KANJINTI 150 mg pdre p sol diluer p perf

Mise à jour : 29 Octobre 2018
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie - Antinéoplasiques : Anticorps monoclonaux (Trastuzumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : ANTICORPS MONOCLONAUX (TRASTUZUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : histidine, histidine chlorhydrate monohydrate, tréhalose dihydrate, polysorbate 20
AMM
Présentation(s)KANJINTI 150 mg Pdr sol dil perf Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (lyophilisée, blanche à jaune pâle) pour solution à diluer pour perfusion IV à 150 mg ou à 420 mg :  Flacon, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Trastuzumab* 
150 mg
ou 420 mg
Excipients : histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

La solution reconstituée de Kanjinti contient 21 mg/mL de trastuzumab.


* Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.

Indications


DCINDICATIONS 
Cancer du sein :
Cancer du sein métastatique :
Kanjinti est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif :
Cancer du sein précoce :
Kanjinti est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif :
Kanjinti ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou précoce dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Cancer gastrique métastatique :
Kanjinti est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.
Kanjinti doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat SISH+ ou FISH+, ou par IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Kanjinti et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement (cf Pharmacocinétique).


Grossesse :

Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le singe Cynomolgus à des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'Homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiale (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardive (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'Homme, l'administration de Kanjinti doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.

Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée avec Kanjinti ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Kanjinti ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Kanjinti, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.


Allaitement :

Une étude menée chez des femelles Cynomolgus allaitantes à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab est excrété dans le lait maternel. La présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Kanjinti et pendant les 7 mois qui suivent la dernière administration.

Fertilité :

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le trastuzumab peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Effets indésirables). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'homme. Dans les essais cliniques, aucune dose unique de trastuzumab seul n'a dépassé 10 mg/kg : une dose d'entretien de 10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai clinique chez des patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, Code ATC : L01XC03.

Kanjinti est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique ont utilisé l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.

Mécanisme d'action :

Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 :

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein :

Kanjinti ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par Fluorescence In Situ Hybridisation (FISH) ou par Chromogenic In Situ Hybridisation (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront bénéficier du traitement par Kanjinti s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.

Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée dans le tableau 2 :


Tableau 2. Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans le cancer du sein
Score Coloration Évaluation de la surexpression de HER2
0 Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10 % des cellules tumorales Négative
1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane Négative
2+ Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales Équivoque
3+ Une coloration forte de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales Positive

En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.

En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.

Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.

Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2 dans le cancer gastrique :

Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridisation) ou FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests HER2 utilisés.

Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif, étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.

La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (IHC) sur des fragments tumoraux fixés. L'amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation in situ, en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée dans le tableau 3 :


Tableau 3. Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans le cancer gastrique
Score Coloration de l'échantillon chirurgical Coloration de la biopsie Évaluation de la surexpression de HER2
0 Aucune coloration ou une coloration membranaire dans < 10 % des cellules tumorales Aucune coloration ou une coloration membranaire dans les cellules tumorales Négative
1+ Coloration membranaire faible/à peine perceptible dans ≥ 10 % des cellules tumorales ; les cellules ne sont colorées que dans une partie de leur membrane Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible/ou à peine perceptible indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Négative
2+ Coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale faible à modérée dans ≥ 10 % des cellules tumorales Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible à modérée, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Équivoque
3+ Forte coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale dans ≥ 10 % des cellules tumorales Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire forte, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Positive

En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Efficacité et sécurité clinique :

Cancer du sein métastatique :

Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot avec le docétaxel (100 mg/m2 en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les essais cliniques pivotaux de trastuzumab en monothérapie et de trastuzumab plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).

La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.

Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique :

Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 4 :


Tableau 4. Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie et en association
Paramètre Monothérapie Association
      Trastuzumab(1)
N = 172
Trastuzumab plus paclitaxel(2)
N = 68
Paclitaxel(2)
N = 77
Trastuzumab plus docétaxel(3)
N = 92
Docétaxel(3)
N = 94
Taux de réponse
(IC 95 %)
18 %
(13-25)
49 %
(36-61)
17 %
(9-27)
61 %
(50-71)
34 %
(25-45)
Durée médiane de la réponse (mois)
(IC 95 %)
9,1
(5,6-10,3)
8,3
(7,3-8,8)
4,6
(3,7-7,4)
11,7
(9,3-15,0)
5,7
(4,6-7,6)
TTP médian (mois)
(IC 95 %)
3,2
(2,6-3,5)
7,1
(6,2-12,0)
3,0
(2,0-4,4)
11,7
(9,2-13,5)
6,1
(5,4-7,2)
Durée médiane de survie (mois)
(IC 95 %)
16,4
(12,3-ne)
24,8
(18,6-33,7)
17,9
(11,2-23,8)
31,2
(27,3-40,8)
22,74
(19,1-30,8)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; « ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.


(1)  Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+.

(2)  Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+.

(3)  Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois.

Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole :

Le trastuzumab a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex. récepteurs à l'œstrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association trastuzumab plus anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps jusqu'à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.

Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique :

Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non comparative et en association sont résumées dans le tableau 5 :


Tableau 5 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie non comparative et en association
Paramètre Monothérapie Association
      Trastuzumab(1)
N = 105
Trastuzumab(2)
N = 72
Trastuzumab plus paclitaxel(3)
N = 32
Trastuzumab plus docétaxel(4)
N = 110
Taux de réponse
(IC 95 %)
24 %
(15-35)
27 %
(14-43)
59 %
(41-76)
73 %
(63-81)
Durée médiane de la réponse (mois)
(IC 95 %)
10,1
(2,8-35,6)
7,9
(2,1-18,8)
10,5
(1,8-21)
13,4
(2,1-55,1)
TTP médian (mois)
(IC 95 %)
3,4
(2,8-4,1)
7,7
(4,2-8,3)
12,2
(6,2-ne)
13,6
(11-16)
Durée médiane de survie (mois)
(IC 95 %)
ne ne ne 47,3
(32-ne)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; « ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.


(1)  Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.

(2)  Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.

(3)  Étude BO15935.

(4)  Étude MO16419.

Sites de progression :

La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p = 0,377).

Cancer du sein précoce (situation adjuvante) :

Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique. En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques, randomisées :

Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.

Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).

Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge < 35 ans).

Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois(1) et de 8 ans(2) sont résumés dans le tableau 6 :


Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
Paramètre Suivi médian de 12 mois(1) Suivi médian de 8 ans(2)
Observation
N = 1 693
Trastuzumab
1 an
N = 1 693
Observation
N = 1 697(3)
Trastuzumab
1 an
N = 1 702(3)
Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)
- Nombre de patients avec événement
219
(12,9 %)
127
(7,5 %)
570
(33,6 %)
471
(27,7 %)
- Nombre de patients sans événement
1 474
(87,1 %)
1 566
(92,5 %)
1 127
(66,4 %)
1 231
(72,3 %)
Valeur de p versus observation < 0,0001 < 0,0001
Hazard ratio versus observation 0,54 0,76
Survie sans récidive (Recurrence-free survival - RFS)
- Nombre de patients avec événement
208
(12,3 %)
113
(6,7 %)
506
(29,8 %)
399
(23,4 %)
- Nombre de patients sans événement
1 485
(87,7 %)
1 580
(93,3 %)
1 191
(70,2 %)
1 303
(76,6 %)
Valeur de p versus observation < 0,0001 < 0,0001
Hazard ratio versus observation 0,51 0,73
Survie sans maladie à distance (Distant disease-free survival - DDFS)
- Nombre de patients avec événement
184
(10,9 %)
99
(5,8 %)
488
(28,8 %)
399
(23,4 %)
- Nombre de patients sans événement
1 508
(89,1 %)
1 594
(94,6 %)
1 209
(71,2 %)
1 303
(76,6 %)
Valeur de p versus observation < 0,0001 < 0,0001
Hazard ratio versus observation 0,50 0,76
Survie globale (décès)
- Nombre de patients avec événement
40
(2,4 %)
31
(1,8 %)
350
(20,6 %)
278
(16,3 %)
- Nombre de patients sans événement
1 653
(97,6 %)
1 662
(98,2 %)
1 347
(79,4 %)
1 424
(83,7 %)
Valeur de p versus observation 0,24 0,0005
Hazard ratio versus observation 0,75 0,76

*  Le co-critère principal d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini.

**  Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab).

***  Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois.

Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC 95 % [0,44-0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras trastuzumab.

Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par trastuzumab de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76, IC 95 % [0,67-0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 points en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab.

Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par trastuzumab à 2 ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC 95 % [0,87-1,13]), valeur de p = 0,90 et HR de l'OS = 0,98 [0,83-1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de 1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins une réaction indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).

Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.

La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :

Le paclitaxel, en association avec trastuzumab, a été administré de la façon suivante :

ou

Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC→PH.


Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment de l'analyse finale de DFS*
Paramètre AC→P
(N = 1 679)
AC→PH
(N = 1 672)
Hazard ratio vs AC→P
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)
N patients avec événement (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39-0,59)
p < 0,0001
Récidive à distance
N patients avec événement 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37-0,60)
p < 0,0001
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48-0,92)
p = 0,014**

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.


*  A une durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC→PH.

**  La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de AC→PH versus AC→P.

Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5-3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans maladie (DFS). Malgré le cross-over avec trastuzumab dans le bras contrôle, l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.

L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparé à AC→P (HR stratifié = 0,64 ; IC 95 % [0,55-0,74] ; valeur de p < 0,0001). A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC 95 % [4,9 % - 10,0 %]).

Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :


Tableau 8. Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831
Paramètre AC→P
(N = 2 032)
AC→PH
(N = 2 031)
Valeur de p versus AC→P Hazard ratio versus AC→P
(IC 95 %)
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64
(0,55-0,74)

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.

L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC 95 % [0,54-0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras AC→P ayant fait l'objet d'un cross-over pour recevoir du trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC 95 % : 75,4-79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % comparé au bras AC→P.

Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré de la façon suivante :

ou

suivi par

Le trastuzumab a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total.

Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH.


Tableau 9. Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
Paramètre AC→D
(N = 1 073)
AC→DH
(N = 1 074)
Hazard ratio vs AC→D
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS)
N patients avec événement 195 134 0,61 (0,49-0,77)
p < 0,0001
Récidive à distance
N patients avec événement 144 95 0,59 (0,46-0,77)
p < 0,0001
Décès (Survie globale)
N patients avec événement 80 49 0,58 (0,40-0,83)
p = 0,0024

AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.


Tableau 10. Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
Paramètre AC→D
(N = 1 073)
DCarbH
(N = 1 074)
Hazard ratio vs AC→D
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)
N patients avec événement 195 145 0,67 (0,54-0,83)
p = 0,0003
Récidive à distance
N patients avec événement 144 103 0,65 (0,50-0,84)
p = 0,0008
Décès (Survie globale)
N patients avec événement 80 56 0,66 (0,47-0,93)
p = 0,0182

AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.

Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras AC→D.

Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients dans le bras AC→DH (AC→TH) et 217/1 073 patients dans le bras AC→D (AC→T) ont présenté un statut de performance de Karnofsky ≤ 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie (DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73-1,83] pour le bras DCarbH (TCH) versus le bras AC→D (AC→T) ; hazard ratio = 0,97, IC 95 % [0,60-1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) versus le bras AC→D).

De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG 006 en combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 11 :


Tableau 11. Résultats de l'analyse exploratoire post-hoc de l'analyse groupée des études NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude BCIRG 006 combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques
Paramètre AC→PH
(vs AC→P)
(NSABP B-31 et NCCTG N9831)*
AC→DH
(vs AC→D)
(BCIRG 006)
DCarbH
(vs AC→D)
(BCIRG 006)
Analyse primaire d'efficacité
Hazard ratios de la survie sans maladie (DFS) 0,48 0,61 0,67
(IC 95 %) (0,39-0,59) (0,49-0,77) (0,54-0,83)
Valeur de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003
Analyse d'efficacité avec un suivi à long terme**
Hazard ratios de la DFS 0,61 0,72 0,77
(IC 95 %) (0,54-0,69) (0,61-0,85) (0,65-0,90)
Valeur de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011
Analyse exploratoire post-hoc avec la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques
Suivi à long terme** Hazard ratios 0,67 0,77 0,77
(IC 95 %) (0,60-0,75) (0,66-0,90) (0,66-0,90)

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.


*  Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 an dans le bras AC→P et de 2 ans dans le bras AC→PH.

**  La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8,3 années (intervalle : 0,1-12,1) pour le bras AC→PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0-12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC→D (intervalle : 0,0-12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0-13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0-12,7) dans le bras AC→DH.

Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante) :

A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité de trastuzumab administré en association à une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.

En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec trastuzumab, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec trastuzumab, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.

Dans l'étude MO16432, trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :

suivi par

suivi par

suivi après la chirurgie par

Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.


Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
Paramètre Chimiothérapie + trastuzumab
(n = 115)
Chimiothérapie seule
(n = 116)
Hazard ratio (IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans événement
N patients avec événement 46 59 0,65 (0,44-0,96)
p = 0,0275
Total des réponses pathologiques complètes* 40 % 20,7 % p = 0,0014
(IC 95 %) (31,0-49,6) (13,7-29,2)
Survie globale
N patients avec événement 22 33 0,59 (0,35-1,02)
p = 0,0555

*  Définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions.

Un bénéfice absolu de 13 points en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).

Cancer gastrique métastatique :

L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué trastuzumab en association à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.

La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :

ou

Chacun de ces deux traitements a été administré avec :

Les résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.


Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude BO18255
Paramètre FP
N = 290
FP + H
N = 294
HR (IC 95 %) Valeur de p
Survie globale, médiane en mois 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046
Survie sans progression, médiane en mois 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002
Délai avant progression de la maladie, médiane en mois 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003
Taux de réponse globale, % 34,5 % 47,3 % 1,70(a) (1,22-2,38) 0,0017
Durée de la réponse, médiane en mois 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001

FP + H : Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab.

FP : Fluoropyrimidine et cisplatine.


(a)  Odds Ratio.

Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.

Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ ou IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 % 0,51-0,83) pour le bras FP versus le bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard ratio 0,64 (IC 95 % 0,51-0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51-1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 % 0,41-0,81) dans le groupe IHC 3+/FISH+.

Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait pas de bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à l'inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 % 0,51-1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de 1,78 (IC 95 % 0,87-3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 % 0,29-4,97)].

Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les cancers du sein et de l'estomac (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d'une analyse selon un modèle pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant du trastuzumab en intraveineux, incluant des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce, d'un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d'autres types de tumeurs et des volontaires sains, dans 18 études cliniques de phase I, II et III. Un modèle à deux compartiments avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central a décrit la courbe de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l'élimination non linéaire, la clairance totale a augmenté lorsque la concentration a diminué. Par conséquent, il n'a pas été possible de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Au sein d'un intervalle de doses, la t1/2 diminue lorsque les concentrations diminuent (voir tableau 16). Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique et ceux atteints d'un cancer du sein précoce avaient des paramètres pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance (CL), volume du compartiment central (Vc)) et des expositions à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (Cmin, Cmax et ASC) similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, de 0,112 L/jour pour les patients atteints d'un cancer du sein précoce et de 0,176 L/jour pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Les valeurs des paramètres d'élimination non linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d'élimination maximale (Vmax) et de 8,92 µg/mL pour la constante de Michaelis-Menten (Km) pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé. Le volume du compartiment central était de 2,62 L pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer du sein précoce et de 3,63 L pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Dans le modèle pharmacocinétique de population final, en plus du type de tumeur primitive, la masse corporelle, l'aspartate aminotransférase sérique et l'albumine sérique ont été identifiées comme des covariables statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant, l'importance de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab suggère que ces covariables ne sont pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de trastuzumab.

Les valeurs d'exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e - 95e percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement significatives (Cmax et Cmin) pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques approuvés d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau 14 (Cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).


Tableau 14. Valeurs d'exposition au Cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e - 95e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Schéma posologique
Type de tumeur primitive N Cmin
(µg/mL)
Cmax
(µg/mL)
ASC0-21 jours
(µg.jour/mL)
8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les trois semaines
Cancer du sein métastatique 805 28,7
(2,9-46,3)
182
(134-280)
1 376
(728-1 998)
Cancer du sein précoce 390 30,9
(18,7-45,5)
176
(127-227)
1 390
(1 039-1 895)
Cancer gastrique avancé 274 23,1
(6,1-50,3)
132
(84,2-225)
1 109
(588-1 938)
4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire
Cancer du sein métastatique 805 37,4
(8,7-58,9)
76,5
(49,4-114)
1 073
(597-1 584)
Cancer du sein précoce 390 38,9
(25,3-58,8)
76,0
(54,7-104)
1 074
(783-1 502)

Tableau 15. Valeurs d'exposition à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e - 95e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Schéma posologique
Type de tumeur primitive N Cmin, équ(1)
(µg/mL)
Cmax, équ(2)
(µg/mL)
ASCéqu, 0-21 j
(µg.jour/mL)
Temps pour atteindre l'équilibre(3)
(semaines)
8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les trois semaines
Cancer du sein métastatique 805 44,2
(1,8-85,4)
179
(123-266)
1 736
(618-2 756)
12
Cancer du sein précoce 390 53,8
(28,7-85,8)
184
(134-247)
1 927
(1 332-2 771)
15
Cancer gastrique avancé 274 32,9
(6,1-88,9)
131
(72,5-251)
1 338
(557-2 875)
9
4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire
Cancer du sein métastatique 805 63,1
(11,7-107)
107
(54,2-164)
1 710
(581-2 715)
12
Cancer du sein précoce 390 72,6
(46-109)
115
(82,6-160)
1 893
(1 309-2 734)
14

(1)  Cmin, équ = Cmin à l'état d'équilibre.

(2)  Cmax, équ = Cmax à l'état d'équilibre.

(3)  Temps pour atteindre 90 % de l'état d'équilibre.

Tableau 16. Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques de trastuzumab par voie intraveineuse chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Schéma posologique
Type de tumeur primitive N Intervalle de Cl totale de Cmax, équ à Cmin, équ (L/jour) Intervalle de t1/2 de Cmax, équ à Cmin, équ (jour)
8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les trois semaines
Cancer du sein métastatique 805 0,183-0,302 15,1-23,3
Cancer du sein précoce 390 0,158-0,253 17,5-26,6
Cancer gastrique avancé 274 0,189-0,337 12,6-20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire
Cancer du sein métastatique 805 0,213-0,259 17,2-20,4
Cancer du sein précoce 390 0,184-0,221 19,7-23,2

Élimination du trastuzumab de la circulation (washout) :

La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des patients atteindront des concentrations < 1 microgrammes/mL (environ 3 % de la Cmin, équ prédite par pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.

Taux de HER2-ECD circulant :

Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de patients ont suggéré que les patients avec des concentrations plus élevées de domaine extra-cellulaire du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non linéaire plus rapide (Km plus basse) (p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l'antigène circulant et celles de l'aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la clairance peut être expliquée par les concentrations d'ASAT/SGOT.

Les concentrations à l'état initial de HER2-ECD circulant observées chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique étaient comparables à celles de patients atteints d'un cancer du sein métastatique et d'un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab n'a été observé.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d'études ayant duré jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Le trastuzumab n'est pas génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.

Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène du trastuzumab ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Kanjinti ne doit pas être dilué dans des solutions de glucose, car elles entraînent l'agrégation de la protéine.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation avant ouverture du flacon : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :

Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables stérile, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Toute solution reconstituée non utilisée doit être éliminée.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique des solutions pour perfusion de Kanjinti dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), a été démontrée pendant 24 heures à une température n'excédant pas 30 °C.

Toutefois, sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Kanjinti doivent être utilisées immédiatement. Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution et dilution, sauf si ces opérations ont été effectuées dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation du produit reconstitué/dilué et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Kanjinti doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Kanjinti du flacon.

La solution reconstituée ne doit pas être congelée.

Kanjinti 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion :

Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 150 mg de Kanjinti doit être reconstitué avec 7,2 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée.

Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6,1. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l'étiquette.

Kanjinti 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion :

Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 420 mg de Kanjinti doit être reconstitué avec 20 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée.

Une solution à usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6,1. Un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur l'étiquette.


Flacon de Kanjinti       Volume d'eau pour préparations injectables stérile       Concentration finale
Flacon de 150 mg + 7,2 mL = 21 mg/mL
Flacon de 420 mg + 20 mL = 21 mg/mL

Instructions pour la reconstitution :

La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Kanjinti reconstituée est transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Calcul du volume de solution nécessaire :

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (cf Incompatibilités). La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Une fois préparée, la perfusion doit être administrée immédiatement. Si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées, la solution peut être conservée pendant 24 heures (à une température ne dépassant pas 30 °C).

Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration.

Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Kanjinti et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

Kanjinti est à usage unique seulement car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMMEU/1/18/1281/001 ; CIP 3400955054351 (2018, RCP rév 14.09.2018) 150 mg.
EU/1/18/1281/002 ; CIP 3400955054412 (2018, RCP rév 14.09.2018) 420 mg.
Collect, inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS, et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %, sauf dans l'indication « traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas ».

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894387619 (flacon de pdre à 150 mg) : 349,501 euros.
UCD 3400894387787 (flacon de pdre à 420 mg) : 978,603 euros.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe BV, Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
HERCEPTIN 150 mg pdre p sol diluer p perf I
HERZUMA 150 mg pdre p sol diluer p perf I
OGIVRI 150 mg pdre p sol diluer p perf I
ONTRUZANT 150 mg pdre p sol diluer p perf I
TRAZIMERA 150 mg pdre p sol diluer p perf I