DIACOMIT 500 mg gél

Mise à jour : 22 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Antiépileptiques (Stiripentol)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANTIEPILEPTIQUES - ANTIEPILEPTIQUES : AUTRES ANTIEPILEPTIQUES (STIRIPENTOL)
Statut
Commercialisé
Excipients : povidone K 29/32, amidon glycolate sodique, magnésium stéarate
Colorant (gélule) : titane dioxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM3783250
Présentation(s)DIACOMIT 500 mg Gél Pilul/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 250 mg (rose ; de taille 2) et à 500 mg (blanche ; de taille 0) :  Piluliers de 60, boîtes unitaires.
Poudre pour suspension buvable (cristalline ; rose pâle) à 250 mg et à 500 mg :  Sachets, boîtes de 60.

Composition


COMPOSITION 
Gélule :p gélule
Stiripentol (DCI) 
250 mg
ou500 mg
Excipients (communs) : povidone (K29/32), glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Enveloppe : gélatine, dioxyde de titane E171, érythrosine E127 et indigotine E132 (gél à 250 mg). Calibrage : n° 2 (gél à 250 mg), et n° 0 (gél à 500 mg).

Excipients à effet notoire : sodium (0,16 mg/gél à 250 mg ; 0,32 mg/gél à 500 mg).

Poudre pour suspension buvable :p sachet
Stiripentol (DCI) 
250 mg
ou500 mg
Excipients (communs) : povidone K 29/32, glycolate d'amidon sodique (type A), sirop de glucose anhydre, érythrosine E127, dioxyde de titane E171, aspartam E951, arôme tutti frutti (contient du sorbitol), carmellose sodique, hyétellose.

Excipients à effet notoire : sodium (0,11 mg/sach pdre à 250 mg ; 0,22 mg/sach pdre à 500 mg) ; aspartam (2,5 mg/sach pdre à 250 mg ; 5 mg/sach pdre à 500 mg) ; sirop de glucose anhydre (500 mg/sach pdre à 250 mg ; 1000 mg/sach pdre à 500 mg) ; sorbitol (2,4 mg/sach pdre à 250 mg ; 4,8 mg/sach pdre à 500 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate de sodium.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d'environ 3 %. Bien que d'autres facteurs, dont l'épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l'aggravation de l'épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol :
Aucune donnée n'est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l'animal n'ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise bas ou le développement postnatal aux doses non toxiques pour les mères (cf Sécurité préclinique). En raison de l'indication du stiripentol, l'administration de ce produit au cours d'une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Allaitement :

En l'absence d'étude sur l'excrétion dans le lait de femme, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l'allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.

Fertilité :

Aucun impact sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (cf Sécurité préclinique). Aucune donnée clinique n'est disponible. Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude sur les effets du stiripentol sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée. Par ailleurs, certains patients peuvent ressentir des sensations vertigineuses et une ataxie pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En conséquence, ces patients ne devraient pas conduire de véhicule ni utiliser de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucune donnée n'est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques (code ATC : N03AX17).

Mécanisme d'action :
Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l'effet d'autres anticonvulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments antiépileptiques.
Efficacité et sécurité clinique :
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de 3 ans et plus, et présentant une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de 3 ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (cf Posologie et Mode d'administration).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d'autres antiépileptiques chez 41 enfants atteints d'une EMSN. Après une phase initiale de 1 mois, le placebo (n = 20) ou le stiripentol (n = 21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de 2 mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50 % de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71 %) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5 %) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC 95 % ; stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L'IC 95 % de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (- 69 %) que sous placebo (+ 7 %, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l'appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000).
Aucune donnée clinique ne permet d'affirmer la sécurité d'emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l'utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes.

Absorption :
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d'environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l'absence d'une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d'une dose administrée par cette voie est excrétée dans l'urine.
La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d'AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23 %) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
Distribution :
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99 %).
Élimination :
L'exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2400 mg/jour. La clairance du stiripentol diminue lors d'administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d'élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
Biotransformation :
Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l'urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n'ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion :
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d'une dose orale unique, dont 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.
Étude de pharmacocinétique en population pédiatrique :
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes.
Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122 %). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 l/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 l. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études toxicologiques menées chez l'animal (rat, singe, souris) n'ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l'exception d'une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée.

Le stiripentol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l'introduction des directives de Bonnes Pratiques de laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et post-natal chez le rat n'ont révélé aucune observation particulière, à l'exception d'une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Les études du potentiel génotoxique n'ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n'est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l'absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d'une induction des enzymes hépatiques.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigence particulière.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en neurologie. Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/06/367/002 ; CIP 3400937832212 (2007, RCP rév 20.09.2018) gél 250 mg.
EU/1/06/367/005 ; CIP 3400937832502 (2007, RCP rév 20.09.2018) gél 500 mg.
EU/1/06/367/008 ; CIP 3400937832960 (2007, RCP rév 20.09.2018) pdre p susp buv 250 mg.
EU/1/06/367/011 ; CIP 3400937833271 (2007, RCP rév 20.09.2018) pdre p susp buv 500 mg.
Mis sur le marché en 2007.
  
Prix :174,47 euros (60 gélules à 250 mg).
355,56 euros (60 gélules à 500 mg).
174,47 euros (60 sachets de poudre à 250 mg).
355,56 euros (60 sachets de poudre à 500 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié