ALOFISEL 5 millions de cellules/ml susp inj

Mise à jour : 07 Mai 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie - Maladies inflammatoires de l'intestin : Thérapie cellulaire (Darvadstrocel)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (DARVADSTROCEL)
Statut
Non Commercialisé
Darvadstrocel
Excipients : milieu Eagle modifié par Dulbecco, acides aminés, vitamines, sel, glucides, albumine humaine
Résidu : sérum bovin, benzylpénicilline, streptomycine
AMM
Présentation(s)ALOFISEL 5 millions de cellules/ml Susp inj 4Fl/6ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Suspension injectable (5 millions de cellules/ml) (la suspension de cellules peut se déposer au fond du flacon pour former un sédiment. Après une légère remise en suspension, le produit est une suspension homogène, blanche à jaunâtre) : Flacon de 6 ml, boîte de 4.

Composition


COMPOSITION 
 par flacon
Darvadstrocel* 
30 millions de cellules (eASC)
*  Darvadstrocel est constitué de cellules souches mésenchymateuses humaines adultes allogéniques amplifiées d'origine adipeuse (cellules souches adipeuses amplifiées, eASC).


Chaque flacon contient une suspension de 30 millions de cellules (eASC) dans une solution de 6 ml, correspondant à une concentration de 5 millions de cellules/ml.

Excipients : milieu de culture de Eagle modifié par Dulbecco (contenant des acides aminés, des vitamines, des sels et des glucides). Albumine humaine.

Indications


DCINDICATIONS 
Alofisel est indiqué pour le traitement de fistules périanales complexes chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement active, lorsque les fistules ont répondu de manière inadéquate à au moins un traitement conventionnel ou une biothérapie. Alofisel doit être utilisé uniquement après des étapes de préparation des fistules (cf Posologie et Mode d'administration).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de darvadstrocel chez la femme enceinte.

Aucune étude effectuée chez l'animal n'est disponible pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Darvadstrocel n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Par mesure de précaution, l'administration de darvadstrocel n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Darvadstrocel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été signalé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX08.

Mécanisme d'action

Le darvadstrocel contient des cellules souches adipeuses amplifiées (eASC) qui montrent des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires au niveau des sites inflammatoires.

Les fistules anales se présentent généralement sous la forme de fissures pénétrant la lumière de l'intestin et la surface cutanée périanale. Elles sont caractérisées par une inflammation locale qui est exacerbée par des infections bactériennes et une contamination fécale. Dans la zone inflammatoire, il y a une infiltration des lymphocytes activés et une libération locale des cytokines inflammatoires.

Les cytokines inflammatoires, en particulier l'IFN-γ libéré par les cellules immunitaires activées (c'est-à-dire, les lymphocytes), activent les eASC. Une fois activées, les eASC altèrent la prolifération des lymphocytes activés et réduisent la libération des cytokines pro-inflammatoires. Cette activité immunorégulatrice réduit l'inflammation, ce qui peut permettre aux tissus entourant le trajet fistulaire de cicatriser.

Effets pharmacodynamiques

Dans l'étude ADMIRE-CD, 63/103 de la population de patients traités par eASC a été analysée pour déterminer la présence d'anticorps spécifiques du donneur (donor-specific antibodies, DSA) à l'inclusion et à la Semaine 12. A la Semaine 12, 23/63 (36 %) patients présentaient une production d'anticorps anti-donneur. Parmi les patients qui présentaient des DSA à la Semaine 12, 7/23 (30 %) avaient éliminé les DSA à la Semaine 52. Aucune génération de novo de DSA n'a été observée entre la Semaine 12 et la Semaine 52. Jusqu'à la Semaine 52, aucune association entre la présence de DSA et la tolérance ou l'efficacité n'a été observée dans le sous-groupe testé.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Alofisel a été évaluée dans l'étude ADMIRE-CD. Il s'agissait d'un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, en groupe parallèle visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Alofisel pour le traitement des fistules périanales complexes chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Au total, 212 patients ont été randomisés selon une répartition équilibrée entre chaque groupe, ratio de 1/1, et 205 patients ont reçu une injection locale d'Alofisel, 120 millions de cellules, ou de placebo. Les patients avaient subi un drainage de fistules périanales complexes et obtenu une réponse inadéquate à au moins un des traitements suivants : antibiotiques, immunosuppresseurs ou anti-TNF. L'utilisation concomitante de doses stables d'immunosuppresseurs (18 % des patients) ou d'anti-TNF (33 %), ou des deux (28 %) était autorisée pendant l'étude.

Le critère de jugement principal était la rémission combinée à la Semaine 24 après le traitement à l'étude, définie comme étant une fermeture clinique de l'ensemble des fistules traitées (absence d'écoulement malgré une pression digitale douce) et l'absence d'abcès (> 2 cm) confirmée par une IRM centralisée en aveugle. Les critères de jugement secondaires clés étaient définis comme étant une rémission clinique (fermeture clinique de l'ensemble des fistules traitées) et une réponse (fermeture clinique d'au moins 50 % de l'ensemble des fistules traitées) à la Semaine 24. De plus, un suivi à long terme a été effectué jusqu'à la Semaine 52.


      Groupe Alofisel (Alofisel + traitement standard*)
N = 103
Groupe témoin (Placebo + traitement standard*)
N = 102
Valeur P
Rémission combinée à la Semaine 24 (% des patients) 52 35 0,019
Rémission combinée à la Semaine 52 (% des patients) 56 38 0,009

* Incluant le drainage d'abcès, le placement/retrait de sétons, le curetage, la suture des orifices internes et les traitements médicaux.

Les résultats des critères de jugement secondaires clés montrent que la proportion de patients présentant une rémission clinique à la Semaine 24 était de 55 % dans le groupe Alofisel et de 42 % dans le groupe témoin (p = 0,052) et les chiffres correspondants pour la réponse clinique étaient de 69 % et 55 % (p = 0,039).

La proportion de patients présentant une rémission clinique à la Semaine 52 était de 59 % dans le groupe Alofisel et de 41 % dans le groupe témoin (p = 0,012) et les chiffres correspondants pour la réponse clinique étaient de 66 % et 55 % (p = 0,114). Chez un nombre limité de patients suivis jusqu'à la Semaine 104, le taux de rémission clinique à la Semaine 104 était de 56 % dans le groupe Alofisel et de 40 % dans le groupe témoin.

Dans le groupe Alofisel, 2,9 % (3/103) des patients ont présenté une rémission combinée à la Semaine 24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la Semaine 24 et la Semaine 52, tandis que 9,7 % (10/103) des patients n'ont pas présenté de rémission combinée à la Semaine 24 et ont développé par la suite un abcès anal/une fistule anale entre la Semaine 24 et la Semaine 52.

Dans le groupe témoin, 4,9 % (5/102) des patients ont présenté une rémission combinée à la Semaine 24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la Semaine 24 et la Semaine 52, tandis que 2,9 % (3/102) des patients n'ont pas présenté de rémission combinée à la Semaine 24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la Semaine 24 et la Semaine 52.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alofisel dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des fistules anales (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le produit est destiné à une injection locale.

La nature et l'utilisation clinique prévues du darvadstrocel sont telles que les études conventionnelles de pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination) ne s'appliquent pas.

Des études de biodistribution dans des modèles précliniques ont été menées en ayant pour objectif d'évaluer la persistance des eASC au site d'injection et leur potentiel de migration dans d'autres tissus ou autres systèmes d'organes. Après une injection périanale et intrarectale d'eASC humaines chez des rats athymiques, les cellules étaient présentes dans le rectum et le jéjunum au site d'injection pendant au moins 14 jours et étaient indétectables après 3 mois. Les eASC n'étaient plus présentes dans aucun des tissus analysés après 3 mois ou 6 mois.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas été effectuées pour le darvadstrocel car les études précliniques de la biodistribution n'indiquaient aucune migration ou intégration des eASC dans les organes de la reproduction suite à l'administration des eASC par différentes voies.

L'effet de l'amplification ex vivo sur la stabilité génétique des cellules a été évalué in vitro sans indiquer de potentiel cancérigène.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 72 heures.

À conserver entre 15 °C et 25 °C.

Conserver en permanence le produit dans l'emballage extérieur et à l'intérieur de la boîte d'expédition jusqu'à son administration, afin de maintenir la température requise.

Conserver le récipient à l'abri de sources de chaleur et de lumière directe. Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Ne pas irradier ou stériliser d'une autre manière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Alofisel ne doit pas être filtré, ou administré à l'aide d'une aiguille plus fine que 22 G (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Immédiatement avant utilisation, Alofisel doit être remis en suspension en tapotant délicatement le fond du flacon jusqu'à obtention d'une suspension homogène, en évitant la formation de bulles. Pour plus d'informations sur l'utilisation d'Alofisel voir rubrique Posologie et Mode d'administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hépato-gastroentérologie ou en chirurgie viscérale et digestive.
AMMEU/1/17/1261/001 ; CIP 3400955051947 (2018, RCP rév 27.03.2020).
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894485643 (4 flacons de 5 millions de cellules/ml) : 54000,000 euros.
Agréé Collect et inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans l'indication « Traitement des fistules périanales complexes non compliquées chez les adultes atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement active, en association à une biothérapie, lorsque ces fistules ont répondu de manière inadéquate à au moins une biothérapie ».

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié