées à sévères sous traitement chez les sujets traités par l'association FF/UMEC/VI par rapport à l'association FF/VI. Le taux annuel moyen d'exacerbation était respectivement de 0,91 et 1,07 pour l'association FF/UMEC/VI et l'association FF/VI (rapport de risques : 0,85 ; IC 95 % : [0,80 ; 0,90] ; p < 0,001).
À la semaine 52, une amélioration statistiquement significative de la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS, exprimé en moyenne des moindres carrés a été observée avec le traitement par l'association FF/UMEC/VI par rapport à l'association FF/VI (changement moyen : +94 mL vs -3 mL ; différence due au traitement : 97 ml ; IC 95 % : [85 ; 109] ; p < 0,001).
Dans deux études de 12 semaines contrôlées contre placebo (200109 et 200110) chez des patients adultes atteints de BPCO, l'ajout d'Incruse Ellipta à l'association furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) (92/22 µg) une fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du VEMS résiduel (critère de jugement principal) par rapport à l'association placebo/FF/VI à J85 (124 ml, IC 95 % [93 ; 154], p < 0,001 et 122 ml, IC 95 % [91 ; 152], p < 0,001).
Les améliorations de la fonction pulmonaire se sont accompagnées d'une diminution du recours au salbutamol pendant les semaines 1 à 12 par rapport au groupe placebo/FF/VI (- 0,4 bouffée par jour, IC 95 % [- 0,7 ; - 0,2], p < 0,001 et - 0,3 bouffée par jour, IC 95 % [- 0,5 ; - 0,1], p = 0,003). Néanmoins, les améliorations du score SGRQ à la semaine 12 n'étaient pas statistiquement significatives (200109) ni cliniquement pertinentes (200109 et 200110). La durée limitée de ces deux études et le nombre réduit d'épisodes d'exacerbation ne permettent pas de tirer de conclusion quant à l'effet d'Incruse Ellipta sur les exacerbations de BPCO.
Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables spécifiques avec l'association d'Incruse Ellipta à FF/VI qui ne soient déjà connus avec chacun des principes actifs.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Incruse Ellipta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration par voie inhalée du bromure d'uméclidinium à des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du bromure d'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13 % de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration réitérée de doses d'uméclidinium par voie inhalée, l'état d'équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation suivant un facteur de 1,5 à 1,8.
Distribution :
Après administration intraveineuse à des sujets sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89 %.
Biotransformation :
Des études in vitro ont montré que le bromure d'uméclidinium est principalement métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). Le bromure d'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuroconjugaison, etc.), aboutissant à la formation de plusieurs métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou non établie. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Élimination :
La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58 % de la dose radiomarquée administrée (ou 73 % de la radioactivité récupérée) étaient éliminés dans les fèces, environ 192 heures après l'administration. L'élimination urinaire représentait 22 % de la dose radiomarquée administrée, environ 168 heures après l'administration (soit 27 % de la radioactivité récupérée). L'excrétion de dérivés dans les fèces après administration intraveineuse reflétait une sécrétion biliaire. Après administration orale à des sujets sains de sexe masculin, la radioactivité était principalement éliminée dans les fèces (92 % de la dose radiomarquée administrée ou 99 % de la radioactivité récupérée), environ 168 heures après l'administration. Moins de 1 % de la dose administrée par voie orale (1 % de la radioactivité récupérée) était éliminée dans l'urine, suggérant une absorption négligeable après administration orale. La demi-vie d'élimination plasmatique du bromure d'uméclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours, 3 à 4 % de la substance active étant éliminés sous forme inchangée dans l'urine à l'état d'équilibre.
Caractéristiques dans des populations particulières de sujets ou de patients :
Patients âgés :
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du bromure d'uméclidinium était comparable chez les patients atteints de BPCO âgés de 65 ans et plus, et chez ceux âgés de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale :
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), aucune augmentation de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium (Cmax et ASC) n'a été mise en évidence. La liaison aux protéines n'a pas été modifiée chez les sujets insuffisants rénaux sévères comparativement aux volontaires sains.
Insuffisance hépatique :
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe Child-Pugh B), aucune augmentation de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium (Cmax et ASC) n'a été mise en évidence. La liaison aux protéines n'a pas été modifiée chez les sujets insuffisants hépatiques modérés comparativement aux volontaires sains. Le bromure d'uméclidinium n'a pas été évalué chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Autres populations particulières :
Une analyse de pharmacocinétique de population a montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie du bromure d'uméclidinium en fonction de l'âge, de la race, du sexe, de l'utilisation de corticoïdes inhalés ou du poids. Une étude conduite chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les études non cliniques réalisées avec le bromure d'uméclidinium, les effets ont été ceux associés typiquement à l'action pharmacologique principale des antagonistes des récepteurs antimuscariniques et/ou à l'irritation locale.

Toxicité sur la reproduction :
Il n'a pas été mis en évidence de potentiel tératogène au cours des études menées chez les rats ou les lapins avec le bromure d'uméclidinium. Dans une étude pré et post-natale chez le rat, l'administration sous-cutanée d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids maternel et de la consommation de nourriture ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits nés de mères traitées à la dose de 180 microgrammes/kg/jour (environ 80 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à une dose de 55 microgrammes d'uméclidinium sur la base de l'ASC).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Si l'inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit être maintenu à température ambiante pendant au moins une heure avant utilisation.
Conserver l'inhalateur dans la barquette scellée afin de le protéger de l'humidité et ne le retirer qu'au moment de la première utilisation.
Durée de conservation après la première ouverture de la barquette :
6 semaines.
Inscrire sur l'étiquette de l'inhalateur, dans l'espace prévu à cet effet, la date à partir de laquelle l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La date doit être inscrite lors de l'ouverture de la barquette pour la première utilisation de l'inhalateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/14/922/002 ; CIP 3400930004647 (2014, RCP rév 19.09.2019).
  
Prix :24,43 euros.
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié