PROTOPIC 0,03 % pom

Mise à jour : 24 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Dermatologie - Dermatite atopique : Immunosuppresseurs (Tacrolimus (voie locale))
Classification ATC :
MEDICAMENTS DERMATOLOGIQUES : AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES - AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DERMATITE, EXCLUS CORTICOSTEROIDES (TACROLIMUS)
Tacrolimus monohydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : vaseline blanche, paraffine liquide, propylène carbonate, cire d'abeille blanche, paraffine solide, dl-alpha-tocophérol
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : butylhydroxytoluène
AMM3592219
Présentation(s)PROTOPIC 0,03 % Pom T/30g
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 15%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Pommade (blanche à légèrement jaunâtre) à 0,03 % ou à 0,1 % : Tubes de 30 g.

Composition


COMPOSITION 
 p gramme
Tacrolimus (DCI) monohydrate 
0,3 mg
ou1 mg
Excipients (communs) : vaseline blanche, paraffine liquide, carbonate de propylène, cire d'abeille blanche, paraffine solide, butylhydroxytoluène (E321), tout-rac-alpha-tocophérol.

Excipient à effet notoire : butylhydroxytoluène (E321) [15 microgrammes/g de pommade].

Indications


DCINDICATIONS 
Protopic 0,03 % pommade est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans.
Protopic 0,1 % pommade est indiqué chez les adultes et les adolescents (16 ans et plus).
Traitement des poussées :
Protopic 0,1 % et Protopic 0,03 % :
  • Adultes et adolescents (16 ans et plus) :
    Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
Protopic 0,03 % :
  • Enfants (2 ans et plus) :
    Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'enfant qui n'a pas répondu de façon adéquate aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
Traitement d'entretien :
Traitement d'entretien de la dermatite atopique modérée à sévère pour la prévention des poussées et la prolongation des intervalles sans poussées chez les patients avec des exacerbations très fréquentes de la maladie (au moins 4 fois par an) qui ont eu une réponse initiale à un traitement par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ou quasi-disparition des lésions ou lésions légères).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de tacrolimus pommade chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsqu'il est administré par voie systémique (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Protopic pommade ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.


Allaitement :

Les informations disponibles dans l'espèce humaine montrent qu'après administration systémique le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après application de tacrolimus pommade, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Protopic pommade.

Fertilité :

Il n'y a aucune donnée disponible concernant la fécondité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Protopic pommade n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Un surdosage suite à une application cutanée est peu probable.

En cas d'ingestion, une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique serait appropriée. Compte tenu de la nature des excipients, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments dermatologiques (code ATC : D11AH01).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
Le mécanisme d'action du tacrolimus dans la dermatite atopique n'est pas complètement élucidé. Bien que les mécanismes d'action décrits ci-dessous aient été observés, leur signification clinique dans la dermatite atopique n'est pas connue.
Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des lymphocytes T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ. In vitro, sur les cellules de Langerhans isolées à partir de peau humaine saine, le tacrolimus réduit l'activité de stimulation des lymphocytes T. Il a également été démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes cutanés, basophiles et éosinophiles.
Chez l'animal, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, le tacrolimus pommade supprime les réactions inflammatoires. Le tacrolimus n'a pas entraîné de réduction de l'épaisseur de la peau, ni d'atrophie cutanée chez l'animal.
Chez les patients atteints de dermatite atopique, l'amélioration des lésions cutanées au cours du traitement par le tacrolimus pommade était associée à une réduction de l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans, et à une réduction de leur activité d'hyperstimulation des lymphocytes T.
Le tacrolimus pommade ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme.
Efficacité et sécurité cliniques :
L'efficacité et la tolérance de Protopic ont été évaluées chez plus de 18 500 patients traités avec du tacrolimus pommade dans les essais de phase I à III. Des données provenant de 6 essais principaux sont présentées ci-après. Dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, de six mois, le tacrolimus pommade à 0,1 % a été administré deux fois par jour à des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère et comparé à un traitement à base de dermocorticoïdes (butyrate d'hydrocortisone à 0,1 % sur le tronc et les extrémités, acétate d'hydrocortisone à 1 % sur le visage et le cou). Le critère principal était le taux de réponse à 3 mois, défini par la proportion de patients présentant au moins 60 % d'amélioration du score mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) entre l'état initial et 3 mois. Le taux de réponse dans le groupe tacrolimus 0,1 % (71,6 %) a été significativement supérieur à celui du groupe recevant un traitement à base de dermocorticoïdes (50,8 % ; p < 0,001 ; tableau 1). Les taux de réponses à 6 mois ont été comparables aux résultats à 3 mois.
Tableau 1 : Efficacité à 3 mois
     Traitement à base de dermocorticoïdes*
(N = 485)
Tacrolimus 0,1 %
(N = 487)
Taux de réponse ≥ 60 % d'amélioration du score mEASI (critère principal)**50,8 %71,6 %
Amélioration ≥ 90 % selon l'évaluation globale du médecin28,5 %47,7 %
*  Traitement à base de dermocorticoïdes = butyrate d'hydrocortisone à 0,1 % sur le tronc et les extrémités, acétate d'hydrocortisone à 1 % sur le visage et le cou.
**  Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante.
L'incidence et la nature de la plupart des événements indésirables ont été similaires dans les deux groupes. Brûlures cutanées, Herpes simplex, intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou sensibilité cutanée accrue après consommation de boisson alcoolisée), picotements cutanés, hyperesthésie, acné et dermatite fongique sont apparus plus fréquemment dans le groupe tacrolimus. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
Dans le deuxième essai, des enfants âgés de 2 à 15 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère ont été traités deux fois par jour pendant trois semaines avec du tacrolimus pommade à 0,03 %, du tacrolimus pommade à 0,1 % ou de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 %. Le critère principal était l'aire sous la courbe (AUC) du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à la valeur initiale pondérée sur la période de traitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, ont montré que les tacrolimus pommades à 0,03 % et à 0,1 % sont significativement plus efficaces (p < 0,001 pour les deux dosages) que l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (cf tableau 2).
Tableau 2 : Efficacité à 3 semaines
     Acétate d'hydrocortisone 1 %
(N = 185)
Tacrolimus 0,03 %
(N = 189)
Tacrolimus 0,1 %
(N = 186)
Médiane des AUC moyennes du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à l'état initial (critère principal)*64,0 %44,8 %39,8 %
Amélioration ≥ 90 % selon l'évaluation globale du médecin15,7 %38,5 %48,4 %
*  Valeurs les plus basses = amélioration la plus importante.
L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminué au cours du temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
L'objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle, était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade à 0,03 % appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'administration deux fois par jour d'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % chez des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. La durée du traitement était de trois semaines.
Tableau 3 : Efficacité à 3 semaines
     Acétate d'hydrocortisone 1 %
2 × par jour
(N = 207)
Tacrolimus 0,03 %
1 × par jour
(N = 207)
Tacrolimus 0,03 %
2 × par jour
(N = 210)
Pourcentage médian de diminution du score mEASI (critère principal)*47,2 %70,0 %78,7 %
Amélioration ≥ 90 % selon l'évaluation globale du médecin13,6 %27,8 %36,7 %
*  Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante.

Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution du score mEASI entre l'état initial et la fin du traitement. Une amélioration supérieure a été démontrée de façon statistiquement significative pour le tacrolimus pommade à 0,03 %, appliqué une et deux fois par jour, comparativement à l'acétate d'hydrocortisone deux fois par jour (p < 0,001 pour les deux dosages). Le tacrolimus pommade 0,03 % appliqué deux fois par jour a été plus efficace qu'une fois par jour (cf tableau 3). L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
Dans la quatrième étude, environ 800 patients (âge ≥ 2 ans) ont reçu du tacrolimus pommade à 0,1 % de façon intermittente ou continue, au cours d'une étude ouverte de tolérance à long terme conduite pendant 4 ans, avec 300 patients recevant le traitement pendant au moins 3 ans et 79 patients recevant le traitement pendant au minimum 42 mois. D'après les modifications par rapport à l'état initial du score EASI et de la surface corporelle atteinte, la dermatite atopique des patients a été améliorée lors de tous les contrôles successifs, indépendamment de leur âge. De plus, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité pendant la durée de l'étude.
Chez tous les patients, l'incidence globale des effets indésirables a eu tendance à diminuer au fur et à mesure de l'avancement de l'étude, et ceci indépendamment de l'âge. Les trois événements indésirables les plus rapportés ont été des symptômes grippaux (rhume, rhume banal, grippe, infections respiratoires hautes, etc.), un prurit et des brûlures cutanées. Dans cette étude à long terme, aucun événement indésirable non rapporté précédemment dans des études plus courtes et/ou antérieures n'a été observé.
L'efficacité et la tolérance de tacrolimus pommade dans le traitement d'entretien de la dermatite atopique modérée à sévère ont été évaluées chez 524 patients au cours de deux études multicentriques de phase III à la méthodologie similaire, l'une chez des patients adultes (≥ 16 ans) et l'autre chez des enfants (de 2 à 15 ans). Dans ces deux études, les patients en phase active de la maladie étaient inclus pendant une période en ouvert (PO) de 6 semaines maximum au cours de laquelle les lésions étaient traitées par tacrolimus pommade 2 fois par jour jusqu'à l'amélioration selon un score prédéfini (évaluation globale de l'investigateur [IGA] ≤ 2, c'est-à-dire disparition ou quasi-disparition des lésions ou dermatite atopique légère). Par la suite, les patients continuaient par une période de contrôle de la maladie (PCM) en double aveugle jusqu'à 12 mois. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit tacrolimus pommade (0,1 % chez l'adulte ; 0,03 % chez l'enfant) soit l'excipient, 1 fois par jour 2 fois par semaine, le lundi et le jeudi. Si une exacerbation de la maladie survenait, les patients étaient traités en ouvert par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant un maximum de 6 semaines jusqu'à ce que le score IGA redevienne ≤ 2.
Le critère principal de ces deux études était le nombre d'exacerbations de la maladie nécessitant une « intervention thérapeutique substantielle » au cours de la PCM, défini comme une exacerbation avec un IGA entre 3 et 5 (c'est-à-dire dermatite atopique modérée, sévère ou très sévère) le premier jour de la poussée et nécessitant plus de 7 jours de traitement. Les deux études ont montré un avantage significatif du traitement par tacrolimus pommade 2 fois par semaine en ce qui concerne le critère principal et les principaux critères secondaires, sur une période de 12 mois dans la population poolée de patients avec une dermatite atopique légère à sévère. Dans une sous-analyse de la population poolée de patients avec une dermatite atopique modérée à sévère, ces différences sont restées statistiquement significatives (cf tableau 4). Aucun effet indésirable autre que ceux précédemment rapportés n'a été observé dans ces études.
Tableau 4 : Efficacité (sous population modérée à sévère)
     Adultes ≥ 16 ansEnfants de 2 à 15 ans
     Tacrolimus 0,1 %
2 ×/sem
(N = 80)
Excipient
2 ×/sem
(N = 73)
Tacrolimus 0,03 %
2 ×/sem
(N = 78)
Excipient
2 ×/sem
(N = 75)
Nombre médian d'EM nécessitant une intervention substantielle, ajusté selon le délai de survenue (% de patients sans EM nécessitant une intervention substantielle)1,0 (48,8 %)5,3 (17,8 %)1,0 (46,2 %)2,9 (21,3 %)
Délai médian de survenue de la première EM nécessitant une intervention substantielle142 jours15 jours217 jours36 jours
Nombre médian d'EM ajusté selon le délai de survenue (% de patients sans périodes d'EM)1,0 (42,5 %)6,8 (12,3 %)1,5 (41,0 %)3,5 (14,7 %)
Délai médian de survenue de la première EM123 jours14 jours146 jours17 jours
Pourcentage moyen (SD) de jours sous traitement pour EM16,1 (23,6)39,0 (27,8)16,9 (22,1) 29,9 (26,8)
EM : exacerbation de la maladie.
P < 0,001 en faveur de tacrolimus pommade 0,1 % (adulte) et 0,03 % (enfant) pour le critère principal et les principaux critères secondaires.
Un essai clinique randomisé, en groupes parallèles, en double aveugle, d'une durée de sept mois, a été réalisé chez des enfants (2 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. Dans un bras, les patients ont été traités par Protopic 0,03 % pommade (n = 121) deux fois par jour pendant 3 semaines puis une fois par jour jusqu'à guérison. Dans le bras comparateur, les patients ont été traités par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (AH) sur le visage et le cou et par du butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 % sur le tronc et les extrémités (n = 111) deux fois par jour pendant 2 semaines puis par AH deux fois par jour sur toutes les zones atteintes. Pendant cette période, tous les patients et des sujets témoins (n = 44) ont reçu une immunisation primaire et un rappel avec un vaccin conjugué contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C).
Le critère principal de cette étude était le taux de réponse à la vaccination, défini comme le pourcentage de patients présentant un titre d'anticorps sériques bactéricides (ASB) ≥ 8 à la semaine 5. L'analyse à la semaine 5 a mis en évidence un taux de réponse équivalent entre les groupes de traitement (hydrocortisone 98,3 %, tacrolimus pommade 95,4 % ; 7 à 11 ans : 100 % dans les deux bras). Dans le groupe témoin, les résultats étaient similaires.
La réponse primaire à la vaccination n'a pas été affectée.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les données cliniques ont montré qu'après application cutanée de tacrolimus l'exposition systémique est faible et, lorsqu'elle est mesurable, transitoire.

Absorption :
Chez les sujets sains, après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux systémiques ont été faibles, voire nuls.
Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de tacrolimus pommade (0,03 - 0,1 %) et chez les nourrissons d'au moins 5 mois traités par le tacrolimus pommade (0,03 %), les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ml. Lorsqu'elles ont été observées, des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été transitoires. Plus la surface de peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente. Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50 % de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c'est-à-dire l'AUC) au tacrolimus de Protopic est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue.
Aucune accumulation systémique n'a été notée chez des patients (adultes et enfants) traités par le tacrolimus pommade de façon prolongée (jusqu'à un an).
Distribution :
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de tacrolimus pommade, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8 %) ait une conséquence clinique.
Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
Biotransformation :
Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable. Le tacrolimus systémique disponible est fortement métabolisé dans le foie par le CYP3A4.
Élimination :
Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, en moyenne 2,25 l/h environ. La clairance hépatique du tacrolimus systémique disponible peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ou chez les patients traités par de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Après applications topiques répétées de la pommade, la demi-vie moyenne du tacrolimus est estimée à 75 heures chez l'adulte et 65 heures chez l'enfant.
Population pédiatrique :

Les données pharmacocinétiques du tacrolimus après application topique sont similaires à celles rapportées chez l'adulte : une absorption systémique minime et aucune indication d'accumulation (cf ci-dessus).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité en administration répétée et tolérance locale :
L'application cutanée répétée de tacrolimus pommade ou de l'excipient chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles qu'érythème, œdème et papules.
Chez le rat, le traitement à long terme avec le tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs, une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations du tacrolimus pommade (3 %).
Le lapin s'est montré une espèce particulièrement sensible à l'administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
Mutagénicité :
Aucun potentiel mutagène n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
Carcinogénicité :
Aucun signe de potentialité carcinogène du tacrolimus n'a été observé lors des études de carcinogénicité (souris : 18 mois ; rat : 24 mois).
Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1 %, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos nues ont été traitées de façon chronique par le tacrolimus pommade et des rayons UV. Les animaux traités par le tacrolimus pommade ont montré une réduction statistiquement significative du délai d'apparition de tumeur cutanée (épithélioma malpighien spinocellulaire de la peau) et une augmentation du nombre de tumeurs. On ne sait pour l'instant pas si cet effet du tacrolimus est dû à une immunosuppression systémique ou à un effet local. Le risque pour l'homme ne peut pas être complètement exclu car le potentiel d'immunosuppression locale avec l'utilisation au long cours du tacrolimus pommade est inconnu.
Toxicité sur la reproduction :
Une toxicité embryofœtale a été observée chez le rat et le lapin, mais seulement à des doses entraînant une toxicité maternelle significative. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles à de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux dermatologues et aux pédiatres.
AMMEU/1/02/201/001 ; CIP 3400935922199 (RCP rév 30.06.2018) pommade 0,03 %.
EU/1/02/201/003 ; CIP 3400935922311 (RCP rév 30.06.2018) pommade 0,1 %.
Mis sur le marché en 2003.
  
Prix :26,12 euros (pommade à 0,03 %).
22,62 euros (pommade à 0,1 %).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 15 % dans la seule indication thérapeutique suivante : « Traitement des poussées de la dermatite atopique sévère de l'adulte et de l'adolescent (16 ans et plus) en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.

Non remb Séc soc dans les indications « Traitement d'entretien de la dermatite atopique modérée à sévère », « Traitement des poussées de la dermatite atopique modérée de l'adulte et de l'adolescent (16 ans et plus) » et « Traitement des poussées de la dermatite atopique modérée à sévère chez l'enfant (2 ans et plus) ».

Collect.

Titulaire de l'AMM : LEO Pharma A/S, Industriparken 55, 2750 Ballerup, Danemark.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié