KEVZARA 150 mg sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 16 Janvier 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Rhumatologie : Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires - Immunosuppresseurs : Inhibiteurs de l'interleukine (Sarilumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS D'INTERLEUKINES (SARILUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau ppi
AMM
Présentation(s)KEVZARA 150 mg S inj en seringue préremplie 2Ser
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC (stérile, transparente, incolore à jaune pâle, de pH environ 6,0) à 150 mg : 
Solution injectable SC (stérile, transparente, incolore à jaune pâle, de pH environ 6,0) à 200 mg : 

Composition


COMPOSITION 
 p ser ou stylop ml
Sarilumab* 
150 mg131,6 mg
ou200 mg175 mg
Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

*  Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Indications


DCINDICATIONS 
Kevzara est indiqué en association au méthotrexate (MTX) chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère ayant eu une réponse inadéquate ou intolérants à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs). Kevzara peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.


Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sarilumab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effets directs ou indirects en matière de toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Kevzara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente exige un traitement par sarilumab.


Allaitement :

On ignore si le sarilumab est excrété dans le lait maternel ou s'il est absorbé systématiquement après ingestion. L'excrétion du sarilumab dans le lait maternel n'a fait l'objet d'aucune étude chez l'animal (cf Sécurité préclinique).

Les IgG1 étant excrétées dans le lait maternel, il convient d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par sarilumab, en considérant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la patiente.

Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du sarilumab sur la fertilité chez les humains. Les études sur l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité du mâle ou de la femelle (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Kevzara n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Les données sur le surdosage par Kevzara sont limitées. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par Kevzara. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, ses symptômes doivent être traités et les mesures nécessaires de soutien doivent être prises.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine. Code ATC : L04AC14.

Mécanisme d'action :
Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain (de sous-type IgG1) qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6 receptors, IL-6Rα) et inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs de l'IL-6. Ce signal implique la glycoprotéine 130 (gp130), protéine ubiquitaire du signal de transduction, et STAT-3 (Signal Transducer And Activator of Transcription-3).
Dans des dosages effectués sur des cellules fonctionnelles humaines, le sarilumab a été capable de bloquer la voie de signalisation IL-6, mesuré par l'inhibition de STAT-3, seulement en présence d'IL-6.
L'IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule des réponses cellulaires diverses telles que prolifération, différenciation, survie et apoptose, et peut activer les hépatocytes qui libèrent des protéines de phase aiguë de l'inflammation telles que la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. Des taux élevés d'IL-6 ont été retrouvés dans le liquide synovial des patients atteints de PR et jouent un rôle important à la fois dans l'inflammation et dans la destruction articulaire caractéristiques de la PR. L'IL-6 est impliquée dans divers processus physiologiques comme la migration et l'activation des cellules T, B, monocytes et ostéoclastes, entraînant une inflammation systémique, une inflammation synoviale et une érosion osseuse chez les patients atteints de PR.
L'action sur la réduction de l'inflammation du sarilumab est associée à des modifications des paramètres biologiques comme une réduction du NAN et une élévation des lipides (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Effets pharmacodynamiques :
Une réduction rapide des taux de CRP a été observée après administration d'une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg par voie sous-cutanée (SC) chez les patients atteints de PR. Les taux se sont normalisés seulement 4 jours après l'instauration du traitement. Après administration d'une dose unique de sarilumab à des patients atteints de PR, le NAN a atteint son minimum 3 à 4 jours après administration, avant de revenir à la valeur d'inclusion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Le traitement par sarilumab a entraîné une réduction du fibrinogène et du sérum amyloïde A et une augmentation de l'hémoglobine et de l'albumine sérique.
Efficacité clinique :
L'efficacité et la sécurité de Kevzara ont été évaluées dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées, multicentriques (les études MOBILITY et TARGET étaient contrôlées versus placebo et l'étude MONARCH était contrôlée versus comparateur actif) menées chez des patients de plus de 18 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères de l'ACR (American College of Rheumatology). Les patients présentaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées à l'inclusion.
Études contrôlées versus placebo :
L'étude MOBILITY a évalué 1197 patients atteints de PR ayant une réponse clinique inadéquate au MTX. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, en association avec le MTX. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux de réponse ACR20 à la Semaine 24, la variation du score HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index) à la Semaine 16 par rapport à l'inclusion et la variation du score mTSS (score radiographique de Sharp modifié par van der Heijde) à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion.
L'étude TARGET a évalué 546 patients atteints de PR et ayant une réponse clinique inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs anti TNF α. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, en association avec des DMARDs conventionnels. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux de réponse ACR20 à la Semaine 24 et la variation du score HAQ-DI à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion.
Réponse clinique :
Les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 chez les patients traités par Kevzara + DMARD dans MOBILITY et TARGET sont présentés dans le Tableau 3. Dans ces deux études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à la Semaine 24 chez les patients traités par Kevzara 200 mg + DMARD ou Kevzara 150 mg + DMARD toutes les 2 semaines étaient supérieurs à ceux des patients recevant le placebo. Ces taux de réponse se sont maintenus pendant 3 ans dans une étude d'extension en ouvert.
Dans MOBILITY, le taux de patients ayant atteint une rémission à la Semaine 52, définie par un score DAS28-CRP < 2,6 (score d'activité de la maladie), a été supérieur chez les patients traités par Kevzara 200 mg ou 150 mg toutes les 2 semaines plus MTX par rapport au groupe placebo + MTX. Dans l'étude TARGET, les résultats obtenus à la Semaine 24 étaient similaires à ceux de l'étude MOBILITY obtenus à la Semaine 52 (voir Tableau 3).
Tableau 3 : Réponse clinique aux Semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées versus placebo MOBILITY et TARGET
Pourcentage de patients
MOBILITY
Patients ayant une réponse inadéquate au MTX
TARGET
Patients ayant une réponse inadéquate aux anti TNF
Placebo + MTX
N = 398
Kevzara
150 mg + MTX
N = 400
Kevzara
200 mg + MTX
N = 399
Placebo + DMARD conventionnels*
N = 181
Kevzara 150 mg + DMARD conventionnels*
N = 181
Kevzara 200 mg + DMARD conventionnels*
N = 184
Semaine 12
Rémission (DAS28-CRP < 2,6)
4,8 %18,0 %(c)23,1 %(c)3,9 %17,1 %(c)17,9 %(c)
ACR20
34,7 %54,0 %(c)64,9 %(c)37,6 %54,1 %(a)62,5 %(c)
ACR50
12,3 %26,5 %(c)36,3 %(c)13,3 %30,4 %(c)33,2 %(c)
ACR70
4,0 %11,0 %(b)17,5 %(c)2,2 %13,8 %(c)14,7 %(c)
Semaine 24
Rémission (DAS28-CRP < 2,6)
10,1 %27,8 %(c)34,1 %(c)7,2 %24,9 %(c)28,8 %(c)
ACR20(d)
33,4 %58,0 %(c)66,4 %(c)33,7 %55,8 %(c)60,9 %(c)
ACR50
16,6 %37,0 %(c)45,6 %(c)18,2 %37,0 %(c)40,8 %(c)
ACR70
7,3 %19,8 %(c)24,8 %(c)7,2 %19,9 %(b)16,3 %(a)
Semaine 52
Rémission (DAS28-CRP < 2,6)
8,5 %31,0 %(c)34,1 %(c)NA(e)NA(e)NA(e)
ACR20
31,7 %53,5 %(c)58,6 %(c)
ACR50
18,1 %40,0 %(c)42,9 %(c)
ACR70
9,0 %24,8 %26,8 %
Réponse clinique majeure(f)
3,0 %12,8 %(c)14,8 %(c)
*  Dans l'étude TARGET, les DMARD conventionnels comprenaient MTX, sulfasalazine, léflunomide et hydroxychloroquine.
(a)  p < 0,01 pour la différence versus placebo.
(b)  p < 0,001 pour la différence versus placebo.
(c)  p < 0,0001 pour la différence versus placebo.
(d)  Critère d'évaluation principal.
(e)  NA = Non applicable, TARGET étant une étude sur 24 semaines.
(f)  Réponse Clinique Majeure : ACR70 sur au moins 24 semaines consécutives pendant la période de 52 semaines.
Dans les deux études MOBILITY et TARGET, les taux de réponse ACR20 ont été supérieurs à ceux du groupe placebo dès les 2 premières semaines et se sont maintenus pendant toute la durée des études (voir Figures 1 et 2).
Figure 1 : Réponse ACR20 par visite dans l'étude MOBILITY
Schéma
Figure 2 : Réponse ACR20 par visite dans l'étude TARGET
Schéma
Les résultats des composants des critères de réponse ACR à la Semaine 24 dans les études MOBILITY et TARGET sont présentés dans le Tableau 4. Dans l'étude MOBILITY, les résultats obtenus à la Semaine 52 étaient similaires à ceux obtenus à la Semaine 24 dans l'étude TARGET.
Tableau 4 : Valeurs moyennes de la réduction par rapport à l'inclusion dans les composants du score ACR à la Semaine 24
MOBILITYTARGET
Placebo + MTX
(N = 398)
KEVZARA
150 mg 1 x/2 s* + MTX
(N = 400)
KEVZARA
200 mg 1 x/2 s* + MTX
(N = 399)
Placebo + DMARD conventionnels
(N = 181)
KEVZARA
150 mg 1 x/2 s* + DMARD conventionnels
(N = 181)
KEVZARA
200 mg 1 x/2 s* + DMARD conventionnels
(N = 184)
Composant (min - max)
Articulations douloureuses (0 - 68)
-14,38-19,25(c)-19,00(c)-17,18-17,30(a)-20,58(c)
Articulations gonflées (0 - 66)
-8,70-11,84(c)-12,43(c)-12,12-13,04(b)-14,03(c)
EVA de la douleur(a) (0 - 100 mm)
-19,43-30,75(c)-34,35(c)-27,65-36,28(b)-39,60(c)
EVA globale par le médecin(d) (0 - 100 mm)
-32,04-40,69(c)-42,65(c)-39,44-45,09(c)-48,08(c)
EVA globale par le patient(d) (0 - 100 mm)
-19,55-30,41(c)-35,07(c)-28,06-33,88(b)-37,36(c)
HAQ-DI (0 - 3)
-0,43-0,62(c)-0,64(c)-0,52-0,60(a)-0,69(b)
CRP
-0,14-13,63(c)-18,04(c)-5,21-13,11(c)-29,06(c)
*  1 x/2 s = toutes les 2 semaines.
(a)  p < 0,01 pour la différence versus placebo.
(b)  p < 0,001 pour la différence versus placebo.
(c)  p < 0,0001 pour la différence versus placebo.
(d)  Échelle visuelle analogique.
Réponse radiographique :
Dans MOBILITY, les dommages structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés comme des variations du score radiographique de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) et de ses composants, du score d'érosion et du score de pincement articulaire à la Semaine 52. Des radiographies des mains et des pieds ont été réalisées à l'inclusion, à la Semaine 24 et à la Semaine 52 et évaluées indépendamment par au moins deux spécialistes, en aveugle du groupe de traitement et du numéro de visite.
Les variations du mTSS à la Semaine 24 et à la Semaine 52 ont été supérieures pour les deux doses de Kevzara + MTX versus placebo + MTX par rapport à l'inclusion (voir Tableau 5). Dans les groupes de traitement par le sarilumab, la progression du score d'érosion et la progression du score de pincement articulaire rapportées aux Semaines 24 et 52 ont été inférieures versus placebo.
Sur le plan radiographique, le traitement par Kevzara + MTX a été associé à une progression des dommages structuraux significativement inférieure versus placebo. A la Semaine 52, 55,6 % des patients recevant Kevzara 200 mg et 47,8 % des patients recevant Kevzara 150 mg ne présentaient aucune progression des dommages structuraux (définie comme une variation ≤ 0 du score TSS), versus 38,7 % des patients du groupe placebo.
Le traitement par Kevzara 200 mg + MTX et Kevzara 150 mg + MTX a inhibé la progression des dommages structuraux de 91 % et 68 %, respectivement, comparativement au groupe placebo + MTX à la Semaine 52.
L'efficacité du sarilumab en association avec des DMARD sur l'inhibition de la progression des paramètres radiographiques évaluée en tant que co-critère principal d'évaluation à la Semaine 52 dans l'étude MOBILITY, s'est maintenue jusqu'à trois ans après le début du traitement.
Tableau 5 : Variation moyenne des paramètres radiographiques par rapport à l'inclusion à la Semaine 24 et à la Semaine 52 dans l'étude MOBILITY
MOBILITY
Patients ayant une réponse inadéquate au MTX
Placebo + MTX
(N = 398)
Kevzara 150 mg
1 x/2 s* + MTX
(N = 400)
Kevzara 200 mg
1 x/2 s* + MTX
(N = 399)
Variation moyenne à la Semaine 24
Score radiographique de Sharp modifié (mTSS)(c)
1,220,54(a)0,13(b)
Score d'érosion (0 - 280)
0,680,26(a)0,02(b)
Score de pincement articulaire
0,540,280,12(a)
Variation moyenne à la Semaine 52
Score radiographique de Sharp modifié (mTSS)(c)
2,780,90(b)0,25(b)
Score d'érosion (0 - 280)
1,460,42(b)0,05(b)
Score de pincement articulaire
1,320,47(a)0,20(b)
*  1 x/2 s = toutes les 2 semaines.
(a)  p < 0,001.
(b)  p < 0,0001.
(c)  Critère d'évaluation principal.
Réponse relative au score physique de qualité de vie :
Dans MOBILITY et TARGET, le score physique de qualité de vie a été mesuré par le questionnaire HAQ-DI. Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD ou Kevzara 150 mg + DMARD toutes les 2 semaines ont obtenu une amélioration supérieure du score physique de qualité de vie versus placebo à la Semaine 16 et à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion dans les études MOBILITY et TARGET, respectivement.
L'étude MOBILITY a montré une amélioration significative du score physique de qualité de vie (HAQ-DI) à la Semaine 16 versus placebo (-0,58, -0,54 et -0,30 pour Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX et placebo + MTX toutes les 2 semaines, respectivement). L'étude TARGET a montré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la Semaine 12 versus placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 pour Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD toutes les 2 semaines, respectivement).
Dans MOBILITY, l'amélioration du score physique de qualité de vie (HAQ-DI) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 pour les groupes de traitement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX et placebo + MTX, respectivement).
A la semaine 52, l'amélioration du HAQ-DI a été cliniquement pertinente (variation ≥ 0,3 unité par rapport à l'inclusion) chez les patients traités par Kevzara + MTX (47,6 % dans le groupe de traitement à 200 mg et 47,0 % dans le groupe de traitement à 150 mg) versus 26,1 % dans le groupe placebo + MTX.
Critères d'évaluation rapportés par les patients (PRO) :
L'état de santé général a été évalué par le questionnaire SF-36 (Short Form health survey). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD toutes les 2 semaines ou Kevzara 150 mg + DMARD toutes les 2 semaines ont montré une amélioration de la composante physique (PCS) par rapport à l'inclusion supérieure à celle du groupe placebo + DMARD, et n'ont montré aucune modification de la composante mentale (MCS) à la semaine 24. Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD ont rapporté une amélioration supérieure à celle rapportée dans le groupe placebo dans les domaines suivants : capacités physiques, atteinte physique, douleur corporelle, perception de santé générale, vitalité, sociabilité et santé mentale.
La fatigue a été évaluée au moyen du questionnaire FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant 200 mg de sarilumab + DMARD toutes les 2 semaines ou 150 mg de sarilumab + DMARD toutes les 2 semaines ont montré une amélioration par rapport à l'inclusion supérieure à celle du groupe placebo + DMARD.
Étude contrôlée versus comparateur actif :
MONARCH, une étude de 24 semaines randomisée, en double aveugle, double placebo, avait pour objectif de comparer Kevzara 200 mg en monothérapie avec l'adalimumab 40 mg en monothérapie par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines chez 369 patients atteints de PR active modérée à sévère et ne pouvant recevoir un traitement par MTX en raison d'une intolérance ou d'une réponse inadéquate au MTX.
Kevzara 200 mg a été supérieur à l'adalimumab 40 mg sur la réduction de l'activité de la maladie et sur l'amélioration des capacités physiques, avec un nombre supérieur de patients atteignant une rémission clinique sur 24 semaines (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude MONARCH
     Adalimumab 40 mg
1 x/2 s*
(N = 185)
Kevzara 200 mg
1 x/2 s
(N = 184)
DAS28-VS (critère d'évaluation principal)-2,20 (0,106)-3,28 (0,105)
p versus adalimumab     < 0,0001
Rémission selon le score DAS28-VS (< 2,6), n (%)13 (7,0 %)49 (26,6 %)
p versus adalimumab     < 0,0001
Réponse ACR20, n (%)108 (58,4 %)132 (71,7 %)
p versus adalimumab     0,0074
Réponse ACR50, n (%)55 (29,7 %)84 (45,7 %)
p versus adalimumab     0,0017
Réponse ACR70, n (%)22 (11,9 %)43 (23,4 %)
p versus adalimumab     0,0036
HAQ-DI-0,43 (0,045)-0,61 (0,045)
p versus adalimumab     0,0037
*  Y compris des patients pour lesquels la fréquence des doses d'adalimumab 40 mg a été augmentée à 1 fois par semaine en raison d'une réponse inadéquate.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kevzara (sarilumab) dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une arthrite chronique idiopathique (dont la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite psoriasique et l'arthrite chronique juvénile idiopathique) (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique du sarilumab a été étudiée chez 2186 patients atteints de PR et traités par sarilumab, dont 751 patients traités par une dose de 150 mg et 891 patients traités par une dose de 200 mg, par voie sous-cutanée, toutes les 2 semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines. Le tmax médian observé a été de 2 à 4 jours.

Absorption :
La biodisponibilité absolue de sarilumab après injection SC a été estimée à 80 % dans la population de pharmacocinétique. Le tmax médian après une injection unique en sous-cutanée a été observé en 2 à 4 jours. Après plusieurs doses de 150 à 200 mg toutes les 2 semaines, l'état d'équilibre a été atteint en 12 à 16 semaines, avec une accumulation de 2 à 3 fois supérieure comparé à l'exposition en cas de dose unique.
En ce qui concerne le schéma posologique à 150 mg toutes les 2 semaines, la moyenne estimée (± déviation standard, DS) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab ont été de 210 ± 115 mg.j/l, 6,95 ± 7,60 mg/l et 20,4 ± 8,27 mg/l, respectivement.
En ce qui concerne le schéma posologique à 200 mg toutes les 2 semaines, la moyenne estimée (± DS) de l'ASC à l'état d'équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab ont été de 396 ± 194 mg.j/l, 16,7 ± 13,5 mg/l et 35,4 ± 13,9 mg/l, respectivement.
Dans une étude d'utilisation, l'exposition au sarilumab après 200 mg toutes les 2 semaines a été légèrement supérieure (Cmax + 24-34 %, ASC(0-2 s) + 7-21 %) avec l'utilisation d'un stylo prérempli qu'avec une seringue préremplie.
Distribution :
Chez les patients atteints de PR, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était de 8,3 l.
Biotransformation :
La voie métabolique du sarilumab n'a pas été caractérisée. En tant qu'anticorps monoclonal, le sarilumab est décomposé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.
Élimination :
Le sarilumab est éliminé par les voies métaboliques parallèles linéaires et non linéaires. Aux concentrations élevées, l'élimination se fait principalement par la voie protéolytique non saturable linéaire, tandis qu'à des concentrations plus faibles, elle se fait principalement par la voie médiée par le mode de saturation non linéaire. Ces voies parallèles d'élimination entraînent une demi-vie initiale de 8 à 10 jours et à l'équilibre une demi-vie effective estimée de 21 jours.
Après la dernière dose de 150 mg et 200 mg de sarilumab d'une série mesurée à l'état d'équilibre, les temps médians pour obtenir une concentration non détectable ont été de 30 et 49 jours, respectivement.
Les anticorps monoclonaux ne sont ni éliminés par la voie rénale ni par la voie hépatique.
Linéarité/non-linéarité :
Une exposition en proportion plus importante que celle attendue sur le plan pharmacocinétique a été observée chez les patients atteints de PR. A l'état d'équilibre, l'exposition pendant l'intervalle entre deux doses, mesurée par l'ASC, a été multipliée par 2 quand administré toutes les 2 semaines avec une augmentation d'un facteur de 1,33 entre la dose 150 mg et la dose 200 mg.
Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP450 :
La simvastatine est un médicament métabolisé par le CYP3A4 et l'OATP1B1. Chez 17 patients atteints de PR, une semaine après une administration unique par voie sous-cutanée de 200 mg de sarilumab, l'exposition de la simvastatine et de la simvastatine acide était réduite de 45 % et 36 % respectivement (cf Interactions).
Populations spéciales :
Age, sexe, origine ethnique et poids corporel :
Des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients adultes atteints de PR (patients âgés de 18 à 88 ans dont 14 % de plus de 65 ans) ont montré que l'âge, le sexe et la race n'avaient pas d'incidence significative sur la pharmacocinétique du sarilumab.
Il a été montré que le poids corporel a une incidence sur la pharmacocinétique du sarilumab. Les posologies de 150 et 200 mg ont montré une efficacité chez les patients ayant un poids élevé (> 100 kg), avec toutefois un bénéfice thérapeutique avec la posologie de 200 mg.
Insuffisance rénale :
Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'effet d'une atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du sarilumab. Une atteinte de la fonction rénale légère à modérée n'a pas eu d'incidence sur la pharmacocinétique du sarilumab. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Les patients ayant une atteinte de la fonction rénale sévère n'ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique :
Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du sarilumab (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée, les études d'évaluation du risque carcinogène et les études de toxicité de la reproduction et du développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude à long terme n'a été conduite sur l'animal pour établir le potentiel carcinogène du sarilumab. Les éléments de preuve relatifs à l'inhibition des IL-6Rα suggèrent principalement des effets anti-tumoraux médiés par des mécanismes multiples impliquant essentiellement une inhibition du STAT-3. Des études in vitro et in vivo sur le sarilumab avec des lignées de cellules tumorales humaines ont montré une inhibition de l'activation du STAT-3 et une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles animaux de greffe de tumeur humaine.

Des études de fertilité conduites sur des souris mâles et femelles avec un anticorps de substitution murin contre l'IL-6Rα de la souris n'ont montré aucune altération de la fertilité.

Dans une étude de toxicité avancée sur le développement pré- et postnatal, des guenons Cynomolgus gravides ont reçu une dose de sarilumab une fois par semaine par voie intraveineuse du début de la gestation à la naissance naturelle (environ 21 semaines). L'exposition maternelle, qui s'élevait jusqu'à environ 83 fois l'exposition humaine, révélée par l'ASC après des injections sous-cutanées à la dose de 200 mg toutes les 2 semaines, n'a eu aucun effet sur la mère, l'embryon ou le fœtus. Le sarilumab n'a eu aucun effet sur le maintien de la grossesse ni sur les nouveau-nés, tels qu'évalués jusqu'à 1 mois après la naissance sur le plan du poids corporel, des paramètres de développement fonctionnel ou morphologique (y compris des mesures du squelette), de l'immunophénotypage des lymphocytes du sang périphérique et des observations microscopiques. Le sarilumab a été détecté dans le sérum chez les nouveau-nés jusqu'à 1 mois. L'excrétion du sarilumab dans le lait des guenons Cynomolgus n'a pas été étudiée.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
La seringue préremplie/le stylo prérempli doit être conservé(e) dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré sous 14 jours et doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Inspecter la seringue préremplie/le stylo prérempli avant utilisation. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si toute partie du dispositif d'injection semble endommagé.

Après avoir sorti la seringue préremplie/le stylo prérempli du réfrigérateur, attendre qu'elle/il atteigne la température ambiante (< 25 °C) avant d'injecter Kevzara.

Des instructions détaillées pour l'administration de Kevzara en seringue préremplie/stylo prérempli sont données dans la notice.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Après utilisation, placer la seringue préremplie/le stylo prérempli dans un récipient résistant aux perforations et l'éliminer conformément à la réglementation en vigueur. Ne pas recycler le récipient. Tenir le récipient hors de la vue et de la portée des enfants.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/17/1196/001 ; CIP 3400930100608 (2017) 2 seringues 150 mg.
EU/1/17/1196/005 ; CIP 3400930100622 (2017) 2 stylos 150 mg.
EU/1/17/1196/003 ; CIP 3400930100615 (2017) 2 seringues 200 mg.
EU/1/17/1196/007 ; CIP 3400930100639 (2017) 2 stylos 200 mg.
  
Prix : 843,96 euros (2 seringues 150 mg).
843,96 euros (2 stylos 150 mg).
843,96 euros (2 seringues 200 mg).
843,96 euros (2 stylos 200 mg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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