EXELON 2 mg/ml sol buv

Mise à jour : 17 Juin 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Maladie d'Alzheimer et autres démences - Anticholinestérasiques : Voie orale (Rivastigmine)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : PSYCHOANALEPTIQUES - MEDICAMENTS CONTRE LA DEMENCE : ANTICHOLINESTERASIQUES (RIVASTIGMINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium benzoate, acide citrique, sodium citrate, eau purifiée
Colorant (excipient) : jaune de quinoléine
AMM3634892
Présentation(s)EXELON 2 mg/ml S buv Fl/50ml
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule (contenant une poudre blanc cassé à légèrement jaune) à 1,5 mg (avec une impression rouge « Exelon 1,5 mg » sur le corps ; jaune), à 3 mg (avec une impression rouge « Exelon 3 mg » sur le corps ; orange), à 4,5 mg (avec une impression blanche « Exelon 4,5 mg » sur le corps ; rouge), et à 6 mg (avec une impression rouge « Exelon 6 mg » sur le corps ; tête rouge et corps orange) :  Boîte de 56, sous plaquettes de 14.
Solution buvable à 2 mg/ml (jaune limpide) :  Flacon de 50 ml, avec couvercle de sécurité enfant. La solution orale est conditionnée avec une seringue doseuse pour prises orales.

Composition


COMPOSITION 
Gélule :p gélule
Rivastigmine (DCI) hydrogénotartrate exprimé en rivastigmine 
1,5 mg
ou3 mg
ou4,5 mg
ou6 mg
Excipients (communs) : gélatine, stéarate de magnésium, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, oxydes de fer rouge et jaune E 172, dioxyde de titane E 171, laque.
Solution buvable :p ml
Rivastigmine (DCI) hydrogénotartrate exprimé en rivastigmine 
2 mg
Excipients : benzoate de sodium, acide citrique, citrate de sodium, eau purifiée. Colorant : jaune de quinoléine hydrosoluble E 104.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n'est pas déterminé si cela se produit chez l'Homme. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.


Allaitement :

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité :

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (cf Sécurité préclinique). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme sont inconnus.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l'instauration du traitement ou lors de l'augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptomatologie :
La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.
Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d'intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d'urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.
Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.
En outre, après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.
Prise en charge :
La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.
En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, anticholinestérasiques (code ATC : N06DA03).

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer :
L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation, réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).
Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.
Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10 % de la PDS.
De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.
Tableau 4
 Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
Analyse en intention de traiterAnalyse LOCF(1)
Mesure de la réponseRivastigmine 6-12 mgPlaceboRivastigmine 6-12 mg Placebo
n = 473n = 472n = 379n = 444
Amélioration à l'ADAS-Cog d'au moins 4 points21*1225*12
Amélioration de la CIBIC-Plus29*1832*19
Amélioration de la PDS d'au moins 10 %26*1730*18
Au moins 4 points d'amélioration à l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS10**612***6
(1)  Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées).
*  p < 0,001.
**  p < 0,05.
***  p < 0,01.
Études cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson :
L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d'une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau 5 ci-dessous : l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives, et l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change).
Tableau 5
Démence associée à la maladie de ParkinsonADAS-Cog ExelonADAS-Cog placeboADCS-CGIC ExelonADCS-CGIC placebo
Population ITT + RDO :(n = 329)(n = 161)(n = 329)(n = 165)
Moyenne à l'état initial ± ET23,8 ± 10,224,3 ± 10,5n/an/a
Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET2,1 ± 8,2- 0,7 ± 7,53,8 ± 1,44,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée2,88*n/a
Valeur p vs placebo< 0,001*< 0,007**
Population ITT - LOCF :(n = 287)(n = 154)(n = 289)(n = 158)
Moyenne à l'état initial ± ET24,0 ± 10,324,5 ± 10,6n/an/a
Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET2,5 ± 8,4- 0,8 ± 7,53,7 ± 1,44,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée3,54*n/a
Valeur p vs placebo< 0,001*< 0,001**
*  Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable.
Une différence positive indique une amélioration.
**  Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test Van Elteren.
ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée).
Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l'étude, les données suggèrent qu'un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir tableau 6).
Tableau 6
Démence associée à la maladie de ParkinsonADAS-Cog ExelonADAS-Cog placeboADAS-Cog ExelonADAS-Cog placebo
Patients avec hallucinations visuellesPatients sans hallucinations visuelles
Population ITT + RDO :(n = 107)(n = 60)(n = 220)(n = 101)
Moyenne à l'état initial ± ET25,4 ± 9,927,4 ± 10,423,1 ± 10,422,5 ± 10,1
Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET1,0 ± 9,2- 2,1 ± 8,32,6 ± 7,60,1 ± 6,9
Différence de traitement ajustée4,27*2,09*
Valeur p vs placebo0,002*0,015*
     Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17)Patients avec une démence légère (MMSE 18-24)
Population ITT + RDO :(n = 87)(n = 44)(n = 237)(n = 115)
Moyenne à l'état initial ± ET32,6 ± 10,433,7 ± 10,320,6 ± 7,920,7 ± 7,9
Moyenne de l'écart à 24 sem ± ET2,6 ± 9,4- 1,8 ± 7,21,9 ± 7,7- 0,2 ± 7,5
Différence de traitement ajustée4,73*2,14*
Valeur p vs placebo0,002*0,010*
*  Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable.
Une différence positive indique une amélioration.
ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d'une heure environ. En raison de l'interaction de la rivastigmine avec l'enzyme cible, l'augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l'augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est d'environ 36 % ± 13. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (Tmax) d'environ 90 minutes (gélule) et 74 minutes (solution buvable), diminue la Cmax d'environ 30 % (gélule) et 43 % (solution buvable), et augmente l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 30 % (gélule) et d'environ 9 % (solution buvable).
Distribution :
La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
Biotransformation :
La rivastigmine fait l'objet d'une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d'une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %).
Les résultats des études in vitro indiquent qu'aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que les isoenzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.
Élimination :
La rivastigmine non métabolisée n'est pas retrouvée dans les urines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour.
Populations particulières :
Personnes âgées :
La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l'âge.
Insuffisance hépatique :
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.
Insuffisance rénale :
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l'ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l'insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l'ASC n'a été retrouvée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d'organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n'a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l'homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l'homme (12 mg par jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l'homme, la dose chez l'animal était six fois supérieure.

Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la génération parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
  • Gélule : 5 ans.
  • Solution buvable : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Solution buvable :
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
Le flacon d'Exelon solution buvable doit être utilisé dans le mois suivant son ouverture.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Gélule :
Pas d'exigences particulières.
Solution buvable :
La quantité de solution prescrite sera prélevée dans le flacon en utilisant la seringue doseuse pour prises orales fournie.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité en gérontologie.
Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
AMMEU/1/98/066/002 ; CIP 3400934746901 56 gél à 1,5 mg.
EU/1/98/066/005 ; CIP 3400934747212 56 gél à 3 mg.
EU/1/98/066/008 ; CIP 3400934758508 56 gél à 4,5 mg.
EU/1/98/066/011 ; CIP 3400934758966 56 gél à 6 mg.
EU/1/98/066/018 ; CIP 3400936348929 sol buv.
RCP rév 23.04.2018.
Non remb Séc soc.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié