AMGEVITA 40 mg sol inj en stylo prérempli

Mise à jour : 19 Août 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie : Maladies inflammatoires de l'intestin : Anticorps monoclonaux : Adalimumab : Rhumatologie : Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires : Immunosuppresseurs : Anticorps monoclonaux : Adalimumab : Dermatologie : Psoriasis : Voie générale : Immunosuppresseurs : Inhibiteurs du TNF alpha : Adalimumab : Ophtalmologie - Immunosuppresseurs : Adalimumab : voie injectable (Maladie de Verneuil : adalimumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS DU TNF-ALPHA (ADALIMUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : acide acétique, saccharose, polysorbate 80, sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
AMM
Présentation(s)AMGEVITA 40 mg S inj en stylo prérempli 6Stylo
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM
Présentation(s)AMGEVITA 40 mg S inj en stylo prérempli 2Stylo
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM
Présentation(s)AMGEVITA 40 mg S inj en stylo prérempli 2Stylo
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable (injection SC) (limpide, incolore à légèrement jaune) à 20 mg : 
Seringue unidose préremplie de 0,4 mL, avec aiguille et capuchon protecteur de l'aiguille, boîte de 1.
Solution injectable (injection SC) (limpide, incolore à légèrement jaune) à 40 mg : 
Seringue unidose préremplie de 0,8 mL, avec aiguille et capuchon protecteur de l'aiguille, boîtes de 1, de 2 et de 6 (3 x 2).

Stylo* unidose prérempli (SureClick) de 0,8 mL, avec un capuchon protecteur** de l'aiguille, boîtes de 1, de 2 et de 6 (3 x 2).

*  Le stylo est un dispositif d'injection mécanique à usage unique jetable et portable.

**  Le capuchon de l'aiguille du stylo prérempli contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Composition


COMPOSITION 
 p ser 0,4 mLp ser ou stylo 0,8 mL
Adalimumab* 
20 mg 40 mg
Excipients : acide acétique glacial, saccharose, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.

Chaque mL contient 50 mg d'adalimumab.


* L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Indications


DCINDICATIONS 
Polyarthrite rhumatoïde :
Amgevita en association au méthotrexate est indiqué pour :
  • le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate ;
  • le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Amgevita peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Amgevita ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Arthrite juvénile idiopathique :
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
Amgevita en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond. Amgevita peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l'efficacité en monothérapie, cf Pharmacodynamie). L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l'enthésite :
Amgevita est indiqué pour le traitement de l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (cf Pharmacodynamie).
Spondyloarthrite axiale :
Spondylarthrite ankylosante (SA) :
Amgevita est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA :
Amgevita est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale sévère sans signes radiographiques de SA, mais avec des signes objectifs d'inflammation à l'IRM et/ou un taux élevé de CRP chez les adultes ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Rhumatisme psoriasique :
Amgevita est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. Amgevita ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (cf Pharmacodynamie), et améliore les capacités fonctionnelles.
Psoriasis :
Psoriasis chez l'adulte :
Amgevita est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui nécessitent un traitement systémique.
Psoriasis en plaques de l'enfant et l'adolescent :
Amgevita est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
Hidrosadénite suppurée (HS) :
Amgevita est indiqué dans le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée à sévère, chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au traitement systémique conventionnel de l'HS (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
Maladie de Crohn :
Maladie de Crohn de l'adulte :
Amgevita est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent :
Amgevita est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique :
Amgevita est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Uvéite :
Uvéite chez l'adulte :
Amgevita est indiqué dans le traitement de l'uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent :
Amgevita est indiqué dans le traitement de l'uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Amgevita et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d'Amgevita.


Grossesse :

Un grand nombre (environ 2100) de grossesses exposées à l'adalimumab dont les données ont été recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue, avec notamment plus de 1500 grossesses exposées à l'adalimumab au cours du premier trimestre, ne révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.

Au cours d'une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre et 120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l'adalimumab ont été incluses. La prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d'évaluation principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie congénitale majeure était de 6/69 (8,7 %) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une PR et de 5/74 (6,8 %) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté : 1,31, IC à 95 % : 0,38-4,52), et de 16/152 (10,5 %) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une MC et de 3/32 (9,4 %) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté : 1,14, IC à 95 % : 0,31-4,16). L'OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95 % : 0,45-2,73) pour les PR et MC combinées. Aucune différence notable n'a été rapportée entre les femmes traitées par l'adalimumab et les femmes non traitées par l'adalimumab pour les critères d'évaluation secondaires d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales mineures, d'accouchement prématuré, de taille à la naissance et d'infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L'interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille d'échantillon et le plan d'étude non randomisé.

Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène. On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (cf Sécurité préclinique).

En raison de son effet inhibiteur sur le TNFα, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Amgevita doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.

Chez les femmes traitées par l'adalimumab durant leur grossesse, l'adalimumab peut traverser le placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque accru d'infections. L'administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière injection de la mère durant la grossesse.


Allaitement :

Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations, l'adalimumab étant présent dans le lait maternel à des concentrations équivalentes à 0,1 %-1 % des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Par conséquent, Amgevita peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l'adalimumab sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Amgevita peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l'administration d'Amgevita (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose recommandée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Code ATC : L04AB04.

Amgevita est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d'action :

L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.

L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 0,1-0,2 nM).

Effets pharmacodynamiques :

Après traitement par l'adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une diminution rapide du taux de marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C [CRP] et vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs initialement observées. L'administration d'adalimumab est également associée à une diminution des taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l'adalimumab présentent généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.

Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d'hidrosadénite suppurée après traitement par l'adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le côlon, y compris une réduction significative de l'expression du TNF-α a été observée. Des études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez les patients traités par l'adalimumab.

Efficacité et sécurité clinique :
Polyarthrite rhumatoïde :
L'adalimumab a fait l'objet d'études chez plus de 3000 patients dans l'ensemble des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité et le profil de sécurité de l'adalimumab ont été évalués dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités pendant 120 mois.
L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un anti-rhumatismal de fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant 26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé.
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine. L'étude a comporté trois groupes : le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo pendant 52 semaines, le deuxième a reçu 20 mg d'adalimumab toutes les semaines pendant 52 semaines et le troisième a été traité par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en alternance avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n'avoir jamais reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients après randomisation ont reçu soit 40 mg d'adalimumab, soit un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association d'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines/méthotrexate, l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à 10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la 26e semaine. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines, à savoir le retard de progression de la maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Réponse ACR :
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 7 résume les résultats obtenus à la posologie de 40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 7. Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients)
RéponseÉtude I (a)** sur la PRÉtude II (a)** sur la PRÉtude III (a)** sur la PR
Placebo/MTX(c)
n = 60
Adalimumab(b)/ MTX(c)
n = 63
Placebo
n = 110
Adalimumab(b)
n = 113
Placebo/MTX(c)
n = 200
Adalimumab(b)/ MTX(c)
n = 207
ACR 20
6 mois13,3 %65,1 %19,1 %46,0 %29,5 %63,3 %
12 moisNANANANA24,0 %58,9 %
ACR 50
6 mois6,7 %52,4 %8,2 %22,1 %9,5 %39,1 %
12 moisNANANANA9,5 %41,5 %
ACR 70
6 mois3,3 %23,8 %1,8 %12,4 %2,5 %20,8 %
12 moisNANANANA4,5 %23,2 %
(a)  Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et 52 semaines.
(b)  40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines.
(c)  MTX = méthotrexate.
**  p < 0,01, adalimumab versus placebo.
NA : Non applicable.
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR (nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dL]) ont été améliorées à 24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été randomisés dans le bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients, 86 patients (75,4 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 patients (63,2 %) ont eu une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %) ont eu une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 patients (79,0 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 56 patients (69,1 %) ont eu une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1 %) ont eu une réponse ACR 70.
Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l'adalimumab en plus des soins habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins habituels (p < 0,001).
Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par l'adalimumab ont été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de traitement.
Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de méthotrexate, un traitement associant l'adalimumab et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et l'adalimumab seul, à la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 8).
Tableau 8. Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients)
RéponseMTX
n = 257
Adalimumab
n = 274
Adalimumab/MTX
n = 268
Valeur de p(a)Valeur de p(b)Valeur de p(c)
ACR 20
Sem 5262,6 %54,4 %72,8 %0,013< 0,0010,043
Sem 10456,0 %49,3 %69,4 %0,002< 0,0010,140
ACR 50
Sem 5245,9 %41,2 %61,6 %< 0,001< 0,0010,317
Sem 10442,8 %36,9 %59,0 %< 0,001< 0,0010,162
ACR 70
Sem 5227,2 %25,9 %45,5 %< 0,001< 0,0010,656
Sem 10428,4 %28,1 %46,6 %< 0,001< 0,0010,864
(a)  La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(b)  La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par l'adalimumab seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(c)  La valeur de p résulte de la monothérapie par l'adalimumab et de la monothérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients randomisés pour recevoir l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, 170 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 patients (90,6 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 127 patients (74,7 %) ont eu une réponse ACR 50 et 102 patients (60,0 %) ont eu une réponse ACR 70.
A la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association adalimumab/méthotrexate étaient en rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu l'adalimumab seul. Le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001) et à l'adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur 342 patients initialement randomisés pour recevoir adalimumab seul ou l'association adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert, 171 patients ont terminé 10 ans de traitement par adalimumab.
Parmi ces patients, 109 patients (63,7 %) étaient en rémission à 10 ans.
Réponse radiographique :
Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par l'adalimumab avaient une polyarthrite rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par l'adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les patients recevant seulement du méthotrexate, à 6 et 12 mois (tableau 9).
Dans l'extension en ouvert de l'étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. A 8 ans, 81 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi ces patients, 48 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. A 10 ans, 79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base.
Tableau 9. Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans l'étude III sur la PR
     Placebo/MTX(a)Adalimumab/MTX
40 mg toutes les 2 semaines
Placebo/MTX
Adalimumab/MTX
(IC 95 %(b))
Valeur de p
Score total de Sharp2,70,12,6 (1,4 ; 3,8)< 0,001(c)
Score d'érosion1,60,01,6 (0,9 ; 2,2)< 0,001
Score de pincement articulaire (JSN(d))1,00,10,9 (0,3 ; 1,4)0,002
(a)  MTX = méthotrexate.
(b)  Intervalle de confiance 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et adalimumab.
(c)  D'après les analyses de rang.
(d)  JSN = Joint Space Narrowing.
Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 10).
Tableau 10. Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans l'étude V sur la PR
     MTX
n = 257
(IC 95 %)
Adalimumab
n = 274
(IC 95 %)
Adalimumab/MTX
n = 268
(IC 95 %)
Valeur de p(a)Valeur de p(b)Valeur de p(c)
Score total de Sharp5,7 (4,2-7,3)3,0 (1,7-4,3)1,3 (0,5-2,1)< 0,0010,0020< 0,001
Score d'érosion3,7 (2,7-4,7)1,7 (1,0-2,4)0,8 (0,4-1,2)< 0,0010,0082< 0,001
Score de pincement articulaire (JSN)2,0 (1,2-2,8)1,3 (0,5-2,1)0,5 (0-1,0)< 0,0010,00370,151
(a)  La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(b)  La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
(c)  La valeur de p résulte de la monothérapie par adalimumab et de la monothérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
A la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base ≤ 0,5) était significativement supérieur avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8 % et 61,2 %) comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %, p < 0,001) et l'adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7 %, p < 0,002 et 44,5 %, p < 0,001).
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3 %, 23,7 % et 36,7 %.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles :
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice d'invalidité du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés, et constituait un critère principal de jugement pré-spécifïé à la 52e semaine dans l'étude III sur la PR. Comparativement au placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey (SF 36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520 (120 mois) du traitement en ouvert. L'amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu'à la semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'adalimumab à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant terminé l'étude d'extension en ouvert, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue au cours des 10 ans de traitement.
Arthrite juvénile idiopathique (AJI) :
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) :
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d'évolution polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
  • AJIp I :
    La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate « sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont restés sous doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤ 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d'adalimumab, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Le tableau 11 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.

    Tableau 11. Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert
    Groupe d'âge Nombre de patients au début de l'étude
    n (%)
    Dose minimale, médiane et maximale
    4 à 7 ans 31 (18,1)10, 20 et 25 mg
    8 à 12 ans 71 (41,5)20, 25 et 40 mg
    13 à 17 ans 69 (40,4)25, 40 et 40 mg
    Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu l'adalimumab à raison de 24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30 % d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins deux articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % d'un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d'extension en ouvert.

    Tableau 12. Réponses ACR 30 pédiatrique dans l'étude de l'AJI
    Strate MTXSans MTX
    Phase   
    Pré-inclusion en ouvert de 16 sem  
    Réponse ACR 30 péd (n/N) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)
    Critères d'efficacité
    Double aveugle de 32 sem Adalimumab/MTX
    (n = 38)
    Placebo/MTX
    (n = 37)
    Adalimumab
    (n = 30)
    Placebo
    (n = 28)
    Poussée de la maladie à la fin des 32 sem(a) (n/N) 36,8 % (14/38)64,9 % (24/37)(b)43,3 % (13/30)71,4 % (20/28)(c)
    Délai médian jusqu'à une poussée de la maladie > 32 sem20 sem> 32 sem14 sem

    (a)  Réponses ACR péd 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo.

    (b)  p = 0,015.

    (c)  p = 0,031.
    Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatriques 30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu l'adalimumab pendant toute l'étude. Dix-neuf patients dont 11 du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.
    Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec l'adalimumab en monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l'adalimumab est recommandé en association avec le MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (cf Posologie et Mode d'administration).
  • AJIp II :
    La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, de poids < 15 kg) présentant une AJI polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu l'adalimumab à la dose de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l'étude, la plupart des patients avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des AINS.
    A la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 pédiatrique était de 93,5 % et de 90,0 %, respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90 pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était respectivement de 90,3 %/61,3 %/38,7 % et 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur les 30 patients), la réponse ACR 30 pédiatrique était maintenue jusqu'à 60 semaines dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui ont reçu l'adalimumab durant toute cette période. Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l'enthésite :
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une arthrite liée à l'enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux semaines pendant 12 semaines, soit une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une phase en ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage du nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite (gonflement non lié à une malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l'inclusion et la semaine 12. Une réduction moyenne de - 62,6 % (variation médiane : - 88,9 %) a été observée chez les patients traités par l'adalimumab par rapport à - 11,6 % (variation médiane : - 50,0 %) chez les patients recevant le placebo. L'amélioration relative au nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu'à la semaine 156 pour les 26 des 31 (84 %) patients traités par l'adalimumab qui sont restés dans l'étude. Une amélioration clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les critères secondaires tels que le nombre de sites d'enthésite, le nombre d'articulations douloureuses, le nombre d'articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Spondyloarthrite axiale :
Spondylarthrite ankylosante (SA) :
L'adalimumab, à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines, a été évalué dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines chez 393 patients, atteints de spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,3 dans tous les groupes) qui n'avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Soixante-dix-neuf (20,1 %) patients étaient traités de manière concomitante par DMARD's et 37 (9,4 %) patients par des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une période en ouvert pendant laquelle les patients recevaient 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané pendant 28 semaines supplémentaires. Les sujets (n  = 215, 54,7 %) qui n'étaient pas répondeurs à l'ASAS 20 aux semaines 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané, et ont été ultérieurement considérés comme non-répondeurs dans les analyses statistiques de la phase double aveugle.
Dans l'étude la plus importante (I) sur la SA comprenant 315 patients, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondylarthrite ankylosante avec l'adalimumab comparé au placebo. La première réponse significative a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue pendant 24 semaines (tableau 13).
Tableau 13. Réponses d'efficacité de l'étude SA contrôlée contre placebo - Étude I. Réduction des signes et symptômes
RéponsePlacebo
n = 107
Adalimumab
n = 208
ASAS(a) 20
Semaine 216 %42 %***
Semaine 1221 %58 %***
Semaine 2419 %51 %***
ASAS 50
Semaine 23 %16 %***
Semaine 1210 %38 %***
Semaine 2411 %35 %***
ASAS 70
Semaine 20 %7 %**
Semaine 125 %23 %***
Semaine 248 %24 %***
BASDAI(b) 50
Semaine 24 %20 %***
Semaine 1216 %45 %***
Semaine 2415 %42 %***
**  Statistiquement significatif à p < 0,01 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo aux semaines 2, 12 et 24.
***  Statistiquement significatif à p < 0,001 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo aux semaines 2, 12 et 24.
(a)  Assessments in Ankylosing Spondylitis.
(b)  Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
Les patients traités par l'adalimumab avaient une amélioration significativement plus importante à la semaine 12 qui se maintenait jusqu'à la semaine 24 à la fois pour le SF-36 et pour l'Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Des résultats tendant à être comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans une étude sur la SA moins importante, randomisée, double aveugle, contre placebo (II) de 82 patients adultes atteints d'une spondylarthrite ankylosante active.
Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA :
La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle contrôlée contre placebo chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-axSpA). L'étude nr-axSpA I évaluait des patients atteints de nr-axSpA active. L'étude nx-axSpA II était une étude d'arrêt du traitement chez des patients atteints de nr-axSpA active ayant obtenu une rémission au cours d'un traitement en ouvert par l'adalimumab.
Étude nr-axSpA I :
Dans l'étude nr-axSpA I, l'adalimumab administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été évalué dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 12 semaines menée chez 185 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,4 chez les patients traités par l'adalimumab et de 6,5 chez les patients du groupe placebo) qui avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins 1 AINS ou une contre-indication aux AINS.
A l'inclusion dans l'étude, 33 patients (18 %) étaient traités de façon concomitante par des DMARD's et 146 patients (79 %) par des AINS. La période en double aveugle a été suivie d'une période en ouvert au cours de laquelle les patients ont reçu l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 144 semaines supplémentaires. Les résultats à la semaine 12 ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de nr-axSpA active chez les patients traités par l'adalimumab comparativement au placebo (Tableau 14).
Tableau 14. Réponse d'efficacité dans l'étude nr-axSpA I contrôlée contre placebo
Double aveugle
Réponse à la semaine 12
Placebo
n = 94
Adalimumab
n = 91
ASAS(a) 40 15 %36 %***
ASAS 20 31 %52 %**
ASAS 5/6 6 %31 %***
ASAS rémission partielle5 %16 %*
BASDAI(b) 5015 %35 %**
ASDAS(c)(d)(e)-0,3-1,0***
ASDAS maladie inactive4 %24 %***
hs-CRP(d)(f)(g)-0,3-4,7***
SPARCC(h)
IRM des articulations sacro-iliaques(d)(i)
-0,6-3,2**
SPARCC IRM du rachis(d)(j)-0,2-1,8**
(a)  Assessment of SpondyloArthritis International Society.
(b)  Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
(c)  Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score.
(d)  Variation moyenne par rapport à la valeur initiale.
(e)  n = 91 placebo et n = 87 adalimumab.
(f)  Protéine C-réactive ultrasensible (mg/l).
(g)  n = 73 placebo et n = 70 adalimumab.
(h)  SpondyloArthritis Research Consortium of Canada.
(i)  n = 84 placebo et adalimumab.
(j)  n = 82 placebo et n = 85 adalimumab.
*  Résultat statistiquement significatif à p < 0,05 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
**  Résultat statistiquement significatif à p < 0,01 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
***  Résultat statistiquement significatif à p < 0,001 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
Dans l'étude d'extension en ouvert, l'amélioration des signes et symptômes s'est maintenue avec le traitement par l'adalimumab jusqu'à la semaine 156.
  • Inhibition de l'inflammation :
    Une amélioration significative des signes d'inflammation telle que mesurée par les taux de hs-CRP et l'IRM des articulations sacro-iliaques et du rachis s'est maintenue chez les patients traités par l'adalimumab jusqu'à la semaine 156 et la semaine 104, respectivement.
  • Qualité de vie et capacités fonctionnelles :
    La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l'aide des questionnaires HAQ-S et SF-36. Les patients traités par l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement supérieure du score HAQ-S total et du score de la composante physique (PCS) du questionnaire SF-36 de l'inclusion à la semaine 12 par rapport au placebo. Une amélioration de la qualité de vie liée à la santé et la fonction physique s'est maintenue au cours de l'étude d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 156.
Étude nr-axSpA II :
673 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d'activité de la maladie [BASDAI] était de 7,0) qui avaient présenté une réponse insuffisante à ≥ 2 AINS ou une intolérance ou une contre-indication aux AINS ont été inclus dans la période en ouvert de l'étude nr-axSpA II au cours de laquelle ils ont reçu de l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines pendant 28 semaines. Ces patients présentaient également des signes objectifs d'inflammation à l'IRM des articulations sacro-iliaques ou du rachis ou un taux élevé de hs-CRP. Les patients ayant obtenu une rémission prolongée pendant au moins 12 semaines (N = 305) (ASDAS < 1,3 aux semaines 16, 20, 24 et 28) au cours de la période en ouvert ont ensuite été randomisés soit pour poursuivre le traitement par l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines (N = 152) soit pour recevoir un placebo (N = 153) pendant 40 semaines supplémentaires dans le cadre d'une période en double aveugle, contrôlée contre placebo (durée totale de l'étude : 68 semaines). Les patients présentant une poussée de la maladie au cours de la période en double aveugle étaient autorisés à recevoir un traitement de secours par l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines pendant au moins 12 semaines.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients sans poussée à la semaine 68 de l'étude. Une poussée était définie comme un score ASDAS ≥ 2,1 lors de deux visites consécutives séparées de quatre semaines. Une proportion plus importante de patients sous adalimumab n'a pas présenté de poussée de la maladie au cours de la période en double aveugle versus placebo (70,4 % versus 47,1 %, p < 0,001) (figure 1).
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai jusqu'à une poussée de la maladie dans l'étude nr-axSpA II
Schéma

Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque (Nombre de poussées)) ; A = Adalimumab (Nombre de patients à risque (Nombre de poussées)).

Parmi les 68 patients avec des poussées dans le groupe qui a arrêté le traitement, 65 ont reçu 12 semaines de traitement de secours par adalimumab, parmi lesquels 37 (56,9 %) ont de nouveau obtenu une rémission (ASDAS < 1,3) 12 semaines après avoir repris le traitement en ouvert.
A la semaine 68, les patients recevant un traitement continu par adalimumab ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active versus les patients qui ont arrêté le traitement pendant la période en double aveugle de l'étude (tableau 15).
Tableau 15. Réponse d'efficacité dans la période contrôlée contre placebo de l'étude nr-axSpA II
Double aveugle
Réponse à la semaine 68
Placebo
N = 153
Adalimumab
N = 152
ASASa, b 20 47,1 % 70,4 %***
ASASa, b 40 45,8 % 65,8 %***
ASASa Rémission partielle 26,8 % 42,1 %**
ASDASc Maladie inactive 33,3 % 57,2 %***
Poussée partielled 64,1 % 40,8 %***
a Assessment of SpondyloArthritis international Society.
b L'inclusion est définie comme l'inclusion dans la période en ouvert lorsque les patients ont une maladie active.
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score.
d Une poussée partielle est définie comme un score ASDAS ≥ 1,3 mais < 2,1 lors de 2 visites consécutives.
***, ** : Résultat statistiquement significatif à p < 0,001 et < 0,01 respectivement pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
Rhumatisme psoriasique :
L'adalimumab, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RPs. Dans l'étude I sur le RPs d'une durée de 24 semaines, on a traité 313 patients adultes qui avaient une réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien, et parmi lesquels environ 50 % prenaient du méthotrexate. Dans l'étude II sur le RPs d'une durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond ont été traités. A la fin des 2 études, 383 patients ont été recrutés dans une étude d'extension en ouvert, au cours de laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux.
En raison du petit nombre de patients étudiés, les preuves de l'efficacité d'adalimumab, chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique à type de spondylarthrite ankylosante, sont insuffisantes.
Tableau 16. Réponse ACR des études contrôlées contre placebo, dans le rhumatisme psoriasique (pourcentage de patients)
RéponseÉtude I sur le RPsÉtude II sur le RPs
Placebo
n = 162
Adalimumab
n = 151
Placebo
n = 49
Adalimumab
n = 51
ACR 20
Semaine 1214 %58 %***16 %39 %*
Semaine 2415 %57 %***NANA
ACR 50
Semaine 124 %36 %***2 %25 %***
Semaine 246 %39 %***NANA
ACR 70
Semaine 121 %20 %***0 %14 %*
Semaine 241 %23 %***NANA
***  p < 0,001 pour toutes comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
*  p < 0,05 pour toutes comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
NA : ne s'applique pas.
Les réponses ACR dans l'étude I sur le RPs étaient identiques avec ou sans traitement concomitant par le méthotrexate. Les réponses ACR se sont maintenues jusqu'à 136 semaines au cours de l'étude d'extension en ouvert.
Les modifications radiographiques ont été évaluées lors des études du rhumatisme psoriasique. Des images radiographiques des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début de l'étude puis au cours de la semaine 24 de la phase en double insu, au cours de laquelle les patients étaient sous adalimumab ou sous placebo, et de la semaine 48, lorsque tous les patients recevaient de l'adalimumab en ouvert. Un score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS), incluant les articulations interphalangiennes distales (c'est-à-dire une mesure différente par rapport au TSS utilisé dans les études de la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, l'adalimumab a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9 (p <  0,001) dans le groupe adalimumab (à la semaine 48).
Chez 84 % des 102 patients traités par de l'adalimumab et ne présentant pas de progression radiographique entre le début de l'étude et la semaine 48, cette absence de progression radiographique s'est poursuivie jusqu'au terme des 144 semaines de traitement.
Comparativement au placebo, les patients sous adalimumab ont montré une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles évaluées par le HAQ et la Short Form Health Survey (SF 36) au bout de 24 semaines. Cette amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue jusqu'à la semaine 136 de l'étude d'extension en ouvert.
Psoriasis en plaques chez l'adulte :
L'efficacité et la tolérance d'adalimumab ont été étudiées lors d'études randomisées menées en double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant ≥ 10 % de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 ou ≥ 10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L'efficacité et la sécurité d'adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III sur le psoriasis).
L'étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement. Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale. Au bout de 16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales) entraient dans la période B et recevaient 40 mg d'adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait ≥ PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif pendant la période A ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA (Physician's Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) était compris entre « modéré » (53 % des sujets inclus) et « sévère » (41 %), voire « très sévère » (6 %).
L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance d'adalimumab à celles du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d'aucune donnée concernant la comparaison entre l'adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse ≥ PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n'était pas augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de « léger » (< 1 %) à « modéré » (48 %), « sévère » (46 %) et « très sévère » (6 %).
Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle l'adalimumab était administré pendant au moins 108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (voir tableaux 17 et 18).
Tableau 17. Étude I sur le psoriasis (REVEAL) - Résultats d'efficacité à 16 semaines
     Placebo
N = 398
n (%)
Adalimumab 40 mg 1 sem/2
N = 814
n (%)
≥ PASI 75(a)26 (6,5)578 (70,9)(b)
PASI 1003 (0,8)163 (20,0)(b)
PGA : clair/minimal17 (4,3)506 (62,2)(b)
(a)  Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté au centre d'étude.
(b)  p < 0,001, adalimumab versus placebo.
Tableau 18. Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) - Résultats d'efficacité à 16 semaines
     Placebo
N = 53
n (%)
MTX
N = 110
n (%)
Adalimumab 40 mg 1 sem/2
N = 108
n (%)
≥ PASI 7510 (18,9)39 (35,5)86 (79,6)(a) (b)
PASI 1001 (1,9)8 (7,3)18 (16,7)(c)(d)
PGA : clair/minimal6 (11,3)33 (30,0)79 (73,1)(a)(b)
(a)  p < 0,001 adalimumab versus placebo.
(b)  p < 0,001 adalimumab versus méthotrexate.
(c)  p < 0,01 adalimumab versus placebo.
(d)  p < 0,05 adalimumab versus méthotrexate.
Dans l'étude I sur le psoriasis, 28 % des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5 % de ceux poursuivant le traitement par l'adalimumab (p < 0,001) ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse <  PASI 50 par rapport à l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33). Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension ouverte, 38 % (25/66) et 55 % (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement en continu par l'adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par l'adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients était respectivement de 74,7 % et 59,0 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients était respectivement de 69,6 % et 55,7 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert. Durant la période d'interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute (régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d'environ 5 mois. Aucun patient n'a présenté de rebond durant la phase d'interruption de traitement. 76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement (69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8 % [95/107] pour les patients qui n'ont pas rechuté durant la période d'interruption). Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
L'index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (études I et II) et au MTX (étude II). Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au placebo.
Dans une étude d'extension en ouvert chez des patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50 %, 26,4 % (92/349) et 37,8 % (132/349) des patients ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la semaine 24, respectivement.
L'étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l'efficacité et la sécurité d'adalimumab versus placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. A la semaine 16, une proportion statistiquement significative plus importante de patients ayant reçu l'adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou « pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6 % versus 4,3 %, respectivement [p = 0,014]).
L'étude IV dans le psoriasis a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab versus placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d'adalimumab, suivie par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d'un traitement par l'adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L'évaluation du psoriasis unguéal a été faite sur la base de l'indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), de l'évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles des mains (PGA-F, Physician's Global Assessment Fingernail Psoriasis) et de l'indice de sévérité du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir tableau 19). L'adalimumab a démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents degrés d'atteinte cutanée (Surface Corporelle Atteinte SCA ≥ 10 % (60 % des patients) et SCA < 10 % et ≥ 5 % (40 % des patients)).
Tableau 19. Étude IV sur le psoriasis - Résultats d'efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Critères Semaine 16
Contrôlée versus placebo
Semaine 26
Contrôlée versus placebo
Semaine 52 en ouvert
Placebo
n = 108
Adalimumab 40 mg/ 2 sem
n = 109
Placebo
n = 108
Adalimumab 40 mg/ 2 sem
n = 109
Adalimumab 40 mg/ 2 sem
n = 80
≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0(a) 3,4 46,6(a) 65,0
PGA-F clair/minimal et ≥ 2-grade d'amélioration (%) 2,9 29,7(a) 6,9 48,9(a) 61,3
Pourcentage de variation du NAPSI des ongles des mains total (%) -7,8 -44,2(a) -11,5 -56,2(a) -72,2
(a)  p < 0,001, adalimumab versus placebo.
Les patients traités par l'adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
Psoriasis en plaques de l'enfant et l'adolescent :
L'efficacité d'adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique sévère (défini par un score PGA ≥ 4 ou une atteinte de la surface corporelle > 20 % ou > 10 % avec des lésions très épaisses ou un score PASI ≥ 20 ou ≥ 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux ou des mains et/ou pieds) qui n'était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique et l'héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu l'adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 40 mg), ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg une fois par semaine (jusqu'à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75) chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par rapport aux patients randomisés dans le groupe 0,4 mg/kg toutes les deux semaines ou le MTX.
Tableau 20. Psoriasis en plaques pédiatrique - Résultats d'efficacité à 16 semaines
     MTX(a)
N = 37
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines
N = 38
PASI 75(b)12 (32,4 %)22 (57,9 %)
PGA : clair/minimal(c)15 (40,5 %)23 (60,5 %)
(a)  MTX = méthotrexate.
(b)  p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX.
(c)  p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX.
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a été arrêté pendant une durée allant jusqu'à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de contrôle de la maladie (c'est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients ont ensuite été retraités par l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines supplémentaires, et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9 % des patients (15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6 % (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l'étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été maintenues pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de sécurité.
Hidrosadénite suppurée :
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une contre-indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois minimum. Les patients des études HS-I et HS-II sur l'hidrosadénite suppurée présentaient une maladie de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.
L'étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient le placebo ou l'adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11. L'utilisation concomitante d'antibiotiques n'était pas autorisée au cours de l'étude. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B.
L'étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient le placebo ou l'adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11. 19,3 % des patients ont poursuivi pendant la durée de l'étude le traitement antibiotique oral qu'ils avaient à l'inclusion.
Après 12 semaines de traitement, les patients traités par l'adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe placebo de la période B.
Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l'inclusion dans une étude d'extension en ouvert au cours de laquelle l'adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L'exposition moyenne dans toute la population traitée par l'adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3 études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions.
Réponse clinique :
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée (HiSCR : réduction d'au moins 50 % du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à l'inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l'HS a été évaluée à l'aide d'une échelle numérique chez les patients de l'étude qui présentaient à l'inclusion un score initial supérieur ou égal à 3 sur une échelle de 11 points.
A la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe adalimumab comparativement au groupe placebo. A la semaine 12 de l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur liée à l'HS (voir tableau 21). Les patients traités par l'adalimumab présentaient une réduction significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.
Tableau 21. Résultats d'efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II
 Étude HS-IÉtude HS-II
PlaceboAdalimumab 40 mg par semainePlaceboAdalimumab 40 mg par semaine
Réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée (HiSCR)(a)N = 154
40 (26,0 %)
N = 153
64 (41,8 %)*
N = 163
45 (27,6 %)
N = 163
96 (58,9 %)***
Réduction ≥ 30 % de la douleur cutanée(b)N = 109
27 (24,8 %)
N = 122
34 (27,9 %)
N = 111
23 (20,7 %)
N = 105
48 (45,7 %)***
*  p < 0,05.
***  p < 0,001, adalimumab versus placebo.
(a)  Chez tous les patients randomisés.
(b)  Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée à l'inclusion ≥ 3, sur la base d'une échelle numérique de 0-10, avec 0 = aucune douleur cutanée et 10 = pire douleur cutanée imaginable.
Le traitement par adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque d'aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et HS-II, environ deux fois plus de patients du groupe placebo ont présenté une aggravation des abcès (23,0 % versus 11,4 %, respectivement) et des fistules drainantes (30,0 % versus 13,9 %, respectivement), comparativement aux groupes adalimumab.
Versus placebo, des améliorations plus importantes entre l'inclusion et la semaine 12 ont été observées en termes de qualité de vie liée à la santé spécifique à la peau mesurée par l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante physique du score SF-36 (étude HS-I).
Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par adalimumab 40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus élevé chez les patients recevant adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez lesquels la fréquence d'administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le traitement était interrompu (voir tableau 22).
Tableau 22. Pourcentage de patients(a) répondeurs HiSCR(b) aux semaines 24 et 36 après re-randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe adalimumab
     Placebo (arrêt du traitement)
N = 73
Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines
N = 70
Adalimumab 40 mg par semaine
N = 70
Semaine 2424 (32,9 %)36 (51,4 %)40 (57,1 %)
Semaine 3622 (30,1 %)28 (40,0 %)39 (55,7 %)
(a)  Patients ayant présenté au moins une réponse partielle au traitement par l'adalimumab 40 mg par semaine après 12 semaines.
(b)  Les patients répondant aux critères spécifiés dans le protocole en termes de perte de réponse ou d'absence d'amélioration devaient sortir de l'étude et étaient comptabilisés comme non-répondeurs.
Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par l'adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3 % et de 65,1 % à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par l'adalimumab 40 mg une fois par semaine pendant 96 semaines n'a identifié aucun nouveau signal de sécurité.
Parmi les patients dont le traitement par l'adalimumab a été interrompu à la semaine 12 dans les études HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la ré-introduction d'adalimumab 40 mg toutes les semaines était revenu à des valeurs similaires à celles observées avant l'interruption du traitement (56,0 %).
Hidrosadénite suppurée de l'adolescent :
Il n'existe pas d'essai clinique conduit avec adalimumab chez des adolescents atteints d'HS.
L'efficacité de l'adalimumab pour le traitement des adolescents atteints d'HS est prédite sur la base de l'efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des patients adultes atteints d'HS ainsi que de la probabilité que l'évolution de la maladie, sa physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les adultes aux mêmes niveaux d'exposition. La tolérance de la dose recommandée d'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS est basée sur le profil de tolérance de l'adalimumab dans ses indications croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes (cf Pharmacocinétique).
Maladie de Crohn de l'adulte :
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une maladie de Crohn modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)] ≥ 220 et ≤ 450) dans des études randomisées, en double aveugle, versus placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC, 299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg toutes les deux semaines, ou 40 mg toutes les semaines, ou un placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines. Les patients présentant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI ≥ 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23. Induction d'une rémission clinique et d'une réponse clinique (pourcentage de patients)
 Étude I sur la MC :
patients naïfs d'infliximab
Étude II sur la MC :
patients précédemment traités par infliximab
Placebo
n = 74
Adalimumab 80/40 mg
n = 75
Adalimumab 160/80 mg
n = 76
Placebo
n = 166
Adalimumab 160/80 mg
n = 159
Semaine 4
Rémission clinique12 %24 %36 %*7 %21 %*
Réponse clinique
(CR-100)
24 %37 %49 %**25 %38 %**
Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour l'adalimumab versus placebo.
*  p < 0,001.
**  p < 0,01.
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
Dans l'étude III sur la MC, 58 % (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse clinique à la semaine 4, 48 % avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 24. Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
Tableau 24. Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique (pourcentage de patients)
     Placebo40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines40 mg d'adalimumab toutes les semaines
Semaine 26n = 170n = 172n = 157
Rémission clinique17 %40 %*47 %*
Réponse clinique
(CR-100)
27 %52 %*52 %*
Patients en rémission sans corticoïdes depuis ≥ 90 jours(a)3 % (2/66)19 % (11/58)**15 % (11/74)**
Semaine 56n = 170 n = 172n = 157
Rémission clinique12 %36 %*41 %*
Réponse clinique
(CR-100)
17 %41 %*48 %*
Patients en rémission sans corticoïdes depuis ≥ 90 jours(a)5 % (3/66)29 % (17/58)*20 % (15/74)**
*  p < 0,001 pour adalimumab versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages.
**  p < 0,02 pour adalimumab versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages.
(a)  Parmi ceux initialement traités par corticoïdes.
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43 % des patients recevant un traitement d'entretien par l'adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30 % des patients recevant le placebo en traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associée à plus de réponses (cf Posologie et Mode d'administration).
117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement, sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233 patients, respectivement.
Qualité de vie :
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par l'adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les groupes traités par l'adalimumab versus placebo.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent :
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la sécurité d'adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en fonction du poids (< 40 kg ou ≥ 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus), présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn chez l'enfant [Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)] > 30). Les patients devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients de poids ≥ 40 kg et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients de poids < 40 kg.
A la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le montre le tableau 25.
Tableau 25. Schéma posologique d'entretien
Poids du patientDose faibleDose standard
< 40 kg10 mg toutes les deux semaines20 mg toutes les deux semaines
≥ 40 kg20 mg toutes les deux semaines40 mg toutes les deux semaines
Résultats d'efficacité :
Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un score PCDAI ≤ 10.
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 26. Les taux d'arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 27.
Tableau 26. Étude sur la MC pédiatrique - Rémission et réponse clinique (PCDAI)
     Dose standard 40/20 mg toutes les deux semaines
n = 93
Dose faible 20/10 mg toutes les deux semaines
n = 95
Valeur de p*
Semaine 26
Rémission clinique38,7 %28,4 %0,075
Réponse clinique59,1 %48,4 %0,073
Semaine 52
Rémission clinique33,3 %23,2 %0,100
Réponse clinique41,9 %28,4 %0,038
*  Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.
Tableau 27. Étude sur la MC pédiatrique - Arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs et rémission des fistules
     Dose standard 40/20 mg toutes les deux semainesDose faible 20/10 mg toutes les deux semainesValeur de p(1)
Arrêt des corticoïdesn = 33n = 38     
Semaine 2684,8 %65,8 %0,066
Semaine 5269,7 %60,5 %0,420
Arrêt des immunomodulateurs(2)n = 60n = 57     
Semaine 5230,0 %29,8 %0,983
Fermeture des fistules(3)n = 15n = 21     
Semaine 2646,7 %38,1 %0,608
Semaine 5240,0 %23,8 %0,303
(1)  Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.
(2)  Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique.
(3)  Définie comme la fermeture de toutes les fistules, à au moins 2 visites consécutives après la visite initiale.
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l'étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude d'extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l'adalimumab, 74,0 % (37/50) des 50 patients restant dans l'étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0 % (46/50) des patients continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Rectocolite hémorragique :
La tolérance et l'efficacité de doses multiples d'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo.
Dans l'étude I sur la RCH, 390 patients naïfs d'anti-TNF ont été randomisés pour recevoir soit un placebo aux semaines 0 et 2, soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg à la semaine 2, ou 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg à la semaine 2. Après la semaine 2, les patients des deux groupes adalimumab ont reçu 40 mg toutes les 2 semaines. La rémission clinique (définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score > 1) a été évaluée à la semaine 8.
Dans l'étude II sur la RCH, 248 patients ont reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 puis 40 mg toutes les 2 semaines et 246 patients ont reçu un placebo. Les résultats cliniques ont été évalués en termes d'induction d'une rémission à la semaine 8 et de maintien de la rémission à la semaine 52.
Les taux de rémission clinique versus placebo à la semaine 8 ont été significativement plus importants chez les patients ayant reçu un traitement d'induction par 160/80 mg d'Amgevita dans l'étude I sur la RCH (respectivement 18 % versus 9 %, p = 0,031) et dans l'étude II sur la RCH (respectivement 17 % versus 9 %, p = 0,019). Dans l'étude II sur la RCH, parmi les patients traités par l'adalimumab qui étaient en rémission à la semaine 8, 21/41 (51 %) étaient en rémission à la semaine 52.
Les résultats de l'ensemble de la population de l'étude II sur la RCH sont présentés dans le tableau 28.
Tableau 28. Réponse, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l'étude II sur la RCH (pourcentage de patients)
      Placebo40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines
Semaine 52 n = 246n = 248
Réponse clinique 18 %30 %*
Rémission clinique 9 %17 %*
Cicatrisation de la muqueuse 15 %25 %*
Rémission sans corticoïdes depuis ≥ 90 jours(a) 6 %
(n = 140)
13 %*
(n = 150)
Semaine 8 et 52           
Réponse maintenue 12 %24 %**
Rémission maintenue 4 %8 %*
Cicatrisation de la muqueuse maintenue 11 %19 %*
Une rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score > 1.
La réponse clinique est une diminution du score Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport à la valeur de base associée à une diminution du sous-score de saignement rectal [SSR] ≥ 1 ou une valeur absolue du SSR de 0 ou 1.
*  p < 0,05 pour adalimumab versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
**  p < 0,001 pour adalimumab versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
(a)  Parmi ceux initialement traités par corticoïdes.
Parmi les patients ayant une réponse clinique à la 8e semaine, 47 % étaient en réponse clinique, 29 % étaient en rémission clinique, 41 % avaient une cicatrisation de la muqueuse et 20 % étaient en rémission sans corticoïdes depuis plus de 90 jours à la semaine 52.
Environ 40 % des patients de l'étude II sur la RCH étaient en échec à un traitement anti-TNF antérieur par l'infliximab. L'efficacité de l'adalimumab chez ces patients était moindre versus celle chez les patients naïfs d'anti-TNF. Parmi les patients en échec à un traitement anti-TNF antérieur, une rémission a été obtenue à la semaine 52 chez 3 % des patients sous placebo et 10 % des patients sous adalimumab.
Les patients des études I et II sur la RCH avaient la possibilité d'être inclus dans l'étude d'extension à long terme en ouvert (étude III sur la RCH). Après 3 ans de traitement par l'adalimumab, 75 % (301/402) continuaient à être en rémission clinique selon le score Mayo partiel.
Taux d'hospitalisation :
Pendant les 52 semaines des études I et II dans la RCH, des taux plus faibles d'hospitalisation toutes causes confondues et d'hospitalisation liée à la RCH ont été observés dans le bras traité par l'adalimumab comparé au bras placebo. Le nombre d'hospitalisations toutes causes confondues dans le groupe traité par l'adalimumab était de 0,18 par patient-année versus 0,26 par patient-année dans le groupe placebo, et le nombre correspondant d'hospitalisations liées à la RCH était de 0,12 par patient-année versus 0,22 par patient-année.
Qualité de vie :
Dans l'étude II sur la RCH, le traitement par l'adalimumab entraînait des améliorations du score du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ).
Uvéite :
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l'exclusion des patients présentant une uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de 40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l'administration de la première dose. L'administration concomitante d'un immunosuppresseur non biologique à dose stable était autorisée.
L'étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l'inclusion dans l'étude, tous les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement réduite selon un schéma standardisé imposé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L'étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l'inclusion dans l'étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure, l'inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Réponse clinique :
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque de rechute chez les patients traités par l'adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo (voir tableau 29). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous l'adalimumab comparativement au placebo (voir figure 2).
Tableau 29. Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
Analyse
Traitement
NRechute N (%)Délai médian de survenue de la rechute (mois)HR(a)IC à 95 % pour le HR(a)Valeur de p(b)
Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 6 dans l'étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo 10784 (78,5)3,0---
Adalimumab 11060 (54,5)5,60,500,36 ; 0,70< 0,001
Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 2 dans l'étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo11161 (55,0)8,3---
Adalimumab11545 (39,1)NE(c)0,570,39 ; 0,840,004
Remarque : La rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d'étude pour d'autres raisons qu'une rechute étaient censurées au moment de la sortie d'étude.
(a)  HR pour l'adalimumab versus placebo par une analyse de régression à risque proportionnel ajusté sur le traitement.
(b)  Valeur p bilatérale selon le test de log-rank.
(c)  NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II)
Schéma
Schéma

Remarque : P# = Placebo (Nombre d'événements/Nombre de patients à risque) ; A# = Adalimumab (Nombre d'événements/Nombre de patients à risque).

Dans l'étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l'adalimumab versus placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l'étude UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées pour l'acuité visuelle, toutes les autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l'adalimumab.
Sur les 417 patients inclus dans l'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison du développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une vitrectomie) et ont été exclus de l'analyse des critères primaires d'efficacité. Sur les 371 patients restants, 276 patients évaluables ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par l'adalimumab. Sur la base des données observées, 222 (80,4 %) étaient en phase de quiescence (absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire ≤ 0,5+, inflammation du vitrée ≤ 0,5+) avec corticothérapie concomitante à une dose ≤ 7,5 mg par jour, et 184 (66,7 %) étaient en phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,4 % des yeux évalués à la semaine 78. Parmi les patients sortis de l'étude avant la semaine 78, 11 % ont arrêté l'étude en raison d'événements indésirables et 5 % en raison d'une réponse insuffisante au traitement par l'adalimumab.
Qualité de vie :
Les résultats rapportés par les patients en termes de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait l'objet d'une évaluation dans les deux études cliniques, à l'aide du questionnaire de qualité de vie NEI VFQ-25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l'adalimumab, avec des différences moyennes statistiquement significatives en termes de vision générale, douleur oculaire, vision de près, santé mentale, et de score total dans l'étude UV I, et en termes de vision générale et santé mentale dans l'étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n'étaient pas numériquement en faveur de l'adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l'étude UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l'étude UV II.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent :
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d'uvéite active antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d'au moins 12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d'adalimumab (s'ils pesaient < 30 kg) ou 40 mg d'adalimumab (s'ils pesaient ≥ 30 kg) toutes les deux semaines en association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d'évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la rechute étaient une aggravation ou l'absence prolongée d'amélioration de l'inflammation oculaire, une amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l'aggravation des comorbidités oculaires, l'utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique :
L'adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute versus placebo (voir figure 3, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de 24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la rechute n'a pas pu être estimé pour les patients traités par l'adalimumab car moins de la moitié de ces patients a présenté une rechute. L'adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute de 75 % versus placebo, comme le montre le hazard ratio (HR = 0,25 [IC à 95 % : 0,12 ; 0,49]).
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l'étude sur l'uvéite pédiatrique
Schéma
Immunogénicité :

Des anticorps anti-adalimumab peuvent se développer pendant le traitement par l'adalimumab. La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.

Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'adalimumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique et l'uvéite non infectieuse (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption et distribution :
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois études, a été de 64 % après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (≃ 40 mg), les clairances étaient de 11 à 15 mL/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6,0 litres, la demi-vie terminale moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96 % des concentrations sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de l'ordre d'environ 5 µg/mL (sans méthotrexate) et de 8 à 9 µg/mL (avec méthotrexate). Les concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines et toutes les semaines.
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (jusqu'à un maximum de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab (valeurs mesurées des semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/mL (CV 102 %) lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/mL (CV 47,7 %) en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d'un poids < 15 kg ayant reçu l'adalimumab à la dose de 24 mg/m2, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/mL (CV 101 %) lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/mL (CV 71,2 %) en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d'une dose de 24 mg/m2 (jusqu'à une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a été de 8,8 ± 6,6 µg/mL lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant avec le méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/mL en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques, la concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (± ET) à la semaine 68 était de 8,0 ± 4,6 µg/mL.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre a été de 5 µg/mL pendant le traitement par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux en monothérapie.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (moyenne ± ET) était d'environ 7,4 ±  5,8 µg/mL (CV 79 %).
Chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie d'une dose de 80 mg à la semaine 2, ont permis d'obtenir des concentrations sériques résiduelles d'adalimumab d'environ 7 à 8 µg/mL à la semaine 2 et à la semaine 4. Au cours du traitement par l'adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à l'état d'équilibre, de la semaine 12 jusqu'à la semaine 36, ont été d'environ 8 à 10 µg/mL.
L'exposition à l'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique observée dans des indications croisées chez d'autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Le schéma posologique recommandé d'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS est 40 mg toutes les deux semaines. Comme l'exposition à l'adalimumab peut être modifiée par la masse corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient bénéficier de la dose recommandée chez l'adulte de 40 mg par semaine.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/mL pendant la période d'induction. Une dose de charge de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/mL pendant la période d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 7 µg/mL ont été obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux semaines) soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été de 15,7 ± 6,6 µg/mL chez les patients de poids ≥ 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 µg/mL chez les patients de poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 µg/mL dans le groupe traité à la dose standard, et de 3,5 ± 2,2 µg/mL dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont été de 15,3 ± 11,4 µg/mL (40/20 mg, toutes les semaines), et de 6,7 ± 3,5 µg/mL (20/10 mg, toutes les semaines).
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, la dose d'induction de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/mL pendant la période d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 8 µg/mL ont été observées chez des patients atteints de rectocolite hémorragique ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
Chez les patients adultes atteints d'uvéite, la dose d'induction de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d'obtenir des concentrations sériques moyennes d'adalimumab à l'état d'équilibre d'environ 8 à 10 µg/mL.
L'exposition à l'adalimumab chez les patients atteints d'uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Aucune donnée d'exposition clinique n'est disponible sur l'utilisation d'une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les expositions prévisibles indiquent qu'en l'absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner une augmentation initiale de l'exposition systémique.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par 80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d'HS, et les patients pédiatriques ≥ 40 kg atteints de MC).
Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique :
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d'AJI (AJI polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d'adalimumab apparente produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/ml (IC à 95 % : 1-6 µg/ml).
Des relations exposition-réponse entre la concentration d'adalimumab et l'efficacité chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d'adalimumab, avec une CE50 apparente similaire d'environ 4,5 µg/ml (IC à 95 % respectifs de 0,4-47,6 et 1,9-10,5) dans les deux cas.
Élimination :
Les analyses pharmacocinétiques de population portant sur des données recueillies chez plus de 1 300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA) étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale :
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal et le développement périnatal a été réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9-17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de signe de fœ-totoxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver Amgevita dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Une seringue préremplie ou un stylo prérempli peuvent être maintenus à des températures allant jusqu'à 25 °C pendant 14 jours maximum. La seringue préremplie ou le stylo prérempli doivent être conservés à l'abri de la lumière, et jetés en l'absence d'une utilisation dans ces 14 jours.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la notice.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en pédiatrie, en médecine interne, en gastroentérologie et hépatologie, en dermatologie ou en ophtalmologie.
AMMEU/1/16/1164/001 ; CIP 3400930142288 (2017, RCP rév 14.06.2019) 1 ser préremplie à 20 mg/0,4mL.
EU/1/16/1164/002 ; CIP 3400930141724 (2017, RCP rév 14.06.2019) 1 ser préremplie à 40 mg/0,8mL.
EU/1/16/1164/003 ; CIP 3400930141731 (2017, RCP rév 14.06.2019) 2 ser préremplies à 40 mg/0,8mL.
EU/1/16/1164/005 ; CIP 3400930141755 (2017, RCP rév 14.06.2019) 6 ser préremplies à 40 mg/0,8mL.
EU/1/16/1164/006 ; CIP 3400930141762 (2017, RCP rév 14.06.2019) 1 stylo prérempli à 40 mg/0,8mL.
EU/1/16/1164/007 ; CIP 3400930141779 (2017, RCP rév 14.06.2019) 2 stylos préremplis à 40 mg/0,8mL.
EU/1/16/1164/009 ; CIP 3400930141809 (2017, RCP rév 14.06.2019) 6 stylos préremplis à 40 mg/0,8mL.
  
Prix : 138,75 euros (boîte de 1 seringue à 20 mg).
249,13 euros (boîte de 1 seringue à 40 mg).
496,68 euros (boîte de 2 seringues à 40 mg).
1429,52 euros (boîte de 6 seringues à 40 mg).
249,13 euros (boîte de 1 stylo à 40 mg).
496,68 euros (boîte de 2 stylos à 40 mg).
1429,52 euros (boîte de 6 stylos à 40 mg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Sec soc à 65 % et Collect :

  • Dans les indications de l'AMM : dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive de l'enfant à partir de 2 ans, l'arthrite active liée à l'enthésite chez l'enfant à partir de 6 ans, la spondylarthrite ankylosante, la spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn chez l'adulte, la rectocolite hémorragique et l'uvéite non infectieuse de l'adulte.
  • En association au méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. Amgevita peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
  • Dans le psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant à partir de 4 ans, l'adolescent et l'adulte défini par :
    • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
    • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
  • Dans la maladie de Crohn active sévère chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention, un corticoïde et un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Non remb Séc soc. et non agréé Collect :
  • Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
  • Dans l'hidrosadénite suppurée (HS) active modérée à sévère des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante à un traitement systémique conventionnel de l'HS.
  • Dans le traitement de l'uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894388210 (seringue à 20 mg) : 139,094 euros.
UCD 3400894388388 (seringue à 40 mg) : 251,038 euros.
UCD 3400894388449 (stylo à 40 mg) : 251,038 euros.
Tarif unifié par UCD du groupe biologique similaire : 251,038 euros (seringue à 40 mg/0,8 ml ; stylo à 40 mg/0,8 ml).
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS :
Chez l'adulte :
  • Dans les indications de l'AMM : dans la spondylarthrite ankylosante, la spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique.
  • Dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'adulte défini par :
    • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
    • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
  • Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active en association au méthotrexate, lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. Amgevita peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Chez l'enfant :
  • Dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents défini par :
    • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
    • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
  • Dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
  • En association au méthotrexate, dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe BV, Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
HULIO 40 mg sol inj en stylo prérempli I 65%
HUMIRA 40 mg/0,8 ml sol inj en stylo prérempli I NR
HYRIMOZ 40 mg sol inj en stylo prérempli I 65%
IDACIO 40 mg sol inj en stylo prérempli I 65%
IMRALDI 40 mg sol inj en stylo prérempli I 65%