KEPPRA 250 mg cp pellic

Mise à jour : 21 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Antiépileptiques (Lévétiracétam)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANTIEPILEPTIQUES - ANTIEPILEPTIQUES : AUTRES ANTIEPILEPTIQUES (LEVETIRACETAM)
Statut
Commercialisé
Excipients : croscarmellose sel de Na, macrogol 6000, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, indigotine laque aluminique
Pelliculage : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, macrogol 3350, talc
AMM
Présentation(s)KEPPRA 250 mg Cpr pell Plq préd/100
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)KEPPRA 250 mg Cpr pell Plq préd/100
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 250 mg (de couleur bleue, de forme oblongue de 13 mm, avec la mention « ucb » et « 250 » gravée sur une face), à 500 mg (de couleur jaune, de forme oblongue de 16 mm, avec la mention « ucb » et « 500 » gravée sur une face) ou à 1000 mg (de couleur blanche, de forme oblongue de 19 mm, avec la mention « ucb » et « 1000 » gravée sur une face) :  
Étuis de 60, sous plaquettes thermoformées.
Une barre de cassure est présente pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Modèles hospitaliers : Étuis de 100 x 1 comprimé, sous plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l'unité.
Solution buvable à 100 mg/ml (incolore) :  
Flacon de 300 ml muni d'un bouchon de sécurité enfant avec seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml. Cette présentation doit être prescrite chez les enfants de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes.
Flacon de 150 ml muni d'un bouchon de sécurité enfant avec seringue doseuse de 3 ml graduée tous les 0,1 ml. Cette présentation doit être prescrite chez le nourrisson et le jeune enfant de 6 mois à moins de 4 ans.
Flacon de 150 ml muni d'un bouchon de sécurité enfant avec seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml. Cette présentation doit être prescrite chez le nourrisson de 1 mois à moins de 6 mois.
(Cf Posologie et Mode d'administration.)

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Lévétiracétam (DCI) 
250 mg
ou500 mg
ou1000 mg
Excipients (communs) : croscarmellose sodique, macrogol 6000, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinyl en partie hydrolysé, macrogol 3350, dioxyde de titane E 171, talc, laque d'indigotine carmin aluminium E 132 (cp 250 mg) ou oxyde de fer jaune E 172 (cp 500 mg).
Solution buvable :p ml
Lévétiracétam (DCI) 
100 mg
Excipients : citrate de sodium, acide citrique monohydraté, glycyrrhizinate d'ammonium, glycérol (E 422), maltitol liquide (E 965), acésulfame de potassium (E 950), eau purifiée. Arôme : raisin. Conservateurs : parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216).

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle (2,7 mg/ml) ; parahydroxybenzoate de propyle (0,3 mg/ml) ; maltitol liquide (300 mg/ml).

Indications


DCINDICATIONS 
Keppra est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Keppra est indiqué en association :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité car cela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour la femme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction des antiépileptiques associés.


Grossesse :

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmes enceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dont plus de 1500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pas d'augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules des données limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero à Keppra en monothérapie sont disponibles. Cependant, les études épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pas d'augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppementaux.

Si après une évaluation attentive le traitement est considéré comme cliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de la grossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.


Allaitement :

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé.

Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l'allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l'importance de l'allaitement.

Fertilité :

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études sur l'animal (cf Sécurité préclinique). Aucune donnée clinique n'est disponible, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d'autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l'exécution de tâches délicates telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant qu'il n'a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec Keppra.
Conduite à tenir :
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il n'existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d'élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, autres antiépileptiques (code ATC : N03AX14).

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Mécanisme d'action :
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé.
Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intraneuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type N et en réduisant la libération du calcium des réserves intraneuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des bêtacarbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques.
Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes.
Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiques :
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif.
Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.
Efficacité et sécurité clinique :
En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson de plus de 1 mois épileptiques :
Chez l'adulte, l'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, réparties en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.
Population pédiatrique :
Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.
Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu'à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons d'un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu'à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises par jour. Le critère principal d'efficacité a été le taux de patients répondeurs (pourcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidienne moyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à la période de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L'analyse de l'efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d'évaluation. 43,6 % des patients traités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous les groupes d'âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins 1 an.
35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partielles ont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée :
L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non-infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonicocloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400-1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000-3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
73 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : - 7,8 ; 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).
Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile :
L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.
Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg par jour répartis en deux prises.
58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonicocloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique :
L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonicocloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises.
72,2 % des patients traités par lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonicocloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra et inter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après l'administration pour la solution buvable).

Adultes et adolescents :
Absorption :
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heure après la prise. L'état d'équilibre est obtenu après 2 jours d'un schéma d'administration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 µg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg 2 fois par jour.
L'ampleur de l'absorption est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par les aliments.
Distribution :
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l'eau échangeable.
Biotransformation :
Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L'hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l'autre par l'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montré d'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de Keppra avec d'autres molécules ou vice versa est peu probable.
Élimination :
La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7 ± 1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L'élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose. L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Sujet âgé :
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance rénale :
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de Keppra en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration).
Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d'une séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique :
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'une insuffisance rénale associée (cf Posologie et Mode d'administration).
Population pédiatrique :
Enfant (4 à 12 ans) :
Après administration d'une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans) :
Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable à 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l'administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l'adulte (0,96 ml/min/kg).
Dans l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle à l'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l'avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d'environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu'il a été coadministré à un antiépileptique inducteur enzymatique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n'ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat, et dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux d'exposition identiques à ceux utilisés chez l'homme, étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, sur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour (6 × la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2 ou de l'exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. A 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l'incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 × la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2) et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryofœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies cardiovasculaires/squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m2).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était ≥ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu'au sevrage (6 × la MRHD évaluée en mg/m2).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l'absence d'effets indésirables sur les paramètres standards d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m2).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimés :
Durée de conservation :
3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.
Solution buvable :
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver dans le flacon d'origine afin de le protéger de la lumière.
Après première ouverture :
7 mois.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/00/146/004 ; CIP 3400935601360 (RCP rév 04.10.2019) 60 cp à 250 mg.
EU/1/00/146/034 ; CIP 3400955005339 (2012, RCP rév 04.10.2019) 100 cp à 250 mg, délivrance à l'unité.
EU/1/00/146/010 ; CIP 3400935601650 (RCP rév 04.10.2019) 60 cp à 500 mg.
EU/1/00/146/035 ; CIP 3400955005346 (2012, RCP rév 04.10.2019) 100 cp à 500 mg, délivrance à l'unité.
EU/1/00/146/024 ; CIP 3400935602251 (RCP rév 04.10.2019) 60 cp à 1000 mg.
EU/1/00/146/037 ; CIP 3400955005353 (2012, RCP rév 04.10.2019) 100 cp à 1000 mg, délivrance à l'unité.
EU/1/00/146/027 ; CIP 3400937023818 (2003, RCP rév 04.10.2019) sol buv (fl 300 ml + ser 10 ml).
EU/1/00/146/031 ; CIP 3400939827599 (2009, RCP rév 04.10.2019) sol buv (fl 150 ml + ser 3 ml).
EU/1/00/146/032 ; CIP 3400939827650 (2009, RCP rév 04.10.2019) sol buv (fl 150 ml + ser 1 ml).
  
Prix :20,29 euros (60 comprimés à 250 mg).
25,13 euros (60 comprimés à 500 mg).
25,13 euros (60 comprimés à 1000 mg).
62,76 euros (flacon de 300 ml, seringue de 10 ml).
31,59 euros (flacon de 150 ml, seringue de 3 ml).
31,59 euros (flacon de 150 ml, seringue de 1 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Flacons de 150 ml : Remb Séc soc à 65 % dans la seule indication « en association, dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez le nourrisson à partir de 1 mois et chez l'enfant de moins de 4 ans présentant une épilepsie ».

Modèles hospitaliers : Collect.


Titulaire de l'AMM : UCB Pharma SA, allée de la Recherche, 60, B-1070 Bruxelles, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
KEPPRA 250 mg cp pellic [ADP1] I 65%
KEPPRA 250 mg cp pellic [ADP2] I 65%
LEVETIRACETAM ACCORD 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM ACTAVIS 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM ARROW LAB 250 mg cp pellic séc I 65% Générique
LEVETIRACETAM BIOGARAN 250 mg cp pellic séc I 65% Générique
LEVETIRACETAM CRISTERS 250 mg cp pellic séc I 65% Générique
LEVETIRACETAM EG 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM KRKA 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM MYLAN PHARMA 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM SANDOZ 250 mg cp pellic séc I 65% Générique
LEVETIRACETAM TEVA 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM ZENTIVA 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM ZENTIVA LAB 250 mg cp pellic I 65% Générique
LEVETIRACETAM ZYDUS 250 mg cp pellic I 65% Générique