TRIMBOW 87 µg/5 µg/9 µg sol p inhal en flacon pressurisé

Mise à jour : 13 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Corticoïde + bronchodilatateur bêta-2 stimulant + anticholinergique (Béclométasone + Formotérol + Glycopyrronium)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : ADRENERGIQUES EN ASSOC AVEC ANTICHOLIN. INCL. TRIPLE ASSOC AVEC CORTICOSTEROÏDES (FORMOTEROL, GLYCOPYRRONIUM BROMURE ET BECLOMETASONE)
Glycopyrronium bromure
Béclométasone dipropionate
Formotérol fumarate dihydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique
Gaz de pressurisation : norflurane
AMM
Présentation(s)TRIMBOW 87 µg/5 µg/9 µg S inh en flacon pressurisé 1Réc/60bouf
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : NR
AMM
Présentation(s)TRIMBOW 87 µg/5 µg/9 µg S inh en flacon pressurisé 1Réc/60bouf
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution pour inhalation (incolore à jaunâtre) à 87 µg/5 µg/9 µg par dose :  Flacons pressurisés de 60 ou de 120 doses, équipés d'une valve doseuse, intégrés dans un inhalateur comportant un embout buccal, un compteur de doses (60 ou 120 bouffées), et un capuchon protecteur.

Composition


COMPOSITION 
 p dose*
Béclométasone dipropionate 
87 µg
Formotérol fumarate dihydraté 
5 µg
Glycopyrronium 
9 µg
(sous forme de bromure de glycopyrronium : 11 µg)
Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, norflurane (gaz propulseur).

Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 µg de dipropionate de béclométasone (béclométasone dipropionate), 6 µg de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydraté) et 10 µg de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 µg de bromure de glycopyrronium).

*  Pour une dose délivrée à la sortie de l'embout buccal.


Indications


DCINDICATIONS 
Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (cf Pharmacodynamie pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes de Trimbow devra être surveillée.


Allaitement :

Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.

Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Trimbow n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les signes de surdosage de Trimbow correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La conduite à tenir en cas de surdosage est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, code ATC : R03AL09.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium. Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d'environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations « non extrafines », ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone plus important comparativement aux formulations « non extrafines » (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules « extrafines » de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation « non extrafine »).

Dipropionate de béclométasone :
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoires dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire telles que la BPCO. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol :
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.
Glycopyrronium :
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Efficacité et sécurité cliniques :

Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé Trimbow à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés).

L'étude TRINITY a comparé Trimbow au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une broncho-obstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus. De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité clinique de Trimbow. TRISTAR était une étude en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, qui a comparé Trimbow à une association triple administrée avec les produits séparés : association fixe fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en poudre pour inhalation à la dose d'une inhalation par jour, et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d'une inhalation par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines qui a comparé Trimbow à une association fixe d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d'une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans des populations de patients similaires présentant une BPCO, comme celles des études TRILOGY et TRINITY.

Réduction des exacerbations de BPCO :
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 23 % (0,41 versus 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005).
Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 20 % (0,46 versus 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003).
Comparativement au groupe traité par l'association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était reduit de 15 % (0,50 versus 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043).
Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 32 % (0,067 versus 0,098 événement par patient par an ; p = 0,017). Il n'a pas été observé de différence entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).
De plus, le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par Trimbow par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif : 0,80 ; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotropium seul (risque relatif : 0,84 ; p = 0,015), tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (risque relatif : 1,06).
Effets sur la fonction pulmonaire :
VEMS pré-dose :
Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives ( p < 0,001). Le VEMS pré-dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium ( p = 0,018). Bien que n'étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52. Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement).
VEMS 2 heures post-dose :
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26e semaine de traitement et de 103 mL à la 52e semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow (p < 0,001). Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
Capacité inspiratoire (CI) :
La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26e et 52e semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association triple administrée avec les deux produits séparés. Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.
Résultats sur les symptômes :
La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [ Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26e semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trimbow par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité ; p < 0, 001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été statistiquement significative (0,21 unité ; p = 0,160). Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % versus 51,8 % ; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY. L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l'association fixe indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives). Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe fluticasone/vilantérol et tiotropium.
Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à la 26e et 52e semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans la BPCO avec Trimbow dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Données concernant Trimbow :

L'exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L'étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l'exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l'association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l'association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l'exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l'administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevées juste après l'administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l'administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, tel qu'il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n'est pas disponible sur le marché.

La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO et chez les volontaires sains.

Administration à l'aide d'une chambre d'inhalation :
L'utilisation de Trimbow avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Insuffisance rénale :
Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m2), l'exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Données concernant le dipropionate de béclométasone :

Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et biotransformation :
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.
Élimination :
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
Données concernant le formotérol :
Absorption et distribution :
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 et 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Biotransformation :
Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination :
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Données concernant le glycopyrronium :
Absorption et distribution :
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l'état d'équilibre (coefficient d'accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son administration en perfusion intraveineuse (IV) (6420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente de la substance après inhalation.
Biotransformation :
Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparaît comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination :
La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ 6 heures après injection IV, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection IV unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité :
Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l'activité antimuscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée :
Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité antimuscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement :
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat, tels qu'une réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et antimuscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité antimuscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité :
La génotoxicité de Trimbow n'a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionnels.
Cancérogénicité :
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d'une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg.rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Avant délivrance :
Durée de conservation récipient pressurisé de 60 bouffées :
21 mois.
Durée de conservation récipient pressurisé de 120 bouffées :
22 mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Après délivrance :
Récipient pressurisé de 60 bouffées :
La stabilité physicochimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à 25 °C. Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Récipient pressurisé de 120 bouffées :
La stabilité physicochimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C. Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les pharmaciens :

Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.

Instructions d'utilisation :
Amorçage de l'inhalateur :
Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l'air afin de s'assurer que l'inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant amorçage, le compteur de doses des récipients pressurisés contenant 60 ou 120 bouffées doit indiquer respectivement 61 ou 121. Après amorçage, le compteur de doses doit indiquer 60 ou 120.
Utilisation de l'inhalateur :
Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes.
Important : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
  1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
  2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.
  3. Le patient doit tenir l'inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l'embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
  4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu'à ce que ses poumons soient remplis d'air (ce qui devrait prendre environ 4-5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
  5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l'inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l'intérieur de l'inhalateur.
  6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.
Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.
Si un nuage apparaît après l'inhalation, que ce soit au niveau de l'inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée depuis l'étape 2.
Après utilisation, le patient doit refermer l'inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l'embout buccal et vérifier le compteur de doses.
Après l'inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Quand renouveler l'inhalateur :
Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur de doses indique le nombre 20. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur de doses est arrivé à 0, car l'éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour émettre une bouffée complète.
Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients :
Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d'utiliser l'inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.
Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l'aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser la chambre d'inhalation AeroChamber Plus, convenablement nettoyée comme indiqué dans la notice correspondante. Leur médecin ou pharmacien devra leur expliquer comment utiliser et entretenir correctement leur inhalateur et la chambre d'inhalation et leur technique devra être contrôlée afin d'assurer une délivrance optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Celle-ci peut être obtenue par les patients avec le dispositif AeroChamber Plus en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d'inhalation, sans attendre entre le déclenchement de la bouffée et l'inhalation. La substance active peut également être absorbée simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d'inhalation. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique.
Nettoyage :
Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le patient doit, chaque semaine, retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal à l'aide d'un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l'embout buccal.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/17/1208/001 ; CIP 3400930109243 (2017, RCP rév 23.01.2019) 60 doses.
EU/1/17/1208/002 ; CIP 3400930109250 (2017, RCP rév 23.01.2019) 120 doses.
  
Prix :53,67 euros (boîte de 1 inhalateur de 120 doses).
Inhalateur de 120 doses :
Remb Séc soc à 30 % et Collect dans :
  • « Le traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action ».
  • « Le traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action ». En outre, en accord avec l'avis de la commission de la transparence du 18 septembre 2019, dans cette indication, la prise en charge de cette spécialité est subordonnée à une prescription initiale par un médecin pneumologue.
Inhalateur de 60 doses : Collect uniquement dans l'indication et condition de prescription, cf ci-dessus.

Titulaire de l'AMM : Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italie.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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