ALECENSA 150 mg gél

Mise à jour : 05 Juin 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Alectinib)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : INHIBITEURS DES PROTEINES KINASES (ALECTINIB)
Alectinib chlorhydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : hyprolose, sodium laurylsulfate, magnésium stéarate, carmellose calcique
Colorant (gélule) : titane dioxyde
Encre d'impression : encre noire, fer rouge oxyde, fer jaune oxyde, indigotine laque aluminique, gomme laque blanche, glycérol monooléate
Enveloppe de la gélule : hypromellose, carraghénates, potassium chlorure, amidon de maïs, cire de carnauba
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)ALECENSA 150 mg Gél 4Plq/56
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 150 mg (de 19,2 mm de longueur, portant imprimées à l'encre noire les mentions « ALE » sur la coiffe et « 150 mg » sur le corps ; blanche) :  Boîte de 224, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p gél
Alectinib (sous forme de chlorhydrate) 
150 mg
Excipients : lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, carmellose calcique. Enveloppe : hypromellose, carraghénanes, chlorure de potassium, dioxyde de titane (E171), amidon de maïs, cire de carnauba. Encre d'impression : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laque d'aluminium, carmin d'indigo (E132), cire de carnauba, gomme laquée blanche, monooléate de glycéryle.

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 33,7 mg de lactose (monohydraté) et 6 mg de sodium (laurylsulfate de sodium).

Indications


DCINDICATIONS 
Alecensa est indiqué, en monothérapie, en première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec un réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif).
Alecensa est indiqué en monothérapie dans le traitement du CBNPC avancé ALK-positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/contraception :

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par Alecensa. Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par Alecensa.


Grossesse :

Il n'y a pas ou peu de données issues de l'utilisation d'Alecensa chez les femmes enceintes. D'après son mécanisme d'action, Alecensa peut entraîner des malformations fœtales en cas d'administration chez une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les patientes, enceintes en cours de traitement par Alecensa ou au cours des 3 mois suivant l'arrêt du traitement par Alecensa, doivent contacter leur médecin et être informées du risque potentiel pour le fœtus.


Allaitement :

On ne sait pas si l'alectinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les mères doivent être averties qu'elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par Alecensa.

Fertilité :

Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'Alecensa sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâle ou femelle n'a été observé dans les études toxicologiques générales (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Alecensa a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une attention particulière doit être portée pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, les patients pouvant présenter une bradycardie symptomatique (par ex : syncope, vertige, hypotension) ou des troubles visuels durant le traitement par Alecensa (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et des soins symptomatiques généraux instaurés. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage à Alecensa.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Code ATC : L01XE36.

Mécanisme d'action :

Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l'inhibition de l'activité tyrosine kinase de l'ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant les récepteurs STAT3 et PI3K/AKT et à l'induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose).

Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l'enzyme ALK, dont les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l'alectinib (M4) a montré une activité et une puissance in vitro similaires.

D'après les données précliniques, l'alectinib n'est pas un substrat de la protéine P-gp ou de la BCRP, chacun étant des transporteurs d'efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en mesure de distribuer et d'être retenu au sein du système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique :
Cancer bronchique non à petites cellules ALK-positif :
Patients naïfs de traitement :
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO28984, ALEX) chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC ALK-positif. Des tests centralisés évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans des échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie (IHC) avec le kit Ventana anti-ALK (D5F3), étaient requis avant la randomisation dans l'essai.
Un total de 303 patients a été inclus dans l'essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa, recevant Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
L'indice de performance ECOG (0/1 vs. 2), l'origine ethnique (asiatique vs. non asiatique) et les métastases cérébrales à l'inclusion (oui vs. non) étaient des critères de stratification de la randomisation. Le critère principal d'évaluation de l'essai était de montrer la supériorité d'Alecensa versus crizotinib, basée sur la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation de l'investigateur utilisant RECIST1.1. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion dans le bras Alecensa étaient un âge médian de 58 ans (54 ans dans le bras crizotinib), 55 % de femmes (58 % dans le bras crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % dans le bras crizotinib), 61 % sans antécédent tabagique (65 % dans le bras crizotinib), 93 % ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (93 % dans le bras crizotinib), 97 % à un stade IV de la maladie (96 % dans le bras crizotinib), 90 % ayant une histologie d'adénocarcinome (94 % dans le bras crizotinib), 40 % ayant des métastases cérébrales à l'inclusion (38 % dans le bras crizotinib) et 17 % ayant précédemment reçu une radiothérapie au niveau cérébral (14 % dans le bras crizotinib).
L'essai a atteint son critère principal lors de l'analyse primaire, montrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression par l'investigateur. Les données d'efficacité sont résumées dans le tableau 4 et la courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur est représentée en figure 1.
Tableau 4 : Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO28984 (ALEX)
 Crizotinib
N = 151
Alectinib
N = 152
Durée médiane de suivi (mois) 17,6
(limite 0,3 - 27,0)
18,6
(limite 0,5 - 29,0)
Critères primaires d'efficacité
Survie Sans Progression (INV)    
- Nombre de patients ayant présenté un événement n (%)
- Médiane (mois)
- [IC à 95 %]
102 (68 %)
11,1
[9,1 ; 13,1]
62 (41 %)
NE
[17,7 ; NE]
- Risque Relatif (HR)
- [IC à 95 %]
- log rank p-value stratifié
0,47
[0,34 ; 0,65]
p < 0,0001
Critères secondaires d'efficacité
Survie Sans Progression (CRI)*    
- Nombre de patients ayant présenté un événement n (%)
- Médiane (mois)
- [IC à 95 %]
92 (61 %)
10,4
[7,7 ; 14,6]
63 (41 %)
25,7
[19,9 ; NE]
- Risque Relatif (HR)
- [IC à 95 %]
- log rank p-value stratifié
0,50
[0,36 ; 0,70]
p < 0,0001
Temps de progression cérébrale (CRI) * ,**    
- Nombre de patients ayant présenté un événement n (%)
68 (45 %) 18 (12 %)
- Rapport de risque instantané cause-spécifique
- [IC à 95 %]
- log rank p-value stratifié
0,16
[0,10 ; 0,28]
p < 0,0001
- Incidence cumulée à 12 mois de la progression cérébrale (CRI) en %
- [IC à 95 %]
41,4 %
[33,2 ; 49,4]
9,4 %
[5,4 ; 14,7]
Taux de réponse objectif (INV)*, ***    
- Répondeurs n (%)
- [IC à 95 %]
114 (75,5 %)
[67,8 ; 82,1]
126 (82,9 %)
[76,0 ; 88,5]
Survie globale    
- Nombre de patients ayant présenté un événement N (%)
- Médiane (mois)
- [IC à 95 %]
40 (27 %)
NE
[NE ; NE]
35 (23 %)
NE
[NE ; NE]
- Risque Relatif (HR)
- [IC à 95 %]
0,76
[0,48 ; 1,20]
Durée de Réponse (INV) N = 114 N = 126
- Médiane (mois)
- [IC à 95 %]
11,1
[7,9 ; 13,0]
NE
[NE ; NE]
Taux de réponse objectif cérébral chez des patients avec métastases cérébrales mesurables à l'inclusion N = 22 N = 21
- Répondeurs cérébraux n (%)
- [IC à 95 %]
11 (50,0 %)
[28,2 ; 71,8]
17 (81,0 %)
[58,1 ; 94,6]
- Nombre de réponses cérébrales complètes (%)
1 (5 %) 8 (38 %)
- Durée de réponse cérébrale, médiane (mois)
- [IC à 95 %]
5,5
[2,1 ; 17,3]
17,3
[14,8 ; NE]
Taux de réponse objectif cérébral chez des patients avec métastases cérébrales mesurables et non mesurables à l'inclusion (CRI) N = 58 N = 64
- Répondeurs cérébraux n (%)
- [IC à 95 %]
15 (25,9 %)
[15,3 ; 39,0]
38 (59,4 %)
[46,4 ; 71,5]
- Nombre de réponses cérébrales complètes (%)
5 (9 %) 29 (45 %)
- Durée de réponse cérébrale, médiane (mois)
- [IC à 95 %]
3,7
[3,2 ; 6,8]
NE
[17,3 ; NE]
* Principaux critères secondaires d'évaluation hiérarchisés
** Analyse de risque compétitive de la progression cérébrale, de la progression systémique et du décès en tant qu'événements compétitifs
*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une réponse complète
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; INV = investigateur ; NE = non estimable
Le bénéfice de la survie sans progression était cohérent pour les patients avec des métastases cérébrales à l'inclusion (HR = 0,40, IC à 95 % [0,25 ; 0,64], survie sans progression médiane pour Alecensa = NE, IC à 95 % [9,2 ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 % [6,6 ; 6,9]) et sans métastase cérébrale à l'inclusion (HR = 0,51, IC à 95 % [0,33 ; 0,80], survie sans progression médiane pour Alecensa = NE, IC à 95 % [NE ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 14,8 mois, IC à 95 % [10,8 ; 20,3]), indiquant un bénéfice d'Alecensa sur le crizotinib dans les deux sous-groupes.
Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans l'étude BO28984 (ALEX)
Schéma

Patients pré-traités par crizotinib :

La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées chez des patients atteints de CBNPC ALK-positif, pré-traités par crizotinib, dans le cadre de deux essais cliniques de phase I/II (NP28673 et NP28761).

NP28673 :

L'étude NP28673 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable par chimiothérapie. Un total de 138 patients a été inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 dans la population générale (avec ou sans exposition préalable à des traitements de chimiothérapie cytotoxique). Le co-critère primaire était d'évaluer le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendante (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 chez les patients ayant été préalablement exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxique. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.

La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 67 % de caucasiens, 26 % d'asiatiques, 56 % de femmes et l'âge médian était de 52 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (70 %). L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l'initiation était de 0 ou 1 chez 90,6 % des patients et 2 chez 9,4 % des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 61 % présentaient des métastases cérébrales et 96 % des tumeurs étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 20 % avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 80 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.

Etude NP28761

L'étude NP28761 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable de chimiothérapie. Un total de 87 patients était inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objectif à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.

La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 84 % de caucasiens, 8 % d'asiatiques, 55 % de femmes. L'âge médian était de 54 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (62 %). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 pour 89,7 % des patients et de 2 pour 10,3 % des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 60 % présentaient des métastases cérébrales et 94 % des tumeurs des patients étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 26 % avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 74 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.

Les résultats principaux des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le Tableau 5. Un résumé de l'analyse poolée des critères SNC est présenté dans le Tableau 6.


Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études NP28673 et NP28761
  NP28673 Alecensa 600 mg Deux fois par jour NP28761 Alecensa 600 mg Deux fois par jour
Durée moyenne de suivi (mois) 21
(limite 1 - 30)
17
(limite 1 - 29)
Critères primaires d'efficacité
Taux de réponse objective (CRI) dans la population pour laquelle une réponse était évaluable N = 122 a N = 67 b
- Répondeurs N (%)
- [IC 95 %]
62 (50,8 %)
[41,6 % ; 60,0 %]
35 (52,2 %)
[39,7 % ; 64,6 %]
Taux de réponse objective (CRI) chez les patients pré-traités par chimiothérapie N = 96      
- Répondeurs N (%)
- [IC 95 %]
43 (44,8 %)
[34,6 % ; 55,3 %]
     
Critères secondaires d'efficacité
Durée de la réponse (CRI) N = 62 N = 35
- Nombre de patients ayant présenté un événement N (%)
- Médiane (mois)
- [IC 95 %]
36 (58,1 %)
15,2
[11,2 ; 24,9]
20 (57,1 %)
14,9
[6,9 ; NE]
Survie Sans Progression (CRI) N = 138 N = 87
- Nombre de patients ayant présenté un événement N (%)
- Durée de la médiane (mois)
- [IC 95 %]
98 (71,0 %)
8,9
[5,6 ; 12,8]
58 (66,7 %)
8,2
[6,3 ; 12,6]

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; NE = non estimable

a Selon le comité de revue indépendant, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.

b Selon le comité de revue indépendant, 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.

Les résultats du taux de réponse objective des études NP28673 et NP28761 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de patients caractérisés à l'initiation de l'étude, tels que l'âge, le sexe, l'ethnie, le score de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales (SNC) et le traitement préalable par chimiothérapie, notamment si l'on considère le faible nombre de patients dans quelques sous-groupes.


Tableau 6 : Résumé de l'analyse poolée des critères SNC à partir des études NP28673 et NP28761
Paramètres cérébraux (NP28673 et NP28761) Alecensa 600 mg deux fois par jour
Patients porteurs de métastases cérébrales mesurables à l'inclusion
Taux de réponse objective cérébrale (CRI) N = 50
- Répondeurs (%)
- [IC 95 %]
- Réponse Complète
- Réponse Partielle
32 (64,0 %)
[49,2 % ; 77,1 %]
11 (22,0 %)
21 (42,0 %)
Durée de réponse objective cérébrale (CRI) N = 32
- Nombre de patients ayant présenté un événement N (%)
- Médiane (mois)
- [IC 95 %]
18 (56,3 %)
11,1
[7,6 ; NE]

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendante ; NE = non estimable

Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome du poumon (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques pour alectinib et son principal métabolite actif (M4) ont été caractérisés chez les patients CBNPC ALK-positif et les sujets sains. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, la moyenne géométrique (coefficient de variation %) de l'état d'équilibre de la Cmax, Cmin et ASC0 - 12 hr pour alectinib était environ de 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/mL (47,8 %) et 7 430 ng*h/mL (45,7 %), respectivement. La moyenne géométrique de l'état d'équilibre de la Cmax, Cmin et ASC0 - 12 hr pour le métabolite M4 était environ de 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) et 2 810 ng*h/mL (45,9 %), respectivement.

Absorption :
Après l'administration orale d'une dose de 600 mg deux fois par jour avec un repas, chez des patients CBNPC ALK-positif, alectinib était absorbé à un Tmax après 4 à 6 heures environ.
L'état d'équilibre d'alectinib est atteint dans les 7 jours avec une administration continue de 600 mg deux fois par jour. Le rapport d'accumulation pour le régime posologique de 600 mg deux fois par jour était d'environ 6 fois. L'analyse pharmacocinétique de population soutient la proportionnalité de doses pour alectinib sur l'intervalle de doses allant de 300 à 900 mg à jeun.
La biodisponibilité absolue des gélules alectinib était de 36,9 % (IC à 90 % : 33,9 % ; 40,3 %) avec un repas chez des sujets sains.
Après l'administration d'une dose orale unique de 600 mg avec un repas riche en graisses et en calories, l'exposition d'alectinib et du métabolite M4 a triplé par rapport à celle dans des conditions de jeûne (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
Alectinib et son principal métabolite M4 sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %) indépendamment de la concentration de la substance active. A des concentrations cliniquement significatives, les rapports de concentration moyens sang/plasma in vitro d'alectinib et du métabolite M4 sont de 2,64 et 2,50 respectivement.
Le volume de distribution moyen géométrique à l'état d'équilibre (Vss) d'alectinib après administration IV était de 475 L, ce qui indique une large distribution tissulaire.
Selon les données in vitro, alectinib n'est pas un substrat de la P-gp. Alectinib et le métabolite M4 ne sont pas des substrats de la BCRP ou du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1BI/B3.
Biotransformation :
Des études de métabolisme in vitro ont montré que le CYP3A4 était le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme d'alectinib et de son principal métabolite M4. Sa contribution est estimée à 40 - 50 % du métabolisme d'alectinib. Les résultats de l'étude du bilan de masse humaine a démontré qu'alectinib et le métabolite M4 étaient les principaux agents circulant dans le plasma, avec 76 % de la radioactivité totale dans le plasma. Le rapport de la moyenne géométrique métabolite/molécule mère à l'état d'équilibre est de 0,399.
Le métabolite M1b a été détecté en tant que métabolite mineur in vitro et dans le plasma chez des sujets sains. La formation du métabolite M1b et de son isomère mineur M1a serait probablement catalysée par une association d'isoenzymes du CYP (comprenant des isoenzymes autres que le CYP3A) et des enzymes aldéhyde déshydrogénases.
Des études in vitro indiquent que ni alectinib ni son métabolite actif majeur (M4) n'inhibent les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Alectinib n'inhibe pas les transporteurs OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes in vitro.
Elimination :
Après administration d'une dose unique d'alectinib marqué au 14C administré par voie orale à des sujets sains, la majorité de la radioactivité a été excrétée dans les fèces (Récupération moyenne : 97,8 %) avec une excrétion minimale dans les urines (Récupération moyenne : 0,46 %). Dans les fèces, 84 % et 5,8 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée d'alectinib ou du métabolite M4, respectivement.
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) d'alectinib était de 81,9 L/heure. La moyenne géométrique des estimations de demi-vie d'élimination individuelle pour l'alectinib était de 32,5 heures. Les valeurs correspondantes pour le métabolite M4 étaient 217 L/heure et 30,7 heures, respectivement.
Pharmacocinétique dans des populations particulières :
Insuffisance rénale :
Des quantités négligeables d'alectinib et du métabolite actif M4 sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (< 0,2 % de la dose). D'après une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à alectinib et au métabolite M4 étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et une fonction rénale normale. La pharmacocinétique d'alectinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique :
L'élimination d'alectinib étant principalement métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique peut augmenter la concentration plasmatique d'alectinib et/ou son métabolite principal M4. D'après une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à alectinib et au métabolite M4 étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et une fonction hépatique normale.
Après administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la Cmax d'alectinib était identique et l'ASCinf d'alectinib était 2,2 fois plus élevée par rapport aux mêmes paramètres chez des sujets sains appariés. La Cmax et l'ASCinf de son métabolite M4 ont été respectivement plus basses de 39 % et 34 %, conduisant à une exposition combinée à alectinib et à M4 (ASCinf) 1,8 fois plus élevée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets sains appariés.
L'étude de l'insuffisance hépatique a également inclus un groupe de patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et une exposition à alectinib modérément plus élevée a été observée dans ce groupe par rapport aux sujets sains appariés. Cependant, les patients du groupe Child-Pugh B n'ont généralement pas présenté d'anomalies de la bilirubine, de l'albumine ou du taux de prothrombine, suggérant qu'ils ne sont pas complètement représentatifs des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée avec une capacité métabolique diminuée.
Effets de l'âge, du poids corporel, de l'origine ethnique et du sexe :
L'âge, le poids corporel, l'origine ethnique et du sexe n'ont pas eu d'effet clinique significatif sur l'exposition systémique à alectinib et au métabolite M4. Les patients inclus dans les essais cliniques avaient un poids corporel entre 36,9 et 123 kg. Aucune donnée n'est disponible pour les patients de très haut poids corporel (> 130 kg) (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Carcinogénicité :
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène d'Alecensa.
Mutagénicité :
Alectinib n'est pas mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d'Ames) mais a induit une légère augmentation des aberrations numériques dans le test cytogénétique in vitro utilisant des cellules de poumon de hamster chinois (CHL) avec activation métabolique et des micronoyaux dans le test du micronoyau sur la moelle osseuse de rat. Le mécanisme d'induction des micronoyaux était la ségrégation de chromosomes anormaux (aneugénicité) et non un effet clastogène sur les chromosomes.
Insuffisance de la fertilité :
Aucune étude de fertilité chez les animaux n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'Alecensa. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n'a été observé dans les études toxicologiques en général. Ces études ont été conduites chez les rats et les singes, à une exposition égale ou supérieure à, respectivement, 2,6 et 0,5 fois l'exposition chez l'Homme, mesurée à partir de l'Aire Sous la Courbe (ASC), à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Tératogénicité :
Alectinib a induit des toxicités embryo-fœtales chez des rates et lapines gravides. Chez les rates gravides ; alectinib a induit une perte embryo-fœtale totale (avortement spontané) à des expositions correspondantes à 4,5 fois l'exposition de l'Aire Sous la Courbe humaine ; des petits fœtus au retard d'ossification et des anomalies mineures des organes à des expositions correspondantes à 2,7 fois l'exposition de l'Aire Sous la Courbe humaine. Chez des lapines gravides, alectinib a induit une perte embryo-fœtale, des petits fœtus et a augmenté l'incidence de variations squelettiques à des expositions correspondantes à 2,9 fois l'exposition de l'Aire Sous la Courbe humaine à la dose recommandée.
Autres :
Alectinib absorbe les ultra-violets entre 200 et 400 nm et a démontré un potentiel phototoxique dans un test in vitro de phototoxicité sur une culture de fibroblastes murins après une irradiation par UVA.
Dans les études toxicologiques à doses répétées, les organes cibles chez les rats et les singes lors d'une exposition cliniquement significative ont inclus, sans être limités à ces systèmes : le système érythroïde, le tractus gastro-intestinal et le système hépatobiliaire.
Une morphologie anormale des érythrocytes a été observée à exposition égale ou supérieure à 10 - 60 % de l'exposition chez l'homme mesurée à partir de l'Aire Sous la Courbe à la posologie recommandée. L'extension de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale chez les deux espèces a été observée à exposition égale ou supérieure à 20 - 120 % de l'exposition chez l'homme mesurée à partir de l'Aire Sous la Courbe à la posologie recommandée chez les deux espèces. Une augmentation de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe ainsi que de la vacuolisation/dégénérescence/nécrose des épithéliums des canaux biliaires et l'élargissement/nécrose focale des hépatocytes ont été observées chez les rats et/ou singes à exposition égale ou supérieure à 20 - 30 % de l'exposition chez l'homme mesurée à partir de l'Aire Sous la Courbe à la posologie recommandée.
Un effet hypotenseur léger a été observé chez les singes à expositions cliniquement significatives.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/16/1169/001 ; CIP 3400930083048 (2018, RCP rév 03.04.2020).
  
Prix :4592,98 euros (224 gélules à 150 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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