CABLIVI 10 mg pdre/solv p sol inj

Mise à jour : 01 Janvier 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Antithrombotiques : Autres antithrombotiques (Caplacizumab)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : AUTRES ANTITHROMBOTIQUES (CAPLACIZUMAB)
Caplacizumab
Statut
Commercialisé
Excipients : saccharose, acide citrique anhydre, sodium citrate dihydrate, polysorbate 80
Excipient du solvant : eau ppi
AMM
Présentation(s)CABLIVI 10 mg Pdre/solv p sol inj Fl+Ser+Aig+2Tamp
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)CABLIVI 10 mg Pdre/solv p sol inj Fl+Ser+Aig+2Tamp
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (lyophilisée, blanche) et solvant (limpide, incolore) pour solution injectable (IV, puis SC) à 10 mg  :  Flacon de poudre +  seringue préremplie (de 1 ml d'eau pour préparations injectables) + 1 adaptateur pour flacon + 1 aiguille hypodermique 30 G et 2 tampons imbibés d'alcool, boîte unitaire et boîte de 7 en emballages uniques.

Composition


COMPOSITION 
Poudre :p flacon
Caplacizumab* 
10 mg
Excipients : saccharose, acide citrique anhydre, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80.

Solvant : eau pour préparations injectables.


*  Le caplacizumab est un Nanobody bivalent humanisé produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Indications


DCINDICATIONS 
Cablivi est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du caplacizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fœtus (cf Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.


Allaitement :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du caplacizumab chez la femme pendant l'allaitement. On ne sait pas si le caplacizumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant ne peut être exclu.

Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/l'abstinence de traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Cablivi n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
En cas de surdosage, d'après l'action pharmacologique du caplacizumab, il existe un risque potentiel accru de saignement. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antithrombotiques, code ATC : B01AX07.

Mécanisme d'action :
Le caplacizumab est un Nanobody bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), relié génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.
Effets pharmacodynamiques :
Inhibition de la cible :
L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand : l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant en dessous de 10 % et 20 %, respectivement. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour des taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.
Élimination de la cible :
L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur, l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand, a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques :
L'efficacité et la sécurité d'emploi du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées : Étude de phase III ALX0681-C301 « HERCULES » et étude de phase II ALX-0681-2.1/10 « TITAN ».
Efficacité :
Étude ALX0681-C301 :
Dans cette étude en double aveugle, contrôlée, versus placebo, des patients ayant un épisode de PTTa ont été randomisés, selon le ratio 1:1, pour recevoir soit du caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, avec une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, avec une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c'est à dire après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.
Dans cette étude, 145 patients ayant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans, et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.
La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.
Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation plaquettaire à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.
Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72 ; placebo 3/73), ou présentant une exacerbation de PTTa (3/72 ; placebo 28/73), ou de survenue d'au moins un épisode thromboembolique majeur pendant la période de traitement par le médicament à l'étude (6/72 ; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab, 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieur de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72 ; rechute : 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73 ; rechute 0/73) (p < 0,001).
Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à trois patients du groupe placebo (3/73).
Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
  Placebo Caplacizumab
N
Moyenne (ET)
N
Moyenne (ET)
Nombre de jours d'échanges plasmatiques (jours) 73
9,4 (0,81)
71
5,8 (0,51)
Volume total de plasma utilisé (litres) 73
35,93 (4,17)
71
21,33 (1,62)
Durée d'hospitalisation (jours) 73
14,4 (1,22)
71
9,9 (0,70)
Nombre de jours en USI 27
9,7 (2,12)
28
3,4 (0,40)
N : nombre de patients évalués ; ET : Écart-type ; USI : Unité de Soins Intensifs.
Immunogénicité :
Dans les études cliniques, jusqu'à 9 % des patients ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM). Aucune incidence sur l'efficacité clinique n'a été observée et aucun effet indésirable grave n'a été associé à ces réponses AAM.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études évaluant le caplacizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le PTTa (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique du caplacizumab a été étudiée chez des volontaires sains après perfusion intraveineuse unique et après des injections sous-cutanées uniques et répétées. La pharmacocinétique chez les patients atteints d'un PTTa a été étudiée lors d'une injection intraveineuse unique et des injections sous-cutanées répétées.

La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose car impactée par une élimination du produit médiée par la cible. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.

Absorption :
Après administration sous-cutanée, le caplacizumab est rapidement et presque complètement absorbé (F estimé > 0,901) dans la circulation générale.
Distribution :
Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.
Biotransformation/élimination :
La pharmacocinétique du caplacizumab dépend de l'expression du facteur Willebrand ciblé. Des taux plus élevés d'antigène du facteur Willebrand, comme chez les patients atteints d'un PTTa, augmentent la fraction du complexe médicament-cible retenue dans la circulation. La t1/2 du caplacizumab est par conséquent concentration-dépendant et concentration cible-dépendant. Le caplacizumab lié à la cible est supposé être catabolisé dans le foie, tandis que le caplacizumab non lié est supposé être éliminé par voie rénale.
Caractéristiques dans des groupes spécifiques :
La pharmacocinétique du caplacizumab a été déterminée à l'aide d'une modélisation à partir de données pharmacocinétiques combinées. Le poids a été inclus de façon allométrique dans le modèle. Les différences entre les différentes sous-populations ont été étudiées. Dans les populations étudiées, le sexe, l'âge, le groupe sanguin et la race n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du caplacizumab.
Insuffisance rénale ou hépatique :
Aucune étude formelle de l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du caplacizumab n'a été menée. Dans le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique en population, la fonction rénale (clairance de la créatinine) a eu un effet statistiquement significatif qui s'est traduit par une augmentation limitée de l'exposition prévue (ASCss) dans les cas d'insuffisance rénale grave. Dans les études cliniques menées auprès de patients ayant un PTT, les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas présenté de risque supplémentaire d'événements indésirables.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Conformément à son mode d'action, les études toxicologiques du caplacizumab ont montré une tendance accrue aux saignements chez le cobaye (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection) et le singe cynomolgus (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection, saignement nasal, saignements menstruels exagérés, hématome aux points de manipulation de l'animal ou des procédures expérimentales réalisées sur l'animal, saignements prolongés aux sites d'injection). En outre, des diminutions liées à la pharmacologie de l'antigène du facteur Willebrand, et par conséquent, du facteur VIII:C, ont été observées chez le singe cynomolgus et, dans une moindre mesure pour le facteur VIII:C, chez le cobaye.

Une étude sur le développement embryo-fœtal a été effectuée chez des cobayes et aucun signe de toxicité n'a été signalé. Une étude toxicocinétique de suivi chez des cobayes gravides a évalué l'exposition au caplacizumab chez les mères et les fœtus. Les résultats indiquent une exposition au caplacizumab chez les femelles et, dans une moindre mesure, chez les fœtus, sans aucun effet signalé sur le développement du fœtus. L'exposition fœtale au caplacizumab chez les primates et l'homme demeure incertaine, car les protéines dépourvues d'un fragment Fc sont considérées comme ne traversant pas la barrière placentaire.

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer le potentiel mutagène du caplacizumab, étant donné que ces tests ne sont pas pertinents pour les agents biologiques. Sur la base d'une évaluation du risque de carcinogénicité, des études spécifiques n'ont pas été jugées nécessaires.

Aucune étude animale spécifique évaluant les effets du caplacizumab sur la fertilité mâle et femelle n'a été effectuée. Lors de tests de toxicité en doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet du caplacizumab sur les paramètres de fertilité chez les animaux mâles (taille des testicules, fonction des spermatozoïdes, analyse histopathologique des testicules et de l'épididyme) et femelle (analyse histopathologique des organes reproducteurs, cytologie vaginale périodique) n'a été observée.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, Cablivi ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation du flacon non ouvert :
4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.

Solution reconstituée :
La stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer sur une surface pendant 5 minutes à température ambiante.

La solution reconstituée est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre. Il faut impérativement l'inspecter visuellement pour déceler la présence de particules. Ne pas utiliser une solution contenant des particules visibles.

Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (cf Modalités de conservation).

Cablivi est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMMEU/1/18/1305/001 ; CIP 3400930155110 (2018), boîte unitaire.
EU/1/18/1305/002 ; CIP 3400930165904 (2018), boîte de 7.
Pris en charge par les collectivités par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'ATU de cohorte, selon les conditions définies à l'article L.162-16-15-2 du Code de la Sécurité sociale. Demande d'admission (remboursement Séc soc et collectivités) à l'étude.

Titulaire de l'AMM : Ablynx NV, Technologiepark 21, 9052 Zwijnaarde, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
CAPLACIZUMAB 10 mg pdre/solv p sol inj [ATUc]