ZOVIRAX 250 mg pdre p sol inj IV

Mise à jour : 20 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Virus du groupe Herpes (HSV, VZV, CMV) : Aciclovir (Voie IV)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : NUCLEOSIDES ET NUCLEOTIDES, INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE EXCLUS (ACICLOVIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM3260687
Présentation(s)ZOVIRAX 250 mg Pdr sol inj IV Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour solution injectable IV à 250 mg et à 500 mg :  Flacons sans système de transfert.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Aciclovir 
250 mg
ou500 mg
Excipient : hydroxyde de sodium.

Excipient à effet notoire : sodium.

Indications


DCINDICATIONS 
Sujet immunodéprimé :
  • Infections à virus varicelle-zona (VZV).
  • Infection à virus Herpes simplex (HSV).
Sujet immunocompétent :
Infections à VZV :
  • Zona grave par l'extension ou par l'évolutivité des lésions.
  • Varicelle chez la femme enceinte, dont l'éruption survient dans les 8 à 10 jours avant l'accouchement.
  • Varicelle du nouveau-né.
  • Nouveau-né avant toute éruption, lorsque la mère a débuté une varicelle dans les 5 jours précédant et les 2 jours suivant l'accouchement.
  • Formes graves de varicelle chez l'enfant de moins de 1 an.
  • Varicelle compliquée, en particulier de pneumopathie varicelleuse.
Infections à HSV :
  • Primo-infection génitale herpétique sévère.
  • Traitement des gingivostomatites herpétiques aiguës, lorsque la gêne fonctionnelle rend la voie orale impossible.
  • Traitement du syndrome de Kaposi-Juliusberg.
  • Traitement de la méningo-encéphalite herpétique.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie très élevée.

Un registre de grossesse post-commercialisation a documenté les issues de grossesses de femmes exposées à l'aciclovir (quelle que soit la forme utilisée). Les données du registre n'ont pas montré une augmentation du nombre de malformations chez les femmes exposées à l'aciclovir par rapport à la population générale et aucune malformation n'a montré de caractère exceptionnel ou récurrent pour suggérer une cause commune.

Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

L'utilisation de l'aciclovir au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus.


Allaitement :

Suite à l'administration orale de 200 mg d'aciclovir cinq fois par jour, l'aciclovir a été détecté dans le lait maternel à des concentrations allant de 0,6 à 4,1 fois les taux plasmatiques correspondants. Ces concentrations pourraient potentiellement exposer les nourrissons allaités à des doses d'aciclovir allant jusqu'à 0,3 mg/kg/jour.

Compte tenu des éléments ci-dessus et de la gravité des affections destinées à être traitées par l'aciclovir en voie injectable, l'allaitement est à proscrire.

Fertilité :

Cf Pharmacodynamie : Études cliniques.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'aciclovir pour solution injectable (IV) est habituellement utilisé chez les patients hospitalisés et l'information sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est généralement pas significative.
Aucune étude n'a été menée afin d'évaluer les effets de l'aciclovir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Signes et symptômes :

Un surdosage en aciclovir administré par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de la créatinine sérique, de l'urée sanguine et par la suite à une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés au surdosage.

Prise en charge :

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité.

L'hémodialyse accroît de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à action directe, code ATC : J05AB01.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, varicelle-zona (VZV).

L'aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate, inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine-kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.

L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]), une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine-kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine-kinase, soit de l'ADN-polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

Études cliniques :

Il n'y a pas d'information sur l'effet des formes orales ou injectables (IV) d'aciclovir sur la fertilité chez la femme.

Dans une étude sur 20 patients de sexe masculin avec un nombre de spermatozoïdes normal, l'aciclovir administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 1 g par jour pour une durée jusqu'à 6 mois n'a pas montré avoir d'effet cliniquement significatif sur le nombre de spermatozoïdes, leur mobilité et leur morphologie.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'administration IV peut entraîner des concentrations très élevées et néphrotoxiques. L'apport d'aciclovir doit se faire lentement (en une heure minimum).

Chez les adultes, les concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre (Cssmax) après une perfusion d'une heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg étaient respectivement de 22,7 micromolaires (5,1 microgrammes/ml), 43,6 micromolaires (9,8 microgrammes/ml) et 92 micromolaires (20,7 microgrammes/ml). Les niveaux correspondants résiduels (Cssmin) 7 heures plus tard étaient de 2,2 micromolaires (0,5 microgramme/ml), 3,1 micromolaires (0,7 microgramme/ml) et 10,2 micromolaires (2,3 microgrammes/ml), respectivement.

Chez les enfants de plus d'1 an, des valeurs moyennes similaires du pic plasmatique (Cssmax) et résiduelles (Cssmin) ont été observées lorsqu'une dose de 250 mg/m2 a été remplacée par une dose de 5 mg/kg et qu'une dose de 500 mg/m2 a été remplacée par une dose de 10 mg/kg.

Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d'une heure toutes les 8 heures, la Cssmax observée était de 61,2 micromolaires (13,8 microgrammes/ml) et la Cssmin était de 10,1 micromolaires (2,3 microgrammes/ml). Dans un groupe distinct de nouveau-nés traités par 15 mg/kg toutes les 8 heures, des augmentations des concentrations plasmatiques approximativement proportionnelles à la dose administrée ont été observées, avec une Cmax de 83,5 micromolaires (18,8 microgrammes/ml) et une Cmin de 14,1 micromolaires (3,2 microgrammes/ml).

Distribution :

L'aciclovir diffuse dans les tissus notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique.

Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.

L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %) et des interactions médicamenteuses impliquant un déplacement de l'aciclovir de ses sites de liaison ne sont pas attendues.

Biotransformation :

L'aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, possède de faibles propriétés antivirales.

Élimination :

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique terminale de l'aciclovir après administration de Zovirax IV est d'environ 2,9 heures.

La voie majeure d'élimination est rénale. La clairance rénale de l'aciclovir est substantiellement supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtration glomérulaire contribue à l'élimination rénale du médicament. La 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, seul métabolite important de l'aciclovir représente environ 10-15 % de la dose administrée retrouvée dans l'urine. Lorsque l'aciclovir est administré une heure après 1 gramme de probénécide, la demi-vie terminale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont augmentées de 18 % et 40 % respectivement. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvées dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.

La demi-vie plasmatique terminale chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d'une heure toutes les 8 heures, était de 3,8 heures.

Chez les sujets âgés, la clairance corporelle totale diminue avec l'augmentation de l'âge et est associée à une diminution de la clairance de la créatinine, bien qu'il y ait peu de changement de la demi-vie terminale plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la demi-vie terminale moyenne était de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l'aciclovir était de 5,7 heures pendant l'hémodialyse. Les taux plasmatiques d'aciclovir ont diminué d'environ 60 % pendant la dialyse.

Dans une étude clinique réalisée chez des patientes souffrant d'obésité morbide (n = 7), traitées avec une dose d'aciclovir IV calculée sur la base de leur poids réel, les concentrations plasmatiques étaient environ le double de celles des patientes de poids normal (n = 5) (ce qui était cohérent avec la différence de poids corporel entre les 2 groupes de patientes).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Tératogénicité :

Dans des tests standard internationalement reconnus, l'administration systémique d'aciclovir n'a pas montré d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez le lapin, le rat ou la souris. Dans des tests non standardisés chez les rats, des anomalies fœtales ont été observées mais uniquement suite à des doses élevées administrées par voie sous-cutanée telles qu'elles provoquent une toxicité maternelle. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En raison du risque de cristallisation de ce médicament et en cas de traitement intraveineux associé, il est préférable d'éviter d'injecter plusieurs spécialités en même temps dans une même tubulure ou, a fortiori, de les mélanger dans une même perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 5 ans.

A conserver à l'abri de la lumière.

Après reconstitution et dilution, ce produit doit être utilisé immédiatement.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

La stabilité du produit à température ambiante et à l'abri de la lumière a été vérifiée pour les liquides de perfusion suivants :

La reconstitution et la dilution de l'aciclovir doivent avoir lieu juste avant l'injection ; les solutions reconstituées, partiellement utilisées lors d'une administration, ne doivent pas être réemployées lors des injections suivantes. La solution ne sera pas utilisée en cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation ; elle ne doit pas être réfrigérée.

Mode d'utilisation :

Reconstituer le contenu :

Après reconstitution avec de l'eau ppi., le pH de la solution est compris entre 10,7 et 11,7.

La solution une fois reconstituée peut être administrée en IV en 1 heure minimum, en perfusion avec une poche de perfusion après dilution ou avec une pompe à débit constant.

Modalités d'administration avec poche de perfusion :


Lors d'une administration avec une poche de perfusion, la solution reconstituée doit être diluée dans un volume suffisant de liquide de perfusion afin d'obtenir une concentration maximale en aciclovir de 5 mg/ml de liquide de perfusion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).



1) Reconstitution du contenu du flacon de Zovirax
Liquide de reconstitution Eau ppi ou solution de chlorure de sodium isotonique
Volume de reconstitution 10 mL (flacon 250 mg) ou 20 mL (flacon 500 mg)
Concentration après reconstitution 25 mg/mL
2) Dilution dans la poche de perfusion*
Concentration maximale en aciclovir après dilution
NB : Le nombre de poches dépend de la dose (voir exemples ci-après).
5 mg/mL
3) Administration avec la poche de perfusion
Temps de perfusion 1 heure minimum

* Pour les adultes, il est recommandé d'utiliser des poches de perfusion de 100 mL de liquide de perfusion, même si la concentration obtenue en aciclovir est largement inférieure à 5 mg/mL.

Ainsi, une poche de perfusion de 100 mL peut être utilisée pour une dose entre 250 et 500 mg de Zovirax, poudre pour solution injectable (IV). Une seconde poche doit être utilisée pour des doses supérieures à 500 mg et pouvant aller jusqu'à 1000 mg.

Pour les enfants et les nouveau-nés, afin d'avoir un volume de perfusion minimal, il est recommandé de prélever 4 mL de solution reconstituée (correspondant à une dose de 100 mg d'aciclovir), et de les ajouter dans 20 mL de liquide de perfusion.

Exemples de recommandations :

Ces tableaux sont donnés à titre indicatif comme exemples. En effet, le dosage de Zovirax, poudre pour solution injectable (IV), le volume de la poche de perfusion, ainsi que le volume à prélever de solution reconstituée est à déterminer et à adapter au cas par cas selon la posologie prescrite de Zovirax injectable tout en veillant à ne pas dépasser la concentration maximale en aciclovir de 5 mg/mL dans la poche.

Modalités d'administration avec pompe à débit constant :


1) Reconstitution du contenu du flacon de Zovirax
Liquide de reconstitution Eau ppi ou solution de chlorure de sodium isotonique
Volume de reconstitution 10 mL (flacon 250 mg) ou 20 mL (flacon 500 mg)
Concentration après reconstitution 25 mg/mL
2) Administration avec la pompe à débit constant
Temps de perfusion 1 heure minimum

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400932606870 (1982, RCP rév 25.09.2017) 250 mg.
3400933639389 (1993, RCP rév 26.09.2017) 500 mg.
Mis sur le marché en 1983 (250 mg) et en 1994 (500 mg).
  
Prix : 13,16 euros (250 mg).
25,33 euros (500 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ACICLOVIR HIKMA 250 mg pdre p sol p perf I 65% Générique
ACICLOVIR MYLAN 250 mg pdre p sol inj IV I Générique