ONTRUZANT 150 mg pdre p sol diluer p perf

Mise à jour : 10 Septembre 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie - Antinéoplasiques : Anticorps monoclonaux (Trastuzumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : ANTICORPS MONOCLONAUX (TRASTUZUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : histidine chlorhydrate monohydrate, histidine, tréhalose dihydrate, polysorbate 20
AMM
Présentation(s)ONTRUZANT 150 mg Pdr sol dil perf Fl/1
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre lyophilisée (blanche à jaune pâle) pour solution à diluer pour perfusion IV à 150 mg :  Flacon de 15 mL, boîte unitaire.
Poudre lyophilisée (blanche à jaune pâle) pour solution à diluer pour perfusion IV à 420 mg :  Flacon de 40 mL, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Trastuzumab* 
150 mg
ou420 mg
Excipients : chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

La solution d'Ontruzant reconstituée contient 21 mg/mL de trastuzumab.


*  Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit par culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) en suspension et purifié par plusieurs étapes de chromatographie incluant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.

Indications


DCINDICATIONS 
Cancer du sein :
Cancer du sein métastatique :
Ontruzant est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein métastatique HER2 positif :
  • en monothérapie chez les patients déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies antérieures doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec d'une hormonothérapie, à moins que ce traitement ne leur convienne pas ;
  • en association avec le paclitaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé ;
  • en association avec le docétaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique ;
  • en association avec un inhibiteur de l'aromatase chez les patientes ménopausées présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux, non traitées précédemment par le trastuzumab.
Cancer du sein précoce :
Ontruzant est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein précoce HER2 positif :
  • après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (cf Pharmacodynamie) ;
  • après une chimiothérapie adjuvante comportant la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel ;
  • en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine ;
  • en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Ontruzant chez les patients présentant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Ontruzant ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Cancer gastrique métastatique :

Ontruzant est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

Ontruzant ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2, définie par un score IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+ ou par un score ICH 3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trastuzumab et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (cf Pharmacocinétique).


Grossesse :

Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le singe cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de la formulation intraveineuse de trastuzumab recommandée chez l'homme. Ces études n'ont pas révélé de signes d'altération de la fertilité ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiale (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardive (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'utilisation du trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus.

Depuis la commercialisation, des cas d'altération du développement et/ou de la fonction rénal(e) du fœtus avec oligohydroamnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant le trastuzumab. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse survenant durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. En cas d'administration du trastuzumab chez une femme enceinte ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement par le trastuzumab ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, une surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire est recommandée.


Allaitement :

Une étude menée chez des femelles cynomolgus allaitantes à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de la formulation intraveineuse de trastuzumab recommandée chez l'homme a montré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence de trastuzumab dans le sérum des petits n'a pas été associée à des effets indésirables sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge d'un mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Étant donné que chez l'être humain, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le trastuzumab et pendant 7 mois après la dernière administration.

Fertilité :

Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Ontruzant peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Effets indésirables). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des études cliniques menées chez l'homme. Dans les études cliniques, aucune dose unique de trastuzumab administré seul n'a dépassé 10 mg/kg ; une dose d'entretien de 10 mg/kg toutes les trois semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été évaluée dans une étude clinique chez des patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC03.

Ontruzant est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 % à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique utilisant l'immunohistochimie (IHC) et l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou l'hybridation in situ chromogénique (CISH) ont montré qu'il existe une large variation de la positivité HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'ICH et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez ceux dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.

Mécanisme d'action :

Le trastuzumab se lie avec une affinité et une sélectivité élevées au sous-domaine IV, une région juxtamembranaire du domaine extracellulaire du récepteur HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses qui surexpriment HER2 par rapport aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 :
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein :
Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des blocs de tissu tumoral fixé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (hybridation in situ en fluorescence) ou par CISH (hybridation in situ chromogénique) sur des blocs de tissu tumoral fixé. Les patients pourront bénéficier du traitement par le trastuzumab s'ils présentent une forte surexpression de HER2 définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation des méthodes analytiques.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie est présentée dans le tableau 2.
Tableau 2. Grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie dans le cancer du sein
Score Marquage Évaluation de la surexpression de HER2
0 Pas de marquage ou marquage membranaire dans moins de 10 % des cellules tumorales. Négative
1+ Marquage membranaire faible ou à peine perceptible observé dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont marquées que sur une partie de leur membrane. Négative
2+ Marquage membranaire complet d'intensité faible à modérée observé dans plus de 10 % des cellules tumorales. Équivoque
3+ Marquage membranaire complet d'intensité forte observé dans plus de 10 % des cellules tumorales. Positive
En général, le résultat FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est ≥ 2 ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale s'il n'est pas utilisé de sonde témoin du chromosome 17.
En général, le résultat CISH est considéré comme positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se reporter aux notices des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations officielles concernant le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses ne doivent être réalisées que par des laboratoires utilisant des techniques de pointe appropriées et des méthodes validées. Ces méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression de HER2 et être capables de distinguer une surexpression de HER2 modérée (correspondant à 2+) d'une surexpression élevée (correspondant à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique :
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test. Dans le cas ou le statut d'amplification du gène HER2 est également nécessaire, une technologie SISH (hybridation in situ à l'argent) ou FISH (hybridation in situ en fluorescence) doit être utilisée. La technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes analytiques et l'obtention de résultats exacts et reproductibles, les tests HER2 doivent être réalisés par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se reporter à la notice des tests HER2 utilisés.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH positives étaient définis comme HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients présentant les taux les plus élevés de surexpression de la protéine HER2, définis par un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC avec un résultat FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), il a été observé un niveau de concordance élevé (> 95 %) entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (ICH) sur des blocs de tissus tumoral fixé ; l'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ en utilisant soit la SISH soit la FISH sur des blocs de tissu tumoral fixé.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie est présentée dans le tableau 3.
Tableau 3. Grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie dans le cancer gastrique
Score Pièce opératoire - Profil de marquage Échantillon de biopsie - Profil de marquage Évaluation de la surexpression de HER2
0 Pas de marquage ou marquage membranaire dans < 10 % des cellules tumorales. Pas de réactivité ni de marquage membranaire dans des cellules tumorales. Négative
1+ Marquage membranaire faible/à peine perceptive dans ≥ 10 % des cellules tumorales ; les cellules ne sont marquées que sur une partie de leur membrane. Amas de cellules tumorales avec marquage membranaire faible/à peine perceptible quel que soit le pourcentage de cellules tumorales marquées. Négative
2+ Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité faible à modérée dans ≥ 10 % des cellules tumorales. Amas de cellules avec marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité faible à modérée, quel que soit le pourcentage de cellules tumorales marquées. Équivoque
3+ Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité forte dans ≥ 10 % des cellules tumorales. Amas de cellules avec marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité forte, quel que soit le pourcentage de cellules tumorales marquées. Positive
En général, le résultat SISH ou FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est ≥ 2.
Efficacité et sécurité cliniques :
Cancer du sein métastatique :
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2 et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion de 3 heures) avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot menée avec le docétaxel (100 mg/m2 en perfusion d'une heure) avec ou sans trastuzumab, 60 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu préalablement des anthracyclines en traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Cependant, l'association de trastuzumab plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient ou non reçu préalablement un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 utilisée pour déterminer l'éligibilité des patients dans les études cliniques pivots du trastuzumab en monothérapie et du trastuzumab plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies de tumeurs mammaires utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin étaient utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les études cliniques, cette analyse était effectuée dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients classifiés 2+ ou 3+ étaient inclus, tandis que ceux qui avaient un marquage 0 ou 1+ étaient exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression classifiée 3+. Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques ont été supérieurs chez les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'étude pivot du docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (hybridation in situ en fluorescence) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique :
Les données d'efficacité dans les études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4. Données d'efficacité dans les études cliniques en monothérapie et en association
Paramètre Monothérapie Traitement en association
      Trastuzumab(1)
N = 172
Trastuzumab plus paclitaxel(2)
N = 68
Paclitaxel(2)
N = 77
Trastuzumab plus docétaxel(3)
N = 92
Docétaxel(3)
N = 94
Taux de réponse (IC à 95 %) 18 %
(13 ; 25)
49 %
(36 ; 61)
17 %
(9 ; 27)
61 %
(50 ; 71)
34 %
(25 ; 45)
Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95 %) 9,1
(5,6 ; 10,3)
8,3
(7,3 ; 8,8)
4,6
(3,7 ; 7,4)
11,7
(9,3 ; 15,0)
5,7
(4,6 ; 7,6)
TTP médian (mois)
(IC à 95 %)
3,2
(2,6 ; 3,5)
7,1
(6,2 ; 12,0)
3,0
(2,0 ; 4,4)
11,7
(9,2 ; 13,5)
6,1
(5,4 ; 7,2)
Durée médiane de survie (mois) (IC à 95 %) 16,4
(12,3 ; NE)
24,8
(18,6 ; 33,7)
17,9
(11,2 ; 23,8)
31,2
(27,3 ; 40,8)
22,74
(19,1 ; 30,8)
TTP = time to progression (délai avant progression) ; « NE » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
(1)  Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+.
(2)  Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+.
(3)  Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois.
Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole :
Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique chez des patientes ménopausées porteuses de tumeurs surexprimant HER2 et positives pour les récepteurs hormonaux (c'est-à-dire récepteurs aux œstrogènes [ER] et/ou récepteurs à la progestérone [PR]). La survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole par rapport à l'anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association a amélioré : la réponse globale (16,5 % versus 6,7 %), le taux de bénéfice clinique (42,7 % versus 27,9 %), le délai avant progression (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La survie globale médiane a été prolongée de 4,6 mois chez les patientes du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Cependant, plus de la moitié des patientes du bras anastrozole seul ont permuté pour recevoir un traitement comportant le trastuzumab après la progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique :
Les données d'efficacité recueillies dans les études cliniques non comparatives en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5. Données d'efficacité dans les études cliniques non comparatives en monothérapie et en association
Paramètre Monothérapie Traitement en association
Trastuzumab(1)
N = 105
Trastuzumab(2)
N = 72
Trastuzumab plus paclitaxel(3)
N = 32
Trastuzumab plus docétaxel(4)
N = 110
Taux de réponse (IC à 95 %) 24 %
(15 ; 35)
27 %
(14 ; 43)
59 %
(41 ; 76)
73 %
(63 ; 81)
Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95 %) 10,1
(2,8 ; 35,6)
7,9
(2,1 ; 18,8)
10,5
(1,8 ; 21)
13,4
(2,1 ; 55,1)
TTP médian (mois) (IC à 95 %) 3,4
(2,8 ; 4,1)
7,7
(4,2 ; 8,3)
12,2
(6,2 ; NE)
13,6
(11 ; 16)
Durée médiane de survie (mois) (IC à 95 %) NE NE NE 47,3
(32 ; NE)
TTP = time to progression (délai avant progression) ; « NE » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
(1)  Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
(2)  Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
(3)  Étude BO15935.
(4)  Étude MO16419.
Sites de progression :
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association trastuzumab/paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p = 0,004). Chez les patients recevant le trastuzumab et le paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients traités par le paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante) :
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique. En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques randomisées.
  • L'étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif après chirurgie, chimiothérapie conventionnelle et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par le trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par le trastuzumab ont reçu une dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un an ou deux ans.
  • Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par le trastuzumab avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle du trastuzumab à une chimiothérapie AC→ P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
  • L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par le trastuzumab au docétaxel, soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes présentant un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire, mais avec des facteurs de risque élevé (tumeur mesurant > 1 cm et négative pour les ER ou tumeur mesurant > 2 cm, quel que soit le statut pour les récepteurs hormonaux).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme soit avec atteinte ganglionnaire soit sans atteinte ganglionnaire (pN0) avec un risque élevé et au moins un des facteurs de risque suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire de 2 ou 3 ou âge < 35 ans).
Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois(1) et de 8 ans(2) sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
      Suivi médian de 12 mois(1) Suivi médian de 8 ans(2)
Paramètre Observation
N = 1 693
Trastuzumab
1 an
N = 1 693
Observation
N = 1 697(3)
Trastuzumab
1 an
N = 1 702(3)
Survie sans maladie (disease-free survival - DFS)
- Nombre de patients avec événement
219
(12,9 %)
127
(7,5 %)
570
(33,6 %)
471
(27,7 %)
- Nombre de patients sans événement
1 474
(87,1 %)
1 566
(92,5 %)
1 127
(66,4 %)
1 231
(72,3 %)
Valeur de p versus observation < 0,0001 < 0,0001
Risque relatif versus observation 0,54 0,76
Survie sans récidive (recurrence-free survival - RFS)
- Nombre de patients avec événement
208
(12,3 %)
113
(6,7 %)
506
(29,8 %)
399
(23,4 %)
- Nombre de patients sans événement
1 485
(87,7 %)
1 580
(93,3 %)
1 191
(70,2 %)
1 303
(76,6 %)
Valeur de p versus observation < 0,0001 < 0,0001
Risque relatif versus observation 0,51 0,73
Survie sans maladie à distance (distant disease-free survival - DDFS)
- Nombre de patients avec événement
184
(10,9 %)
99
(5,8 %)
488
(28,8 %)
399
(23,4 %)
- Nombre de patients sans événement
1 508
(89,1 %)
1 594
(94,6 %)
1 209
(71,2 %)
1 303
(76,6 %)
Valeur de p versus observation < 0,0001 < 0,0001
Risque relatif versus observation 0,50 0,76
Survie globale (décès)
- Nombre de patients avec événement
40
(2,4 %)
31
(1,8 %)
350
(20,6 %)
278
(16,3 %)
- Nombre de patients sans événement
1 653
(97,6 %)
1 662
(98,2 %)
1 347
(79,4 %)
1 424
(83,7 %)
Valeur de p versus observation 0,24 0,0005
Risque relatif versus observation 0,75 0,76
(1)  Le co-critère principal d'évaluation de la DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini.
(2)  Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation au bras trastuzumab).
(3)  Il y a une discordance dans la taille totale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été randomisés après la date de gel des données pour l'analyse du suivi médian de 12 mois.
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison d'un an de traitement par le trastuzumab versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le risque relatif (RR) de survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 ; 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement d'un an par le trastuzumab est associé à une réduction du risque de 24 % par rapport à l'observation uniquement (RR = 0,76, IC à 95 % [0,67 ; 0,86]). Cela se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 % en faveur du traitement d'un an par le trastuzumab.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement d'un an [RR de DFS dans la population en intention de traiter (ITT) avec un traitement de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 ; 1,13]) ; valeur de p = 0,90 et RR de SG = 0,98 (0,83 ; 1,15) ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de traitement de deux ans (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de traitement d'un an). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de traitement de deux ans (20,4 %) par rapport au bras de traitement d'un an (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide étaient administrés en association de la façon suivante :
  • Doxorubicine en bolus intraveineux, à raison de 60 mg/m2, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ;
  • Cyclophosphamide intraveineux, à raison de 600 mg/m2 en 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, était administré de la façon suivante :
  • Paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines ;
ou
  • Paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC→PH.
Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment de l'analyse finale de la DFS*
Paramètre AC→P
(N = 1 679)
AC→PH
(N = 1 672)
Risque relatif versus AC→P (IC à 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (disease-free survival - DFS)
Nombre de patients avec événement (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39 ; 0,59)
p < 0,0001
Récidive à distance
Nombre de patients avec événement (%) 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37 ; 0,60)
p < 0,0001
Décès (événements de SG)
Nombre de patients avec événement (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48 ; 0,92)
p = 0,014**
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.
*  Après une durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC→PH.
**  La valeur de p pour la survie globale n'a pas atteint la limite statistique prédéfinie pour la comparaison AC→PH versus AC→P.
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le risque relatif se traduit en un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).
Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 à 3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) a reconfirmé l'ampleur du bénéfice observé dans l'analyse finale de la DFS. Malgré le cross-over au trastuzumab dans le bras de contrôle, l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à AC→P (RR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 ; 0,74] ; valeur de p (test du log-rank) < 0,0001). A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % ; 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8. Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831
Paramètre AC→P
(N = 2 032)
AC→PH
(N = 2 031)
Valeur de p versus AC→P Risque relatif versus AC→P (IC à 95 %)
Décès (événements de SG)
Nombre de patients avec événement (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64 (0,55 ; 0,74)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.
Une analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (RR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 ; 0,69]) ont montré un bénéfice similaire en termes de DFS par rapport à l'analyse principale finale de la DFS, malgré les 24,8 % de patients du bras AC→P ayant permuté pour recevoir le trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 74,4 ; 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % par rapport au bras AC→P.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel était administré de la façon suivante :
  • Docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant) ;
ou
  • Docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant) ;
suivi par :
  • Carboplatine - pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min, administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes toutes les 3 semaines pour 6 cycles au total.
Le trastuzumab était administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis toutes les trois semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH.
Tableau 9. Résumé des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
Paramètre AC→D
(n = 1 073)
AC→DH
(n = 1 074)
Risque relatif versus AC→D (IC à 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (disease-free survival - DFS)
Nombre de patients avec événement 195 134 0,61 (0,49 ; 0,77)
p < 0,0001
Récidive à distance
Nombre de patients avec événement 144 95 0,59 (0,46 ; 0,77)
p < 0,0001
Décès (événements de SG)
Nombre de patients avec événement 80 49 0,58 (0,40 ; 0,83)
p = 0,0024
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Tableau 10. Résumé des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
Paramètre AC→D
(n = 1 073)
DCarbH
(n = 1 074)
Risque relatif versus AC→D (IC à 95 %)
Survie sans maladie (disease-free survival - DFS)
Nombre de patients avec événement 195 145 0,67 (0,54 ; 0,83)
p = 0,0003
Récidive à distance
Nombre de patients avec événement 144 103 0,65 (0,50 ; 0,84)
p = 0,0008
Décès (événements de SG)
Nombre de patients avec événement 80 56 0,66 (0,47 ; 0,93)
p = 0,0182
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et à 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport au bras AC→D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients du bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients du bras AC→DH (AC→TH) et 217/1 073 patients du bras AC→D (AC→T) avaient un indice de performance de Karnofsky ≤ 90 (80 ou 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (risque relatif = 1,16, IC à 95 % [0,73 ; 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) par rapport au bras AC→D (AC→T) ; risque relatif de 0,97, IC à 95 % [0,60 ; 1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) par rapport au bras AC→D).
De plus, une analyse exploratoire post hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG 006 en combinant les événements de survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11. Résultats de l'analyse exploratoire post hoc de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831(1) et de l'étude clinique BCIRG 006 combinant les événements de survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques
      AC→PH
(versus AC→P)
(NSABP B-31 et NCCTG N9831)*
AC→DH
(versus AC→D)
(BCIRG 006)
DCarbH
(versus AC→D)
(BCIRG 006)
Analyse d'efficacité principale
Risques relatifs de DFS 0,48 0,61 0,67
(IC à 95 %) (0,39 ; 0,59) (0,49 ; 0,77) (0,54 ; 0,83)
Valeur de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003
Analyse d'efficacité avec un suivi à long terme**
Risques relatifs de DFS 0,61 0,72 0,77
(IC à 95 %) (0,54 ; 0,69) (0,61 ; 0,85) (0,65 ; 0,90)
Valeur de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011
Analyse exploratoire post hoc de la survie sans maladie (DFS) et des événements cardiaques symptomatiques - Suivi à long terme**
Risques relatifs 0,67 0,77 0,77
(IC à 95 %) (0,60 ; 0,75) (0,66 ; 0,90) (0,66 ; 0,90)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab.
IC = intervalle de confiance.
*  Au moment de l'analyse finale de la DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 an dans le bras AC→P et de 2,0 ans dans le bras AC→PH.
**  La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8,3 ans (intervalle : 0,1-12,1) pour le bras AC→PH et de 7,9 ans (intervalle : 0,0-12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 ans dans les deux bras AC→D (intervalle : 0,0-12,6) et DCarbH (intervalle : 0,0-13,1) et était de 10,4 ans (intervalle : 0,0-12,7) dans le bras AC→DH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante) :
A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité du trastuzumab administré en association avec une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a évalué l'efficacité clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie d'un traitement adjuvant par le trastuzumab, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce localement avancé (stade III) ou inflammatoire non préalablement traité. Des patients ayant des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant par le trastuzumab, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de la dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :
  • Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles ;
suivis de
  • Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ;
suivis de
  • CMF à J1 et J8 toutes les 4 semaines pendant 3 cycles ;
suivis après la chirurgie de
  • Cycles supplémentaires de trastuzumab en traitement adjuvant (pour terminer un an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12. Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
Paramètre Chimiothérapie + trastuzumab
(n = 115)
Chimiothérapie seule
(n = 116)
Risque relatif (IC à 95 %)
Valeur de p
Survie sans événement
Nombre de patients avec événement 46 59 0,65 (0,44 ; 0,96)
p = 0,0275
Total des réponses histologiques complètes* (IC à 95 %) 40 %
(31,0 ; 49,6)
20,7 %
(13,7 ; 29,2)
p = 0,0014
Survie globale
Nombre de patients avec événement 22 33 0,59 (0,35 ; 1,02)
p = 0,0555
*  Définie comme l'absence de tout cancer invasif dans le sein et les ganglions axillaires.
Un bénéfice absolu de 13 points en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique :
L'étude de phase III ToGA (BO18255) randomisée en ouvert a évalué le trastuzumab en association avec une chimiothérapie versus chimiothérapie seule.
La chimiothérapie était administrée de la façon suivante :
  • Capécitabine - 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle) ;
ou
  • 5-fluorouracile intraveineux - 800 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 5 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces traitements était administré avec :
  • Cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO18255 sont résumés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude BO18255
Paramètre FP
N = 290
FP + H
N = 294
RR (IC à 95 %) Valeur de p
Survie globale, médiane en mois 11,1 13,8 0,74 (0,60 ; 0,91) 0,0046
Survie sans progression, médiane en mois 5,5 6,7 0,71 (0,59 ; 0,85) 0,0002
Délai de progression de la maladie, médiane en mois 5,6 7,1 0,70 (0,58 ; 0,85) 0,0003
Taux de réponse globale, % 34,5 % 47,3 % 1,70(a) (1,22 ; 2,38) 0,0017
Durée de la réponse, médiane en mois 4,8 6,9 0,54 (0,40 ; 0,73) < 0,0001
FP + H : fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab.
FP : fluoropyrimidine et cisplatine.
(a)  Odds ratio.
Les patients recrutés pour l'étude étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif non préalablement traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement à visée curative. Le critère principal était la survie globale, définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement [chimiothérapie plus trastuzumab]. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes post hoc ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées présentant les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de 11,8 mois contre 16 mois, avec un risque relatif de 0,65 (IC à 95 % [0,51 ; 0,83]) pour le bras FP par rapport au bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, avec un risque relatif de 0,64 (IC à 95 % [0,51 ; 0,79]) pour le bras FP versus bras FP + H. Pour la survie globale, le risque relatif était de 0,75 (IC à 95 % 0,51 ; 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC à 95 % : [0,41 ; 0,81]) dans le groupe IHC3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupes de l'étude ToGA (BO18255), il n'a pas été observé de bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients ayant un indice de performance ECOG de 2 à l'inclusion [risque relatif de 0,96 (IC à 95 % : 0,51 ; 1,79)], une maladie non mesurable [risque relatif de 1,78 (IC à 95 % : 0,87 ; 3,66)] et une maladie localement avancée [risque relatif de 1,20 (IC à 95 % : 0,29 ; 4,97)].
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein et le cancer gastrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d'une analyse selon un modèle pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant le trastuzumab en perfusion intraveineuse, incluant des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce, d'un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d'autres types de tumeurs et des volontaires sains, dans 18 études cliniques de phases I, II et III. Un modèle à deux compartiments avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central a décrit la courbe de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l'élimination non linéaire, la clairance totale augmentait lorsque la concentration diminuait. Par conséquent, il n'a pas été possible de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Dans l'intervalle posologique, le t1/2 diminue lorsque les concentrations diminuent (voir tableau 16). Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique et ceux atteints d'un cancer du sein précoce avaient des paramètres pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance [CL], volume du compartiment central [Vc]) et des expositions à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (Cmin, Cmax et ASC) similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, de 0,112 L/jour chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce et de 0,176 L/jour chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Les valeurs des paramètres d'élimination non linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d'élimination maximale (Vmax) et de 8,92 µg/ml pour la constante de Michaelis-Menten (Km) chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé. Le volume du compartiment central était de 2,62 L chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer du sein précoce et de 3,63 L chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Dans le modèle pharmacocinétique de population final, en plus du type de tumeur primitive, le poids corporel, le taux d'aspartate aminotransférase sérique et l'albuminémie ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant, l'importance de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab permet de penser que ces covariables ne sont pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de trastuzumab.

Les valeurs d'exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e au 95e percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement significatives (Cmax et Cmin) chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques autorisés d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau 14 (cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).


Tableau 14. Valeurs d'exposition au cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e au 95e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Schéma posologique
Type de tumeur primitive N Cmin
(µg/mL)
Cmax
(µg/mL)
ASC0-21 j
(µg.jour/mL)
8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les trois semaines
Cancer du sein métastatique 805 28,7
(2,9-46,3)
182 (134-280) 1 376 (728-1 998)
Cancer du sein précoce 390 30,9
(18,7-45,5)
176 (127-227) 1 390 (1 039-1 895)
Cancer gastrique avancé 274 23,1
(6,1-50,3)
132 (84,2-225) 1 109 (588-1 938)
4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire
Cancer du sein métastatique 805 37,4
(8,7-58,9)
76,5 (49,4-114) 1 073 (597-1 584)
Cancer du sein précoce 390 38,9
(25,3-58,8)
76,0 (54,7-104) 1 074 (783-1 502)

Tableau 15. Valeurs d'exposition à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5e au 95e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Schéma posologique
Type de tumeur primitive N Cmin, équ(1) (µg/mL) Cmax, équ(2) (µg/mL) ASCéqu, 0-21 j (µg.jour/mL) Temps pour atteindre l'état d'équilibre(3) (semaines)
8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les trois semaines
Cancer du sein métastatique 805 44,2
(1,8-85,4)
179
(123-266)
1 736
(618-2 756)
12
Cancer du sein précoce 390 53,8
(28,7-85,8)
184
(134-247)
1 927
(1 332-2 771)
15
Cancer gastrique avancé 274 32,9
(6,1-88,9)
131
(72,5-251)
1 338
(557-2 875)
9
4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire
Cancer du sein métastatique 805 63,1
(11,7-107)
107
(54,2-164)
1 710
(581-2 715)
12
Cancer du sein précoce 390 72,6
(46-109)
115
(82,6-160)
1 893
(1 309-2 734)
14

(1)  Cmin, équ-Cmin à l'état d'équilibre.

(2)  Cmax, équ = Cmax à l'état d'équilibre.

(3)  Temps pour atteindre 90 % de l'état d'équilibre.

Tableau 16. Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé
Schéma posologique
Type de tumeur primitive N Intervalle de Cl totale de Cmax, équ à Cmin, équ (L/jour) Intervalle de t1/2 de Cmax, équ à Cmin, équ (jours)
8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les trois semaines
Cancer du sein métastatique 805 0,183-0,302 15,1-23,3
Cancer du sein précoce 390 0,158-0,253 17,5-26,6
Cancer gastrique avancé 274 0,189-0,337 12,6-20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire
Cancer du sein métastatique 805 0,213-0,259 17,2-20,4
Cancer du sein précoce 390 0,184-0,221 19,7-23,2
Élimination du trastuzumab de la circulation (washout) :
La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent que des concentrations < 1 µg/mL (environ 3 % de la Cmin, équ prédite par pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) seront atteintes chez au moins 95 % des patients dans les 7 mois.
Taux de HER2-ECD circulant :
Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de patients ont semblé indiquer que la clairance linéaire était plus rapide (Km plus faible) chez les patients ayant des concentrations plus élevées de domaine extracellulaire du récepteur HER2 (HER2-ECD) (p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les taux d'antigène circulant et les taux d'aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la clairance peut être expliquée par les taux d'ASAT/SGOT.
Les taux initiaux de HER2-ECD circulant observés chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique étaient comparables à ceux de patients atteints d'un cancer du sein métastatique et d'un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab n'a été observé.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Il n'a pas été constaté de signes de toxicité dose-dépendante aiguë ou chronique lors d'études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, ni de toxicité sur la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la fertilité femelle ou la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire. Le trastuzumab n'est pas génotoxique. Une étude sur le tréhalose, un excipient important entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.

Il n'a pas été effectué d'études à long terme chez l'animal pour déterminer le potentiel cancérogène du trastuzumab ou évaluer ses effets sur la fertilité mâle.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Ne pas diluer avec des solutions de glucose car elles entraînent l'agrégation de la protéine.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation flacon non ouvert :
4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après reconstitution :
Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables stérile, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Toute solution reconstituée non utilisée doit être éliminée.
La stabilité physico-chimique des solutions pour perfusion d'Ontruzant dans des poches en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène contenant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée et la solution d'Ontruzant pour perfusion doivent être utilisées immédiatement. Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution et dilution, sauf si ces opérations ont été effectuées dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation du produit reconstitué/dilué et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, cf également Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Ontruzant doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait d'agiter la solution reconstituée peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité d'Ontruzant du flacon.

La solution reconstituée ne doit pas être congelée.

Ontruzant 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 150 mg de Ontruzant doit être reconstitué avec 7,2 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée.
Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6,0. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg recommandée.
Ontruzant 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 420 mg de Ontruzant doit être reconstitué avec 20 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée.
Une solution à usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6,0. Un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg recommandée.
Flacon de Ontruzant       Volume d'eau pour préparations injectables stérile       Concentration finale
Flacon de 150 mg + 7,2 mL = 21 mg/mL
Flacon de 420 mg + 20 mL = 21 mg/mL
Instructions pour la reconstitution :
  1. A l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus) d'eau pour préparations injectables dans le flacon de poudre lyophilisée d'Ontruzant, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
  2. Faire tourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. Ne pas agiter !

La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon reposer pendant environ 5 minutes. La solution d'Ontruzant reconstituée est transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Calcul du volume de solution nécessaire :

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (cf Incompatibilités). La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Une fois préparée, la perfusion doit être administrée immédiatement. Si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées, la solution peut être conservée pendant 24 heures (à une température ne dépassant pas 30 °C).

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour mettre en évidence la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale.

Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Ontruzant et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

Ontruzant est à usage unique car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMMEU/1/17/1241/001 ; CIP 3400955055082 (2017, RCP rév 14.02.2019) (flacon à 150 mg).
EU/1/17/1241/002 ; CIP 3400955063308 (2019, RCP rév 14.02.2019) (flacon à 420 mg).
Flacon à 150 mg :
Collect, inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %, sauf dans l'indication « en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif, chez les patients adultes déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas ».
Flacon à 420 mg :
Collect, inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS, sauf dans l'indication « en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif, chez les patients adultes déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas ».
Inscrit sur la liste de rétrocession. Conditions de prise en charge au titre de la rétrocession et prix de cession en attente de publication.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894383475 (flacon poudre à 150 mg) : 349,501 euros.
UCD 3400894474418 (flacon poudre à 420 mg) : 978,603 euros.

Titulaire de l'AMM : Samsung Bioepis NL B.V., Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
HERCEPTIN 150 mg pdre p sol diluer p perf I
HERZUMA 150 mg pdre p sol diluer p perf I
KANJINTI 150 mg pdre p sol diluer p perf I
OGIVRI 150 mg pdre p sol diluer p perf I
TRAZIMERA 150 mg pdre p sol diluer p perf I