RAPAMUNE 1 mg cp enr

Mise à jour : 04 Septembre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Immunologie - Transplantation - Immunosuppresseurs sélectifs : Inhibiteurs des cytokines (Sirolimus)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (SIROLIMUS)
Statut
Commercialisé
Excipients : magnésium stéarate, talc
Colorant (enrobage) : titane dioxyde
Encre d'impression : encre pour impression, fer rouge oxyde, propylèneglycol, ammoniac solution concentré, siméticone
Enrobage : glycérol monooléate, gomme laque, calcium sulfate, cellulose microcristalline, poloxamère 188, alpha-tocophérol, povidone, cire de carnauba
Excipient et enrobage : macrogol
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate, saccharose
AMM3595301
Présentation(s)RAPAMUNE 1 mg Cpr enr Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé enrobé à 0,5 mg (triangulaire, marqué « RAPAMUNE 0,5 mg » sur une face ; beige marron) :  Boîte de 30, sous plaquettes.
Comprimé enrobé à 1 mg (triangulaire, marqué « RAPAMUNE 1 mg » sur une face ; blanc) :  Boîte de 30, sous plaquettes.
Comprimé enrobé à 2 mg (triangulaire, marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur une face ; jaune-beige) :  Boîte de 30, sous plaquettes.
Solution buvable à 1 mg/ml (jaune à jaune pâle) :  Flacon de 60 ml, avec un adaptateur de seringues, 30 seringues doseuses et un étui de transport.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Sirolimus (DCI)
 
0,5 mg
ou1 mg
ou2 mg
Excipients (communs) : lactose monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, talc. Enrobage : macrogol, mono-oléate de glycérol, laque pharmaceutique (gomme), sulfate de calcium, cellulose microcristalline, saccharose, dioxyde de titane, poloxamère 188, α-tocophérol, povidone, cire de carnauba, encre d'impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol (E1520), solution concentrée d'ammoniaque, siméticone) ; oxydes de fer jaune (E172) et brun (E172) (cp à 0,5 mg et à 2 mg).

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté (86,4 mg/comprimé) ; saccharose (215,7 mg/comprimé à 0,5 mg ; 215,8 mg/comprimé à 1 mg ; 214,4 mg/comprimé à 2 mg).

Solution buvable :p ml
Sirolimus (DCI)
 
1 mg
Excipients : polysorbate 80 (E 433), phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol (E1520), mono et diglycérides, éthanol, acides gras de soja et palmitate d'ascorbyl).

Chaque flacon de 60 ml contient 60 mg de sirolimus.

Excipients à effet notoire : éthanol (jusqu'à 25 mg/ml) ; propylène glycol (E1520) (environ 350 mg/ml) ; huile de soja (20 mg/ml).

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune (cf Interactions).


Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sirolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune.


Allaitement :

Après l'administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Rapamune.

Fertilité :

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Rapamune n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

A ce jour, l'expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de fibrillation auriculaire après l'ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique Effets indésirables. Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Étant donné la faible solubilité aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA10).

Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation lymphocytaire, à l'origine d'une immunosuppression.

Chez l'animal, le sirolimus a un effet direct sur l'activation des cellules T et B, inhibant les réactions à médiation immunitaire telles que le rejet d'allogreffe.

La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse (CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques. Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.

Études cliniques :
Prévention du rejet de greffe d'organe :
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'une étude de phase 3 d'élimination de la ciclosporine-suivie d'un traitement d'entretien par Rapamune, qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort ou vivant. De plus, les receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d'élimination de la ciclosporine-suivie d'un traitement d'entretien par Rapamune, et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.
A 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux groupes. A 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l'association Rapamune + ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9,8 % contre 4,2 %). Par la suite, la différence entre les deux groupes n'était pas significative.
Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l'analyse des données à 36 mois et au-delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l'amélioration de la fonction rénale, ainsi qu'une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d'arrêter le traitement des patients qui recevaient Rapamune avec la ciclosporine. A 60 mois, l'incidence des cancers non cutanés était significativement plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l'a arrêté (respectivement 8,4 % versus 3,8 %). Le délai médian d'apparition du premier cancer cutané a été significativement retardé.
La sécurité et l'efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en traitement d'entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants incluaient le mycophénolate mofétil, l'azathioprine et les corticoïdes. L'inclusion dans le groupe des patients ayant un TFG calculé en dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d'un déséquilibre dans la survenue des événements indésirables (cf Effets indésirables).
Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n'a généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté (cf Effets indésirables).
A 2 ans, le taux de cancers cutanés non mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1,8 % et 6,9 %). Dans un sous-groupe de patients de l'étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale, le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-groupe traités par Rapamune.
Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients transplantés rénaux soit bénéficiaient d'une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n'a pas été observé de différence significative de la fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d'effets indésirables (99,2 % vs 91,1 %, p = 0,002*) et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs 4,1 %, p < 0,001*) dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de gravité légère (8 sur 9 [89 %], RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l'utilisation pendant 30 jours ou plus de façon continue ou au moins 25 jours sans arrêt (sans intervalle) d'un quelconque traitement antidiabétique après la randomisation, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥ 200 mg/dl après la randomisation (18,3 % vs 5,6 %, p = 0,025*). Une incidence plus faible de cancers épidermoïdes de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs 4,9 %).
*  Note : valeurs de p non contrôlées pour les tests multiples.
Dans deux études cliniques multicentriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2 avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un antagoniste de récepteur IL-2 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La fonction rénale n'était pas meilleure chez les patients traités par le sirolimus de novo sans inhibiteur de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l'une des études.
Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus a permis d'observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur 52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p = 0,073]. Le taux de rejet des patients ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n'a été signalée pendant l'étude (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM) :
La sécurité et l'efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose ajustée à 5 - 15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d'une période d'observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf (89) patients ont été inclus dans 13 centres d'étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont 81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur ≤ 70 % de la valeur prédite au cours de la visite d'inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD [Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d'évaluation principal était la différence du taux de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de - 12 ± 2 ml par mois dans le groupe placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml, soit environ 11 % du VEMS moyen à l'inclusion.
Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l'inclusion à 12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (- 12 ± 3 vs 7 ± 3 ml par mois, respectivement, p < 0,001), du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; - 8,6 ± 15,2 vs - 85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), de la qualité de vie (score échelle visuelle analogique - qualité de vie [EVA-QdV] : - 0,3 ± 0,2 vs 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022) et de la performance fonctionnelle (- 0,009 ± 0,005 vs 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement, p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelle, de modification de la distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone, ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.
Population pédiatrique :

Rapamune a été évalué lors d'une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe Rapamune n'a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu dans chaque groupe. L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticoïdes était associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol total) et d'infections du tractus urinaire (cf Effets indésirables).

Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d'une étude clinique en transplantation pédiatrique survenant suite à l'administration aux enfants et adolescents d'une dose complète de Rapamune associée à une dose complète d'inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab et des corticoïdes (cf Effets indésirables).

Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La plupart des données de pharmacocinétique ont été obtenues à partir de la solution buvable de Rapamune et sont résumées en premier.

Les informations concernant la formule comprimé sont résumées spécifiquement dans la rubrique : Comprimé oral.

Solution buvable :
Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d'environ 14 %. En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un facteur d'environ 3. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables après des doses orales répétées était de 62 ± 16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90 % à l'activité immunosuppressive. Après l'administration d'une dose unique de sirolimus marqué au [14C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1 %) de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2 %) dans les urines.
Les études cliniques de Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n = 822) âgée de 18 à 65 ans.
Chez des enfants dialysés (réduction de 30 % à 50 % du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à 11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l'adulte (287 ml/h/kg). Il a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d'âge.
Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d'études contrôlées sur les concentrations réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes. L'objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l'état d'équilibre, 8 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD (Déviation Standard) de 1,75 ± 0,71 mg/jour (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD de 2,79 ± 1,25 mg/jour (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus élevée (214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants auraient besoin d'une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté, respectivement, de 61 % et de 43 % et la CL/F a diminué de 33 % par rapport aux sujets sains normaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et 170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique :
Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d'une fonction rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.
Comprimé oral :
Le comprimé de 0,5 mg n'est pas complètement bioéquivalent aux comprimés de 1 mg, 2 mg et 5 mg si l'on compare la Cmax.
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres dosages de comprimé.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après une prise unique de la formulation comprimé est d'environ 27 % supérieure à celle de la solution buvable. La Cmax moyenne est diminuée de 35 % et le Tmax moyen augmenté de 82 %. La différence de biodisponibilité était moins marquée lors d'administration à l'équilibre à des receveurs de transplantation rénale et une équivalence thérapeutique a été démontrée lors d'une étude randomisée de 477 patients. Lorsque les patients passent de la formulation solution buvable à la formulation comprimé, il est recommandé de donner la même dose et de vérifier la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines plus tard afin de s'assurer qu'elle reste dans la fourchette recommandée. De même, lorsque les patients changent de dosage de comprimés, le contrôle des concentrations résiduelles est recommandé.
Chez 24 volontaires sains recevant Rapamune comprimé lors d'un repas riche en graisse, la Cmax, le Tmax et l'ASC ont montré une augmentation de respectivement 65 %, 32 % et 23 %. Afin de diminuer la variabilité, Rapamune comprimé doit être pris soit toujours avec, soit toujours sans nourriture. Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit par conséquent être évité.
La concentration de sirolimus, après administration de Rapamune comprimé (5 mg) en prise unique chez des sujets sains, est proportionnelle à la dose administrée de 5 à 40 mg.
Les études cliniques avec Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. L'administration de Rapamune comprimés à 12 patients transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans a donné les mêmes résultats que ceux obtenus pour les patients adultes âgés de 18 à 65 ans (n = 167).
Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation) :
Chez la plupart des patients recevant Rapamune comprimé avec une dose de charge de 6 mg suivie d'une dose d'entretien initiale de 2 mg, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total atteignent rapidement les concentrations à l'équilibre comprises dans la fourchette recommandée (entre 4 et 12 ng/ml - dosage chromatographique). Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus basés sur des données récoltées un et 3 mois après la transplantation et obtenus chez 13 patients transplantés rénaux traités par ciclosporine microémulsion (4 heures avant Rapamune comprimé) et corticoïdes, après administration de doses journalières de 2 mg de Rapamune comprimé sont : Cmin,ss : 7,39 ± 2,18 ng/ml ; Cmax,ss : 15,0 ± 4,9 ng/ml, Tmax,ss : 3,46 ± 2,40 heures, ASCτ,ss : 230 ± 67 ng.h/ml, CL/F/W : 139 ± 63 ml/h/kg (paramètres calculés d'après les résultats des dosages réalisés par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie de masse).
Les résultats correspondants pour la solution buvable lors de la même étude clinique étaient : Cmin,ss : 5,40 ± 2,50 ng/ml, Cmax,ss : 14,4 ± 5,3 ng/ml, Tmax,ss : 2,12 ± 0,84 heures, ASCτ,ss : 194 ± 78 ng.h/ml, CL/F/W : 173 ± 50 ml/h/kg. Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total mesurées par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie de masse sont significativement corrélées à ASCτ,ss (r2 = 0,85).
Suite à la surveillance de tous les patients durant la période de traitement concomitant avec la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e percentiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et des doses journalières sont respectivement de 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 à 13 ng/ml) et 2,1 ± 0,7 mg (1,5 à 2,7 mg) (cf Posologie et Mode d'administration).
Traitement d'entretien :
Du 3e au 12e mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e percentiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement de 19 ± 4,1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8,2 ± 4,2 mg (3,6 à 13,6 mg) (cf Posologie et Mode d'administration).
Par conséquent, la dose de sirolimus était approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
Lymphangioléiomyomatose (LAM) :
Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des expositions semblables à celles de l'homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique : vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoïèse hépatique et phospholipidose pulmonaire.

Le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.

Des études de carcinogenèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des tumeurs malignes (lymphomes) secondaires à l'utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l'immunosuppression chronique. Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique d'espèce à un niveau d'hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple : atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d'une étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d'une embryofœtotoxicité qui s'est manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l'ossification du squelette) (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 
Solution buvable :
Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que l'eau ou le jus d'orange (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Rapamune solution buvable contient du polysorbate 80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du polychlorure de vinyl (PVC). Il est important de suivre les instructions pour prendre Rapamune solution buvable immédiatement quand un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l'administration (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimés :
Durée de conservation :
  • Comprimés à 0,5 mg : 2 ans.
  • Comprimés à 1 et 2 mg : 3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver les plaquettes dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Solution buvable :
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.
Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25 °C pendant une courte durée (24 heures).
  • Après ouverture :
    Durée de conservation du flacon : 30 jours.
    Dans la seringue doseuse : 24 heures (à température ambiante, ne dépassant pas 25 °C).
  • Après dilution : La préparation doit être utilisée immédiatement (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Comprimé et solution buvable :
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Solution buvable :
Instructions pour l'utilisation et la manipulation :
La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune. Vider la quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement, contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange.
Aucun autre liquide, en particulier le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Agiter vigoureusement et boire immédiatement. Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d'eau ou de jus d'orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
AMMEU/1/01/171/013 ; CIP 3400949304578 (RCP rév 17.06.2019) cp 0,5 mg.
EU/1/01/171/007 ; CIP 3400935953018 (RCP rév 17.06.2019) cp 1 mg.
EU/1/01/171/009 ; CIP 3400936156821 (RCP rév 17.06.2019) cp 2 mg.
EU/1/01/171/001 ; CIP 3400935688477 (RCP rév 17.06.2019) sol buv.
  
Prix : 57,44 euros (30 comprimés à 0,5 mg).
113,32 euros (30 comprimés à 1 mg).
225,06 euros (30 comprimés à 2 mg).
225,06 euros (1 flacon de sol buv + 30 ser + étui transport).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Non remboursable et non agréé Collect dans l'indication « Traitement de la S-LAM avec atteinte pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire » à la date du 07.08.2019 (demandes à l'étude).

Titulaire de l'AMM : Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié