ACTIQ 400 µg cp avec applicateur buccal

Mise à jour : 11 Mars 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Antalgiques - Antipyrétiques - Antispasmodiques - Antalgiques opioïdes de palier III : Fentanyl (Formes buccales)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANALGESIQUES - OPIOIDES : DERIVES DE LA PHENYLPIPERIDINE (FENTANYL)
Statut
Commercialisé
Excipients : dextrate, acide citrique, phosphate disodique, magnésium stéarate, amidon de maïs modifié, amidon de maïs, eau purifiée
Aromatisant : baies arôme artificiel, maltodextrine, propylèneglycol, arôme artificiel, triéthyle citrate
Encre d'impression : encre pour impression, eau déionisée, gomme laque décirée blanchie, bleu brillant FCF, goudron, ammonium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : glucose, saccharose
AMM3580682
Présentation(s)ACTIQ 400 µg Cpr avec applicateur buccal Plq/3
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé avec applicateur buccal à 200 µg, à 400 µg, à 600 µg, à 800 µg, à 1200 µg et à 1600 µg (matrice de poudre comprimée, blanche à blanc cassé, fixée à l'aide de colle alimentaire à un applicateur en plastique radio-opaque incassable. Le dosage est inscrit sur le comprimé et l'applicateur en plastique) :  Boîtes de 3, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Fentanyl citrate exprimé en fentanyl 
200 µg
ou400 µg
ou600 µg
ou800 µg
ou1200 µg
ou1600 µg
Excipients (communs) : dextrates hydratés (contenant du glucose), acide citrique, phosphate disodique, arôme artificiel de baies (maltodextrine, propylèneglycol, arômes artificiels, citrate de triéthyle), stéarate de magnésium. Colle alimentaire liant le comprimé à l'applicateur : amidon de maïs modifié (E 1450), saccharose, amidon de maïs, eau purifiée. Encre pour le marquage des comprimés : eau désionisée, gomme laque décirée blanche, propylèneglycol, colorant bleu synthétique à base de goudron (E 133) et hydroxyde d'ammonium (E 527) pour ajustement du pH.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient des dextrates (équivalant à environ 2 grammes de glucose), du saccharose (environ 30 mg contenus dans la colle alimentaire liant le comprimé à l'applicateur) et du propylèneglycol (qui rentre dans la composition de l'encre servant au marquage des comprimés et de l'arôme artificiel de baies).

Indications


DCINDICATIONS 
Actiq est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients recevant déjà un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse.
Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.
Les patients recevant un traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins 8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation du fentanyl durant la grossesse. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les analgésiques morphiniques peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En cas d'utilisation prolongée de fentanyl pendant la grossesse, il existe un risque de syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, pouvant engager le pronostic vital s'il n'est pas identifié et traité, et nécessitant une prise en charge conformément aux protocoles développés par les experts en néonatalogie. Actiq ne doit être utilisé chez la femme enceinte que s'il s'avère manifestement nécessaire.

Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire sur une durée prolongée chez une femme enceinte, la patiente doit être informée du risque de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et un traitement approprié doit être tenu à disposition (cf Effets indésirables).

Il est recommandé de ne pas utiliser Actiq pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus. Le taux de passage transplacentaire est de 0,44 (rapport fœto-maternel : 1,00/2,27).


Allaitement :

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel, et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'allaitement ne doit pas être repris avant au moins 5 jours après la dernière administration de fentanyl.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Dans les études animales, la fertilité des mâles était altérée (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude n'a évalué les effets d'Actiq sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiques morphiniques sont susceptibles d'altérer les capacités mentales et/ou physiques requises pour la réalisation de tâches potentiellement dangereuses (comme conduire des véhicules ou utiliser des machines). Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines si le traitement par Actiq provoque chez eux une somnolence, des sensations vertigineuses, ou une vision trouble ou double.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Les symptômes à attendre en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l'altération des facultés mentales, la perte de conscience, le coma, l'arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire ayant entraîné le décès.
Prise en charge :
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement l'unité d'Actiq de la bouche du patient si elle s'y trouve encore à l'aide de l'applicateur, assurer la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Instaurer si nécessaire une ventilation assistée.
Surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n'ayant jamais reçu de traitement morphinique :
Le traitement du surdosage chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique (ingestion accidentelle) nécessite de mettre en place une voie d'abord veineux et d'administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques, selon l'état clinique. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (par exemple la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote.
Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphinique utilisé, se référer au Résumé des caractéristiques du produit en question.
Surdosage chez les patients recevant un traitement d'entretien morphinique :
Chez les patients recevant un traitement morphinique bien toléré, mettre en place une voie d'abord intraveineux. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle expose au risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Bien qu'il n'ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à la dépression respiratoire après administration d'Actiq, un tel phénomène est possible avec le fentanyl ou d'autres morphiniques. Si une telle rigidité musculaire apparaît, il faudra instaurer une ventilation assistée, administrer un antagoniste des morphiniques et, en dernier recours, un curarisant.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine. Code ATC : N02AB03.

Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur les récepteurs morphiniques µ du cerveau, de la moelle épinière et des muscles lisses. L'effet thérapeutique s'exerce essentiellement au niveau du SNC. L'analgésie représente l'effet pharmacologique clinique le plus utile résultant de l'interaction du fentanyl sur les récepteurs µ. Cet effet est corrélé aux taux sanguins circulants du fentanyl, à condition de tenir compte du délai de pénétration dans le SNC et du délai de disparition du SNC (phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, l'effet analgésique apparaît à des concentrations sanguines de 1 à 2 ng/ml, alors que l'effet anesthésique chirurgical associé à une profonde dépression respiratoire se produit à des concentrations de 10 à 20 ng/ml.

Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par Actiq a été significativement supérieur à celui d'un placebo, 15, 30, 45 et 60 minutes après le début de l'administration.

Les effets indésirables des morphiniques incluent une augmentation du tonus et une diminution des contractions des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. Ces deux phénomènes allongent la durée du transit intestinal et peuvent être responsables de la constipation liée aux morphiniques.

Bien que les morphiniques augmentent généralement le tonus des muscles lisses des voies urinaires, l'effet global est variable : dans certains cas, ils provoquent un besoin impérieux d'uriner et dans d'autres cas une dysurie.

Tous les agonistes des récepteurs µ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients présentant des douleurs et chez ceux qui reçoivent un traitement morphinique de fond, car il apparaît une tolérance à la dépression respiratoire et aux autres effets morphiniques. Chez les patients non traités par les morphiniques, la dépression respiratoire maximale est généralement observée 15 à 30 minutes après le début de l'administration d'Actiq et peut se prolonger plusieurs heures.

Les opioïdes peuvent influer sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Les modifications pouvant être observées comprennent notamment une augmentation de la prolactine sérique et des diminutions du cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des signes et symptômes cliniques (voir également rubrique Effets indésirables).

Les effets pharmacologiques secondaires supplémentaires incluent le myosis.

Population pédiatrique :
L'expérience de l'utilisation d'Actiq en pédiatrie, chez des patients âgés de moins de 16 ans, est limitée. Dans une étude clinique, 15 patients (sur 38) âgés de 5 à 15 ans, recevant déjà un traitement morphinique de fond et présentant des accès douloureux paroxystiques ont été traités avec Actiq. L'effectif de l'étude était trop faible pour permettre des conclusions sur la sécurité et l'efficacité d'Actiq dans cette population de patients.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Généralités :
Le fentanyl est une substance très lipophile. Il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Absorption :
La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl après l'utilisation d'Actiq comprend une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccale et une absorption plus lente du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal.
Environ 25 % de la dose totale d'Actiq sont rapidement absorbés par la muqueuse buccale. Le reste de la dose totale (soit 75 %) est dégluti avec la salive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette fraction (soit 25 % de la dose totale) échappe à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique. Autrement dit, la biodisponibilité d'Actiq généralement observée (50 %) se répartit en parts égales entre l'absorption transmuqueuse rapide et l'absorption gastro-intestinale plus lente.
La valeur de la Cmax est comprise entre 0,39 et 2,51 ng/ml (200 microgrammes à 1600 microgrammes). La concentration plasmatique maximale est atteinte en médiane en 20 à 40 minutes (Tmax, valeurs extrêmes : 20 et 480 minutes) après le début de la consommation d'Actiq.
Distribution :
Les expérimentations animales montrent que le fentanyl se répartit rapidement dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, puis est redistribué de façon plus lente vers les muscles et le tissu adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80-85 %, cette liaison impliquant essentiellement l'alpha-1 glycoprotéine acide mais également, dans une certaine mesure, l'albumine et les lipoprotéines. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 4 l/kg.
Biotransformation :
Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90 % de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.
Élimination :
Moins de 7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et seul environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (valeurs extrêmes : 0,3 à 0,7 l/h/kg). Après administration d'Actiq, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
Linéarité/non linéarité :
Pour la gamme de dosages disponibles (200 à 1600 microgrammes), les paramètres pharmacocinétiques d'Actiq sont dose-dépendants.
Population pédiatrique :
Dans une étude clinique, 15 patients âgés de 5 à 15 ans, recevant déjà un traitement morphinique de fond et présentant des accès douloureux paroxystiques ont été traités avec Actiq à des doses de 200 microgrammes à 600 microgrammes. Les valeurs de l'air sous la courbe basées sur les concentrations observées étaient 2 fois plus élevées chez les jeunes enfants que chez les adolescents (respectivement, 5,25 versus 2,65 ng × h/ml) et 4 fois plus élevées chez les jeunes enfants par rapport aux adultes (5,25 versus 1,20 ng × h/ml). Sur une base ajustée au poids, les valeurs de la clairance et du volume de distribution étaient similaires dans la tranche d'âge.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les études de toxicité sur le développement embryofœtal conduites chez le rat et le lapin n'ont révélé aucune malformation ou modification du développement lors de l'administration pendant la période d'organogenèse.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 µg/kg/jour, voie sous-cutanée), concordant avec les effets sédatifs du fentanyl.

Dans les études de développement pré et postnatal chez le rat, le taux de survie de la descendance était significativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiques maternelles sur la première génération sont : un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, du réflexe et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ou de diminution de l'allaitement ou un effet direct du fentanyl.

Les études de cancérogénicité (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg AC durant 26 semaines, étude de cancérogenèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl ne montrent pas de résultats suggérant un potentiel oncogène. L'analyse de coupes de cerveau provenant de l'étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans le blister protecteur jusqu'à utilisation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Toutes les unités, utilisées ou non, doivent être conservées hors de portée des enfants et éliminées soigneusement, comme indiqué ci-dessous. Les unités partiellement utilisées sont particulièrement dangereuses pour les enfants.

Après la consommation totale d'Actiq, l'applicateur doit être immédiatement stocké dans le container prévu à cet effet qui sera placé hors de portée des enfants.

Si le médicament n'a été que partiellement consommé, le reste du comprimé doit être dissous sous un robinet d'eau chaude, puis l'applicateur doit être immédiatement stocké dans le container prévu à cet effet qui sera placé hors de portée des enfants.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
STUPÉFIANTS  ; prescription limitée à 28 jours.
Délivrance limitée à 7 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

AMM3400935806307 (2002, RCP rév 20.12.2018) 200 µg.
3400935806826 (2002, RCP rév 20.12.2018) 400 µg.
3400935807366 (2002, RCP rév 20.12.2018) 600 µg.
3400935843494 (2002, RCP rév 20.12.2018) 800 µg.
3400935843845 (2002, RCP rév 20.12.2018) 1200 µg.
3400935844217 (2002, RCP rév 20.12.2018) 1600 µg.
  
Prix : 21,42 euros (boîtes de 3 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Teva Pharma BV, Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié