SOMATULINE LP 120 mg sol inj LP en seringue préremplie

Mise à jour : 07 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Hormonothérapie : Hormones et apparentés : Analogues de la somatostatine : Lanréotide : Endocrinologie - Hormone de croissance : Inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone de croissance (Lanréotide)
Classification ATC :
HORMONES SYSTEMIQUES, HORMONES SEXUELLES EXCLUES : HORMONES HYPOPHYSAIRES, HYPOTHALAMIQUES ET ANALOGUES - HORMONES HYPOTHALAMIQUES : SOMATOSTATINE ET ANALOGUES (LANREOTIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : eau ppi, acide acétique
AMM3572895
Présentation(s)SOMATULINE LP 120 mg S inj LP en seringue préremplie Ser
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à libération prolongée à 60 mg, à 90 mg et 120 mg (préparation semi-solide blanche à jaune pâle) :  Seringue préremplie de 0,5 ml, prête à l'emploi, munie d'un système de sécurité automatique, d'un bouchon-piston et d'une aiguille (1,2 mm x 20 mm), boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue
Lanréotide acétate exprimé en lanréotide 
60 mg
ou90 mg
ou120 mg
Excipients (communs) : eau pour préparations injectables, acide acétique (pour ajustement du pH).

La seringue préremplie contient une solution sursaturée d'acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution, permettant l'injection d'une dose de 60 mg, 90 mg ou 120 mg de lanréotide.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène lié au lanréotide au cours de l'organogenèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. En conséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de stricte nécessité.


Allaitement :

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose en cas d'administration du lanréotide au cours de l'allaitement.

Fertilité :

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l'inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Bien qu'aucun effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ait été établi, des vertiges ont été rapportés avec Somatuline LP. En cas de survenue de tels effets, le patient doit s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues. Somatostatine et analogues. Code ATC : H01CB03.

Mécanisme d'action :
Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s'expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.
Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.
Comme la somatostatine, le lanréotide a une action antisécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d'action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe l'augmentation du débit sanguin de l'artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydroélectrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.
Au cours d'une étude en ouvert, le lanréotide LP 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traités préalablement.
A la semaine 48, 63 % des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20 % (critère principal d'efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95 % : 52 %-73 %).
Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8 %. La concentration de GH était inférieure à 2,5 µg /l chez 77,8 % des patients et la concentration d'IGF-1 était normalisée chez 50 % des patients. Quarante-trois pour cent des patients ont présenté à la fois une concentration d'IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à 2,5 µg/l.
Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que fatigue (56,5 %), transpiration excessive (66,1 %), arthralgies (59,7 %), gonflement des tissus mous (66,1 %) et céphalées (38,7 %).
Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s'est maintenue pendant 48 semaines.
Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l'étude.
L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.
Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée fixe de 96 semaines a été menée dans le but d'évaluer l'effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours (n = 101) et le groupe placebo (n = 103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l'entrée dans l'étude et de la présence/absence de progression à l'état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) au cours d'une phase de sélection d'une durée de 3 à 6 mois.
Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou moyennement différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6 % des patients), de l'intestin moyen (35,8 %), de l'intestin postérieur (6,9 %) ou d'origine autre ou inconnue (12,7 %).
69 % des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2 % (50,5 % de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses/10 HPF (18,5 % de la population totale). 30 % des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette basse du grade G2 (2 % < Ki67 ≤ 10 %). Le grade n'était pas connu chez 1 % des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération plus élevé (10 % < Ki67 ≤ 20 %) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (Ki67 > 20 %) étaient exclus de l'étude.
Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10 %, comprise entre 10 et 25 % et > 25 % chez respectivement 52,5 %, 14,5 % et 33 % des patients.
Le critère principal était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L'analyse de la SSP était basée sur l'évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de façon centralisée et indépendante.
Tableau 1 : Résultats d'efficacité de l'étude de phase III
Médiane de survie sans progression (semaines) Hazard Ratio (IC 95 %)Réduction du risque de progression ou de décèsp
Lanréotide LP (n = 101) Placebo (n = 103)
> 96 semaines 72,00 semaines
(IC 95 % : 48,57, 96,00)
0,470
(0,304, 0,729)
53 %0,0002
Figure 1 : Survie sans progression : courbes de Kaplan-Meier
Schéma
L'effet bénéfique du lanréotide LP sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l'état initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).
Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide LP a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l'intestin moyen ou une origine autre/inconnue, ainsi que dans la population totale de l'étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l'intestin postérieur (14/204), l'interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.
Figure 2 : Analyse des cofacteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels
Schéma
Note : Tous les Hazard ratios expriment le risque relatif pour le lanréotide LP versus placebo. Les résultats des cofacteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l'état initial, traitement antérieur à l'inclusion dans l'étude et le facteur identifié sur l'axe vertical.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude, 45,6 % des patients (47/103) sont passés du placebo au traitement par le lanréotide LP.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec le lanréotide LP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l'acromégalie et le gigantisme d'origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique Posologie et Mode d'administration). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l'exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l'équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heure et son temps de résidence moyen de 0,68 heure.

Au cours des études d'élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de Somatuline LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l'administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d'élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de Somatuline LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l'administration en 6, 6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml.

Les concentrations sériques de lanréotide à l'équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines de Somatuline LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, la Cmax à l'équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L'index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.

Après injection sous-cutanée profonde de Somatuline LP 60 mg, 90 mg et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de Somatuline LP 60 mg, 90 mg ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l'état d'équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les 14, 10 ou 7 jours respectivement par Somatuline LP 30 mg, par voie intramusculaire.

Une libération initiale rapide a été observée, avec une Cmax moyenne de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atteinte au cours du 1er jour suivant une injection unique, lors d'une analyse pharmacocinétique portant sur une population de 290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant du lanréotide LP 120 mg. Les concentrations à l'équilibre ont été atteintes après 5 injections de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours ; elles ont été maintenues jusqu'à la dernière mesure (jusqu'à 96 semaines suivant la 1re injection). A l'équilibre, la Cmax moyenne était de 13,9 ± 7,44 ng/ml et la concentration sérique moyenne la plus basse était de 6,56 ± 1,99 ng/ml. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.

Insuffisance hépatique/rénale :
En cas d'insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l'ASC. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent, quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.
Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.
Aucun effet sur la clairance du lanréotide n'a été observé au cours d'une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patients atteints d'une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide LP. Les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n'ont pas été étudiés. Aucun patient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n'a été étudié.
Sujets âgés :
Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.
Aucun effet de l'âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide n'a été observé, lors d'une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Au cours des études précliniques, des effets ont été observés uniquement à des niveaux d'exposition considérés comme suffisamment supérieurs à l'exposition maximale recommandée chez l'homme pour que leur pertinence clinique soit limitée.

Au cours des études de cancérogenèse chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n'a été observée à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique. Une augmentation de l'incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée au site d'injection, probablement en raison de la plus grande fréquence d'administration chez l'animal (quotidienne) que chez l'homme (administration mensuelle) et n'est donc pas pertinente en clinique.

Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n'a pas montré de potentiel génotoxique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

A conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le produit de la lumière.

Après sortie du réfrigérateur, le produit qui est resté dans son étui de protection scellé peut être remis au réfrigérateur pour y être conservé en vue d'une utilisation ultérieure, à condition de ne pas avoir subi plus de trois excursions de température et d'avoir été conservé pendant moins de 24 heures au total à une température inférieure à 40 °C.

Après ouverture de l'emballage laminé protecteur :
Le produit doit être administré immédiatement.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

La solution injectable contenue dans la seringue préremplie de Somatuline LP 60, 90 et 120 mg, solution injectable à libération prolongée est une solution sursaturée de lanréotide prête à l'emploi, formant un autogel d'aspect blanchâtre et translucide.

A usage immédiat et unique après ouverture.

Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dans la notice.

Ne pas utiliser si l'emballage laminé est endommagé ou ouvert.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM3400935728722 (2001, RCP rév 24.10.2019) 60 mg.
3400935728890 (2001, RCP rév 24.10.2019) 90 mg.
3400935728951 (2001, RCP rév 24.10.2019) 120 mg.
  
Prix :1001,11 euros (solution injectable à 60 mg).
1172,27 euros (solution injectable à 90 mg).
1343,32 euros (solution injectable à 120 mg).
Somatuline 60 mg, 90 mg et 120 mg : remb Séc soc à 100 % et Collect dans les indications « traitement de l'acromégalie, des symptômes cliniques au cours de l'acromégalie et des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes  ».
Somatuline 120 mg : remb Séc soc à 100 % et Collect dans l'indication « traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables et non progressives de l'adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10 %, ayant pour origine l'intestin moyen, le pancréas, ou d'origine inconnue après exclusion d'un site primitif au niveau de l'intestin postérieur ».

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié