ZESTRIL 20 mg cp

Mise à jour : 31 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antihypertenseurs : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : Lisinopril : Insuffisance cardiaque : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : Lisinopril : Urologie - Néphrologie - Insuffisance rénale : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (Lisinopril)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE - INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) NON ASSOCIES : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) NON ASSOCIES (LISINOPRIL)
Lisinopril dihydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, phosphate dicalcique dihydrate, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, magnésium stéarate
Colorant (excipient) : fer rouge oxyde
AMM3299904
Présentation(s)ZESTRIL 20 mg Cpr 1Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 20 mg (rond ; biconvexe ; non pelliculé ; de 8 mm de diamètre ; avec le dessin d'un cœur et « 20 » sur une face et lisse sur l'autre face ; brun rouge) : Boîte de 28, sous plaquettes.
Comprimé sécable à 5 mg (rond ; biconvexe ; non pelliculé ; de 6 mm de diamètre ; avec le dessin d'un cœur et « 5 » sur une face et une barre de sécabilité* sur l'autre face ; rose) : Boîte de 28, sous plaquettes.

* Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Lisinopril (DCI) dihydraté exprimé en lisinopril anhydre 
20 mg
ou5 mg
Excipients (communs) : mannitol, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

Indications


DCINDICATIONS 
Hypertension artérielle :
Traitement de l'hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque :
Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.
Infarctus du myocarde en phase aiguë :
Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situation hémodynamique stable, de l'infarctus du myocarde en phase aiguë, dans les 24 premières heures.
Complications rénales du diabète :
Traitement de l'atteinte rénale chez l'hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.

Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition aux IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

Aucune information n'étant disponible en ce qui concerne l'utilisation de Zestril pendant l'allaitement, Zestril n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec un profil de sécurité établi pendant l'allaitement sont préférables, particulièrement en ce qui concerne les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent prendre en compte la survenue possible de vertiges et de fatigue.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.
Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si nécessaire, l'administration d'angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d'ingestion récente, des mesures visant à l'élimination de Zestril doivent être prises (e.g. vomissement, lavage gastrique, administration d'agents absorbants, sulfate de sodium). Zestril peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La pose d'un pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué fréquemment.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (code ATC : C09AA03).

Mécanisme d'action :
Zestril est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. Zestril inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, responsable de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteur et stimulateur de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte une diminution de la concentration d'angiotensine II, entraînant une réduction de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.
Effets pharmacodynamiques :
L'action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considérée comme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pression artérielle. Cependant, l'activité antihypertensive du lisinopril se manifeste également chez les hypertendus ayant des concentrations basses de rénine. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est similaire à la kininase II, enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôle éventuel de l'élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur, sur l'effet thérapeutique du lisinopril reste à préciser.
Efficacité et sécurité clinique :
L'effet de Zestril sur la mortalité et la morbidité dans l'insuffisance cardiaque a été étudié en comparant de fortes doses (32,5 à 35 mg/jour) avec de faibles doses (2,5 mg à 5 mg/jour). Au cours d'une étude portant sur 3 164 patients avec une durée médiane de suivi de 46 mois, les fortes doses de Zestril ont permis, par rapport aux faibles doses, une diminution de 12 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes (p = 0,002) et de 8 % du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations pour raisons cardiovasculaires (p = 0,036). Une réduction de la mortalité toutes causes de 8 % (p = 0,128) et de la mortalité cardiovasculaire de 10 % (p = 0,073) ont été observées. Une analyse a posteriori a montré une réduction de 24 % du nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p = 0,002) dans le groupe traité par fortes doses. Le bénéfice au plan symptomatique a été similaire dans les 2 groupes de traitement.
Les profils d'effets indésirables (tant en nature qu'en nombre) observés au cours de cette étude ont été similaires dans les 2 groupes de traitement. Les effets prévisibles liés à l'inhibition de l'enzyme de conversion (tels que l'hypotension ou l'altération de la fonction rénale) ont pu être pris en charge et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement. La toux a été moins fréquente chez les patients traités par fortes doses de Zestril que chez ceux traités par faibles doses.
L'étude Gissi 3 a comparé, selon un plan factoriel 2 × 2, les effets de Zestril et de la trinitrine, administrés seuls ou en association pendant 6 semaines par rapport à un groupe contrôle, chez 19 394 patients traités dans les 24 heures suivant la survenue d'un infarctus aigu du myocarde.
Zestril a permis une réduction statistiquement significative de la mortalité de 11 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,03). La réduction du risque observée sous trinitrine n'était pas significative, mais l'association de Zestril et de trinitrine a permis une réduction significative de la mortalité de 17 % par rapport au groupe contrôle (2p = 0,02).
Dans les sous-groupes des patients âgés (> 70 ans) et des femmes, prédéfinis comme à haut risque de mortalité, un bénéfice significatif a été observé sur un critère combiné de mortalité et fonction cardiaque. De même, chez l'ensemble des patients comme dans les sous-groupes à haut risque, un bénéfice significatif à 6 mois a été observé sur ce critère après un traitement de 6 semaines par Zestril, associé ou non à la trinitrine indiquant un effet préventif de Zestril. Comme attendu avec tout vasodilatateur, Zestril a été associé à une incidence accrue d'hypotension et de dysfonction rénale, mais sans élévation proportionnelle de la mortalité.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé Zestril à un antagoniste calcique chez 335 hypertendus diabétiques de type II présentant une néphropathie débutante caractérisée par une microalbuminurie. Zestril administré à la dose de 10 à 20 mg/jour pendant 12 mois a permis une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 13 mm Hg et 10 mm Hg et une diminution de l'albuminurie de 40 %. Par rapport au groupe traité par antagoniste calcique, une réduction significativement plus importante de l'albuminurie a été observée sous Zestril, alors que la diminution de la pression artérielle a été similaire dans les 2 groupes. Ceci démontre que Zestril, du fait de ses propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion, réduit la microalbuminurie par action directe sur le tissu rénal en plus de son effet antihypertenseur.
Le traitement par lisinopril ne modifie pas le contrôle glycémique, comme en témoigne l'absence d'effet significatif sur le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c).
Agents agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés : Ontarget (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L'étude Ontarget a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA Nephron-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude Altitude (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique :
Dans une étude clinique réalisée chez 115 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients de moins de 50 kg ont reçu soit 0,625 mg, soit 2,5 mg, soit 20 mg de lisinopril une fois par jour, et les patients de 50 kg ou plus ont reçu soit 1,25 mg, soit 5 mg, soit 40 mg de lisinopril une fois par jour. Après 2 semaines de traitement, le lisinopril administré une fois par jour a diminué la pression artérielle de manière dose-dépendante et en présentant une efficacité antihypertensive avérée, à des doses supérieures à 1,25 mg.
Cet effet a été confirmé dans une phase de retrait de traitement, au cours de laquelle la pression diastolique a augmenté d'environ 9 mm Hg, plus fréquemment chez les patients prenant le placebo que chez les patients prenant des doses moyennes et fortes de lisinopril. L'effet antihypertenseur dose-dépendant du lisinopril a été cohérent dans plusieurs sous-groupes démographiques : âge, stade de Tanner, sexe et l'origine ethnique.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion actif par voie orale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.

Absorption :
Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les 7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée (calculée sur la base de l'excrétion urinaire) représente en moyenne 25 % de la dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 % dans la gamme des doses étudiées (5 - 80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d'environ 16 % en cas d'insuffisance cardiaque.
L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution :
Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté à l'enzyme de conversion. Des études chez le rat montrent que le lisinopril traverse peu la barrière hématoencéphalique.
Élimination :
Le lisinopril n'est pas métabolisé et est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vie effective d'accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance du lisinopril chez le sujet sain est d'environ 50 ml/min. La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l'accumulation du produit. Elle traduit probablement une saturation de la liaison à l'enzyme de conversion et n'est pas proportionnelle à la dose.
Insuffisance hépatique :
L'altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne une diminution de l'absorption du lisinopril (d'environ 30 %, d'après l'excrétion urinaire) mais une augmentation de l'exposition (d'environ 50 %) par rapport au sujet sain, en raison d'une diminution de la clairance.
Insuffisance rénale :
L'altération de la fonction rénale réduit l'élimination du lisinopril (qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquement significatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (Clcr comprise entre 30 et 80 ml/min), l'exposition moyenne augmente de seulement 13 %, alors qu'elle est multipliée par 4,5 en cas d'insuffisance rénale sévère (Clcr comprise entre 5 et 30 ml/min).
Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinopril diminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre 40 et 55 ml/min.
Insuffisance cardiaque :
L'exposition au lisinopril est plus élevée chez l'insuffisant cardiaque que chez le sujet sain (augmentation de l'ASC d'environ 125 %), mais sur la base de l'excrétion urinaire, l'absorption est réduite d'environ 16 % par rapport au sujet sain.
Population pédiatrique :
Le profil pharmacocinétique du lisinopril a été étudié chez 29 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans, avec un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml/min/1,73 m2. Après administration de doses de 0,1 à 0,2 mg/kg, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques en lisinopril est survenu dans les 6 heures, et l'évaluation de l'absorption basée sur les quantités retrouvées dans les urines était d'environ 28 % et similaire à celles observée chez les adultes.
Dans cette étude, les valeurs d'ASC et de Cmax chez les enfants ont été cohérentes avec celles observées précédemment chez l'adulte.
Sujets plus âgés :
Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeurs d'ASC plus élevées (d'environ 60 %) par rapport aux sujets jeunes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion provoquent des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, pouvant provoquer une mort fœtale ainsi que des anomalies congénitales, touchant en particulier le crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin ainsi qu'une persistance du canal artériel ont également été observés. Ces anomalies de développement seraient en partie dues à une action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal. Elles sont également en partie liées à l'ischémie, conséquence d'une hypotension chez la mère, ainsi qu'à la diminution du flux sanguin placentaire et à la réduction de l'apport d'oxygène et de nutriments au fœtus.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400932999040 (1987, RCP rév 17.10.2017) 28 cp 20 mg.
3400932999101 (1987, RCP rév 17.10.2017) 28 cp 5 mg.
  
Prix :5,09 euros (28 comprimés à 20 mg).
3,22 euros (28 comprimés à 5 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 3,22 euros  (28 comprimés à 5 mg).

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
LISINOPRIL ARROW 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL BIOGARAN 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL CRISTERS 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL EG 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL MYLAN 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL RATIOPHARM 20 mg cp séc I 65%
LISINOPRIL SANDOZ 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL TEVA 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL ZENTIVA 20 mg cp séc I 65% Générique
LISINOPRIL ZYDUS 20 mg cp séc I 65% Générique
PRINIVIL 20 mg cp I NR Référent