EPIVIR 300 mg cp pellic

Mise à jour : 15 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase - Lamivudine : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE NUCLEOSIDIQUES ET NUCLEOTIDIQUES (LAMIVUDINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, amidon glycolate sodique, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer noir oxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol, polysorbate 80
AMM3584881
Présentation(s)EPIVIR 300 mg Cpr pell Fl/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 300 mg (en forme de losange, gravé « GXEJ7 » sur une face ; gris) :  Flacon (HDPE) de 30, avec fermeture de sécurité pour enfant.
Comprimé pelliculé sécable à 150 mg (en forme de losange, gravé « GXCJ7 » sur chaque face ; blanc) :  Flacon (HDPE) de 60, avec fermeture de sécurité pour enfant.
Solution buvable à 10 mg/ml (limpide, incolore à jaune pâle) :  Flacon (HDPE) de 240 ml, avec fermeture de sécurité + seringue doseuse (PP/PE) pour usage oral de 10 ml (graduée en ml) et adaptateur (PE) pour la seringue.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Lamivudine 
300 mg
ou150 mg
Excipients (communs) : Noyau : cellulose microcristalline (E 460), glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol, polysorbate 80 ; oxyde de fer noir E 172 (cp à 300 mg).
Solution buvable :p ml
Lamivudine 
10 mg
Excipients : saccharose 20 %, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, acide citrique anhydre, propylène glycol, citrate de sodium, arômes artificiels fraise et banane, eau purifiée.

Excipients à effet notoire : saccharose 20 % (3 g/15 ml), parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle.

Indications


DCINDICATIONS 
Epivir est indiqué, dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), chez l'adulte et l'enfant.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (cf Sécurité préclinique). Le passage placentaire de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 1000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Epivir peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d'un point de vue clinique. Compte tenu de ces résultats, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite et traitée par lamivudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial :
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Allaitement :

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveau sérique. Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois. Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter pour prévenir la transmission postnatale du virus, ceci quelles que soient les circonstances.

Fertilité :

Des études réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine n'avait pas d'effet sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude n'est disponible concernant les effets d'Epivir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Chez l'animal, l'administration unique de très fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité d'organe spécifique. Chez l'Homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l'ingestion de doses massives de lamivudine. Dans les cas de surdosage rapportés, l'évolution a été favorable sans qu'aucun signe ou symptôme spécifique n'ait été identifié.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmaco-thérapeutique : analogue nucléosidique, code ATC : J05AF05.

Mécanisme d'action :
La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et sur le virus de l'hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine 5'-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5'-triphosphate présente une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, névirapine et zidovudine).
Résistance :
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184 V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184 V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.
Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
Les résistances croisées induites par la mutation M184 V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184 V uniquement. Les mutants M184 V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.
In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi :
Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l'association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d'évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.
Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez des personnes sans traitement antirétroviral préalable.
La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
Des études cliniques pédiatriques portant sur l'administration de lamivudine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (abacavir, névirapine/éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistance observé chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez l'adulte, en termes de substitutions génotypiques détectées et de leur fréquence relative.
Des études cliniques ont montré que les enfants recevant la solution buvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solution buvable développaient plus fréquemment une résistance virologique comparativement aux enfants recevant la forme comprimé (voir la description de l'expérience clinique acquise en pédiatrie (étude ARROW) ainsi que la rubrique Pharmacocinétique).
Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184 V.
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement est encore à l'étude.
La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au résumé des caractéristiques du produit de Zeffix). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.
La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.
Prise journalière unique (300 mg une fois par jour) :
Une étude clinique a démontré la non-infériorité du traitement par Epivir en une prise par jour par rapport à Epivir en deux prises par jour. Ces résultats ont été obtenus dans une population de patients infectés par le VIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour la plupart asymptomatiques (classification CDC-stade A).
Population pédiatrique :
Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et de lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dans une étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé (« Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006 »). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. A noter que dans cet essai, aucune donnée clinique chez l'enfant de moins de un an n'était disponible. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec une administration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse en Observé)
      Deux prises journalières
N (%)
Une prise journalière unique N (%)
Semaine 0 (après ≥ 36 semaines de traitement)
ARN VIH-1 plasmatique < 80 c/ml 250/331 (76)237/335 (71)
Différence entre les traitements
(une prise par jour - deux prises par jour)
-4,8 % (IC 95 % : -11,5 % ; +1,9 %), p=0,16
Semaine 48
ARN VIH-1 plasmatique < 80 c/ml242/331 (73)236/330 (72)
Différence entre les traitements
(une prise par jour - deux prises par jour)
-1,6 % (IC 95 % : -8,4 % ; +5,2 %), p=0,65
Semaine 96
ARN VIH-1 plasmatique < 80 c/ml234/326 (72)230/331 (69)
Différence entre les traitements
(une prise par jour - deux prises par jour)
-2,3 % (IC 95 % : -9,3 % ; + 4,7 %), p=0,52
La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de - 12 %) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés de moins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d'une administration en deux prises journalières à une administration en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. A la semaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patient avait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'a été observé chez ces patients.
Au moment de la randomisation (administration en une seule prise par jour ou poursuite de l'administration en deux prises par jour) (Semaine 0), un taux de suppression virologique plus élevé a été observé chez les patients ayant reçu la forme comprimé par rapport à ceux traités avec une forme buvable, quel que soit le moment de leur traitement. Ces différences ont été observées au sein de chacun des différents groupes d'âge étudiés. Cette différence de taux de suppression virologique entre la forme solution buvable et la forme comprimé s'est maintenue jusqu'à la Semaine 96 avec la posologie en une seule prise par jour.
Proportions de patients avec un taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml selon la randomisation de l'étude ARROW (administration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises par jour) : analyse en sous-groupe par formulation
  Administration en deux prises par jour ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml
n/N (%)
Administration en une prise par jour ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml
n/N (%)
Semaine 0 (après 36 semaines de traitement)   
Administration par solution buvable, quel que soit le moment du traitement 14/26 (54)15/30 (50)
Administration par comprimé pendant toute la durée du traitement 236/305 (77)222/305 (73)
Semaine 96  
Administration par solution buvable, quel que soit le moment du traitement13/26 (50)17/30 (57)
Administration par comprimé pendant toute la durée du traitement221/300 (74)213/301 (71)
La résistance génotypique a été analysée sur des échantillons plasmatiques avec un taux d'ARN VIH-1 > 1000 copies/ml. Des cas de résistance plus nombreux ont été détectés parmi les patients ayant reçu la solution buvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solution buvable, par rapport aux patients ayant reçu des doses similaires d'antirétroviraux sous forme comprimé. Ces résultats sont cohérents avec les plus faibles taux de suppression virologique observés chez ces patients.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La lamivudine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité par voie orale est comprise entre 80 et 85 % chez l'adulte. Après administration orale, la valeur moyenne du Tmax pour obtenir la concentration sérique maximale (Cmax) est d'environ une heure. Sur la base des données issues d'une étude conduite chez le volontaire sain, les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et de Cmin de lamivudine, à l'état d'équilibre et après administration de 150 mg de lamivudine deux fois par jour, sont respectivement de 1,2 µg/ml (coefficient de variation/CV : 24 %) et de 0,09 µg/ml (CV : 27 %). La valeur moyenne de l'aire sous la courbe : ASC0-12 h est de 4,7 µg.h/ml (CV : 18 %). Après administration de 300 mg de lamivudine une fois par jour, les valeurs moyennes de Cmax et de Cmin de lamivudine, à l'état d'équilibre, sont respectivement de 2,0 µg/ml (CV : 26 %) et de 0,04 µg/ml (CV : 34 %). La valeur moyenne de l'aire sous la courbe (ASC0-24 h) est de 8,9 µg.h/ml (CV : 21 %).
En ce qui concerne l'ASC, la Cmax et le Tmax, le comprimé à 150 mg est bioéquivalent (proportionnellement à la dose) au comprimé à 300 mg. Chez l'adulte, l'administration d'Epivir sous forme de comprimés est bioéquivalente à celle de la solution buvable en termes d'ASC∞ et de Cmax. Des différences ont été observées en termes d'absorption entre la population adulte et la population pédiatrique (voir « Populations particulières »).
L'administration de lamivudine au cours d'un repas entraîne un allongement de la valeur du Tmax et une diminution de la valeur de la Cmax (diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) n'est pas modifiée.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
L'administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de 13 % de l'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % de la concentration au pic plasmatique. Cette augmentation n'est pas significative en terme de tolérance et ne nécessite donc pas d'ajustement posologique.
Distribution :
Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La demi-vie d'élimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine plasmatique est faible (< 16 % à 36 % de liaison à l'albumine sérique, in vitro).
Un petit nombre d'observations indique que la lamivudine traverse la barrière hématoméningée et diffuse dans le liquide céphalorachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de lamivudine était d'environ 0,12. La pénétration réelle et le bénéfice clinique de ce passage hématoméningé ne sont pas connus.
Biotransformation :
Au niveau intracellulaire, le dérivé actif de la lamivudine (lamivudine 5'-triphosphate) a une demi-vie terminale prolongée (16 à 19 h) comparativement à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h). Dans une étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, une équivalence pharmacocinétique entre Epivir 300 mg x 1/jour et Epivir 150 mg x 2/jour a été démontrée à l'état d'équilibre pour les valeurs de l'ASC24 h et de la Cmax du dérivé triphosphaté intracellulaire.
La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques entre la lamivudine et d'autres médicaments est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques.
Élimination :
Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min est décrite dans Posologie et Mode d'administration.
L'administration concomitante de triméthoprime, composant du cotrimoxazole, augmente l'exposition à la lamivudine de 40 % aux doses thérapeutiques. Ceci ne nécessite pas d'ajustement posologique, sauf en cas d'insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). L'administration concomitante de cotrimoxazole et de lamivudine doit être envisagée avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
Populations particulières :
Enfants :
La biodisponibilité absolue (approximativement 58 - 66 %) de la lamivudine est réduite chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Chez les enfants, l'administration des comprimés en association à d'autres antirétroviraux en comprimés a entraîné une ASC∞ et une Cmax plasmatiques plus élevées que la solution buvable administrée en association à d'autres antirétroviraux en solution buvable. Chez les enfants traités par la solution buvable de lamivudine selon le schéma posologique recommandé, l'exposition plasmatique à la lamivudine obtenue était du même ordre de grandeur que celle observée chez l'adulte. Chez les enfants traités par des comprimés de lamivudine selon le schéma posologique recommandé, l'exposition plasmatique à la lamivudine était supérieure à celle obtenue chez les enfants recevant la solution buvable, d'une part du fait que les doses administrées avec le comprimé sont plus élevées en mg/kg, et d'autre part en raison de la plus grande biodisponibilité du comprimé (cf Posologie et Mode d'administration). Les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec les formes comprimé et solution buvable ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière.
Les données de pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 3 mois sont limitées. Chez le nouveau-né âgé d'une semaine, la clairance orale de la lamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les enfants plus âgés. Ceci est probablement dû à l'immaturité de la fonction rénale et à une variabilité de l'absorption. Pour obtenir une imprégnation similaire à celle de l'adulte et des enfants plus âgés, la posologie appropriée pour le nouveau-né est donc de 4 mg/kg/jour. L'estimation de la filtration glomérulaire suggère que la posologie de 8 mg/kg/jour est appropriée pour les enfants âgés de 6 semaines ou plus, afin d'obtenir une imprégnation similaire à celle de l'adulte et de l'enfant.
Les données de pharmacocinétiques sont issues de 3 études pharmacocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et sous-étude PK de ARROW) portant sur des enfants de moins de 12 ans. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Résumé des ASC0-24 plasmatiques de la lamivudine à l'état d'équilibre (µg.h/ml) et comparaison statistique pour les posologies en une seule prise par jour versus deux prises par jour à partir des différentes études
Étude Étude ARROW Sous - étude PK Partie 1PENTA 13PENTA 15
Groupe d'âge 3 à 12 ans
(N=35)
2 à 12 ans
(N=19)
3 à 36 mois
(N=17)
Lamivudine administrée en une seule prise par jour à la dose de 8 mg/kg
Moyenne géométrique (IC 95 %)
13,0
(11,4 ; 14,9)
9,80
(8,64 ; 11,1)
8,66
(7,46 ; 10,1)
Lamivudine administrée en deux prises par jour à la dose de 4 mg/kg
Moyenne géométrique (IC 95 %)
12,0
(10,7 ; 13,4)
8,88
(7,67 ; 10,3)
9,48
(7,89 ; 11,40)
Différences entre une seule prise par jour versus deux prises par jour
Rapport moyen des moindres carrés géométriques (IC 90 %)
1,09
(0,979 ; 1,20)
1,12
(1,03 ; 1,21)
0,91
(0,79 ; 1,06)
Dans l'étude PENTA 15, la moyenne géométrique de l'ASC(0-24) plasmatique de la lamivudine (IC 95 %) des quatre patients âgés de moins de 12 mois qui sont passés de deux prises par jour à une seule prise par jour (cf Pharmacocinétique) était de 10,31 (6,26 ; 17,0) µg.h/ml pour la prise en une seule fois par jour et de 9,24 (4,66 ; 18,3) µg.h/ml pour la prise en deux fois par jour.
Grossesse :
Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes non enceintes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés avec une diminution occasionnelle du poids du foie. Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne s'est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. L'activité mutagène in vitro de la lamivudine n'ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.

Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine avec une exposition comparable à l'Homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport aux fœtus de singe exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme, réalisées chez le rat et la souris, n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour l'Homme.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que la lamivudine n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimé :
Durée de conservation du comprimé à 300 mg :
3 ans.
Durée de conservation du comprimé à 150 mg :
5 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Solution buvable :
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas conserver plus d'un mois après ouverture du flacon.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigence particulière pour l'élimination.

Solution buvable :
Une seringue graduée est insérée dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose de solution buvable prescrite. Les instructions pour son utilisation sont détaillées dans la notice.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMMEU/1/96/015/003 ; CIP 3400935848819 (RCP rév 17.12.2018) cp 300 mg.
EU/1/96/015/001 ; CIP 3400934145292 (RCP rév 17.12.2018) cp 150 mg.
EU/1/96/015/002 ; CIP 3400934145124 (RCP rév 17.12.2018) sol buv.
Mis sur le marché en 2002 (cp 300 mg) et en 1996 (cp 150 mg et sol buv).
  
Prix :73,87 euros (30 comprimés pelliculés à 300 mg).
73,87 euros (60 comprimés pelliculés sécables à 150 mg).
47,12 euros (solution buvable, flacon de 240 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9239228 (comprimé à 300 mg) : 2,094 euros.
UCD 9183203 (comprimé à 150 mg) : 1,047 euros.
UCD 9183195 (flacon solution buvable) : 39,59 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Pays-Bas.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
LAMIVUDINE ARROW 300 mg cp pellic I 100% Générique
LAMIVUDINE MYLAN 300 mg cp pellic I 100% Générique
LAMIVUDINE TEVA PHARMA BV 300 mg cp pellic I 100% Générique