XELODA 150 mg cp pellic

Mise à jour : 04 Août 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antipyrimidiques (Capécitabine)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE (CAPECITABINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : croscarmellose sel de Na, cellulose microcristalline, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose
Pelliculage : talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose anhydre
AMM3657456
Présentation(s)XELODA 150 mg Cpr pell Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 500 mg (biconvexe, oblong avec inscription « 500 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre ; couleur pêche) :  Boîte de 120, sous plaquettes thermoformées de 10.
Comprimé pelliculé à 150 mg (biconvexe, oblong avec inscription « 150 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre ; couleur pêche clair) :  Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées de 10.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Capécitabine 
500 mg
ou
150 mg
Excipients (communs) : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose (3 mPa.s), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre (52 mg/cp à 500 mg ; 15,6 mg/cp à 150 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Xeloda est indiqué :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme :

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

D'après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.


Grossesse :

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.


Allaitement :

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Aucune étude pour évaluer l'impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n'a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Étant donné que le risque d'effets délétères sur le nourrisson allaité n'est pas connu, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Fécondité :

Il n'existe pas de donnée concernant l'impact de Xeloda sur la fécondité. Les études pivotales de Xeloda ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite) ; code ATC : L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (cf Pharmacocinétique). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine-phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains, habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine-phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaires, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal :
La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon :
Les données d'une étude clinique de phase III (étude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m2 de leucovorine IV suivi de 425 mg/m2 de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur l'ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l'analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d'analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l'âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux d'ACE (antigène carcino-embryonnaire) à l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Sur l'ensemble de la population randomisée, la capécitabine s'est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) qu'en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).
Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon :
Les données d'une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C) sont en faveur de l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine (Xelox) en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période de 1 semaine sans traitement) en association avec l'oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, Xelox a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95 % : 0,69 - 0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour Xelox versus 67 % pour 5-FU/LV. L'analyse de la survie sans rechute, critère d'évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 % ; 0,67 - 0,92 ; p = 0,0024) pour Xelox vs 5-FU/LV. Xelox a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 - 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour Xelox versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux événements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements Xelox (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).
La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique :
Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivis d'une semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 de leucovorine en intraveineux suivis de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.
Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique :
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant Xelox ou Folfox-4, puis une partie factorielle 2×2 dans laquelle 1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : Xelox plus placebo, Folfox-4 plus placebo, Xelox plus bévacizumab, et Folfox-4 plus bévacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements.
Tableau 6 : Traitements de l'étude NO16966 (CCRm)
     TraitementDose initialeCalendrier
Folfox-4
ou
Folfox-4 + bévacizumab
Oxaliplatine85 mg/m2 intraveineux 2 hOxaliplatine le jour 1, tous les 14 jours
Leucovorine200 mg/m2 intraveineux 2 hLeucovorine les jours 1 et 2, tous les 14 jours
5-fluorouracile400 mg/m2 bolus intraveineux, suivi de 600 mg/m2 intraveineux 22 h5-fluorouracile intraveineux bolus/perfusion, les jours 1 et 2, tous les 14 jours
Placebo ou bévacizumab5 mg/kg intraveineux 30-90 minJour 1, avant Folfox-4, tous les 14 jours
Xelox
ou
Xelox + bévacizumab
Oxaliplatine130 mg/m2 intraveineux 2 hOxaliplatine le jour 1, toutes les 3 semaines
Capécitabine1000 mg/m2 per os deux fois par jourCapécitabine per os deux fois par jour pendant 14 jours (suivi de 7 jours sans traitement)
Placebo ou bévacizumab7,5 mg/kg intraveineux 30-90 minJour 1, avant Xelox, et toutes les 3 semaines
5-fluorouracile : injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine
De manière globale, la non-infériorité des bras contenant Xelox comparés aux bras contenant Folfox-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que Xelox est équivalent à Folfox-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de Xelox plus bévacizumab à Folfox-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire prédéfinie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, Xelox plus bévacizumab a été similaire à Folfox-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 [IC 97,5 % : 0,84 ; 1,22]). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7.
Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n'ont pas été confirmés lors de l'analyse de la PFS « sous-traitement » : le risque relatif de Xelox versus Folfox-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 % : 1,07 à 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d'administration des traitements ainsi que le temps d'évaluation de la tumeur impactent l'analyse de la PFS « sous-traitement », aucune autre explication n'a pu être apportée.
Tableau 7 : Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non-infériorité de l'étude NO16966
PopulationDélai médian jusqu'à événement (jours)HR
(IC 97,5 %)
Xelox / Xelox+P / Xelox+BV (EPP* : N = 967 ; ITT** : N = 1017)Folfox-4 / Folfox-4+P / Folfox-4+BV (EPP* : N = 937 ; ITT** : N = 1017)
Analyse principale - Paramètre : Survie sans progression
PPE2412591,05 (0,94 ; 1,18)
ITT2442591,04 (0,93 ; 1,16)
Analyse principale - Paramètre : Survie globale
PPE5775490,97 (0,84 ; 1,14)
ITT5815530,96 (0,83 ; 1,12)
Suivi additionnel d'un an - Paramètre : Survie sans progression
PPE2422591,02 (0,92 ; 1,14)
ITT2442591,01 (0,91 ; 1,12)
Suivi additionnel d'un an - Paramètre : Survie globale
PPE6005941,00 (0,88 ; 1,13)
ITT6025960,99 (0,88 ; 1,12)
*  PPE : population des patients éligibles.
**  ITT : population en intention de traiter.

L'effet de l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) [Xeliri] et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1-6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0-8,3 mois ; p = 0,0002) pour Xeliri. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l'incidence de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec Xeliri (respectivement, 26 % pour Xeliri et 11 % pour la capécitabine en première ligne).
Xeliri a été comparé avec 5-FU + irinotécan (Folfiri) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes Xeliri se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m2 au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit Folfiri (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) [n = 145] ou Xeliri (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour Folfiri, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec Folfiri), et de 5,8 mois pour Xeliri (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour Folfiri, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour Xeliri (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez les patients traités avec Xeliri par rapport à ceux traités par Folfiri (respectivement, 48 % de diarrhées pour Xeliri et 14 % pour Folfiri).
Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit Folfiri (n = 41) soit Xeliri (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour Xeliri versus Folfiri (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement Xeliri (41 % pour Xeliri, 5,1 % pour Folfiri).
Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit Folfiri soit Xeliri. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras Xeliri et 48 % dans le bras Folfiri (p = 0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras Xeliri et 26 % des patients du bras Folfiri ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l'exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par Folfiri.
Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes Folfiri et Xeliri dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à Folfiri (HR = 0,76; IC95 % : 0,62 à 0,95, p <  0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes Xeliri utilisés.
Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant Folfiri + bévacizumab avec Xeliri + bévacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d'OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Folfiri plus bévacizumab (bras A, n = 167) soit Xeliri plus bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régime Xeliri se composait de la capécitabine à 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m2 au jour 1. Respectivement pour Folfiri-bev et Xeliri-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par Xeliri + bévacizumab par rapport aux patients traités par Folfiri + bévacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d'arrêts de traitement.
Les données d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime Xeliri modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), de l'irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), l'oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l'étude de 26,2 mois.
Tableau 8 : Principaux résultats concernant l'efficacité de l'étude AIO KRK
  Xelox + bévacizumab (ITT : N = 127)Xeliri + bévacizumab modifié (ITT : N = 120)Hazard ratio IC 95% Valeur de P
Survie sans progression après 6 mois
ITT 76 %84 %-
IC 95% 69-84 %77-90 %-
Médiane de survie sans progression
ITT 10,4 mois12,1 mois0,93
IC 95 % 9,0-12,010,8-13,20,82-1,07
               p = 0,30
Médiane de survie globale
ITT24,4 mois25,5 mois0,90
IC 95 %19,3-30,721,0-31,00,68-1,19
               p = 0,45
Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l'irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir Xelox ou Folfox-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par Xelox et Folfox-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité de Xelox versus Folfox-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que Xelox est équivalent à Folfox-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.
Tableau 9 : Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non-infériorité de l'étude NO16967
PopulationDélai médian jusqu'à événement (jours)HR
(IC 95 %)
Xelox (PPP* : N = 251 ; ITT** : N = 313)Folfox-4 (PPP* : N = ; 252 ; ITT** : N = 314)
Analyse principale - Paramètre : Survie sans progression
PPP1541681,03 (0,87 ; 1,24)
ITT1441460,97 (0,83 ; 1,14)
Analyse principale - Paramètre : Survie globale
PPP3884011,07 (0,88 ; 1,31)
ITT3633821,03 (0,87 ; 1,23)
Suivi additionnel de six mois - Paramètre : Survie sans progression
PPP1541661,04 (0,87 ; 1,24)
ITT1431460,97 (0,83 ; 1,14)
Suivi additionnel de six mois - Paramètre : Survie globale
PPP3934021,05 (0,88 ; 1,27)
ITT3633821,02 (0,86 ; 1,21)
*  PPP : population per protocole.
**  ITT : population en intention de traiter.

Cancer gastrique avancé :
Les données d'une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines). Lors de l'analyse per protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,63-1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95 % : 0,64-1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).
Les données d'une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l'oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l'utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude Real-2).
Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2 × 2 à l'un des 4 groupes suivants :
  • ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale).
  • ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).
  • EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).
  • EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).
Les analyses principales d'efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non-infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC 95% : 0,8 à 0,99) et pour les régimes contenant l'oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92, IC 95% : 0,80 à 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d'oxaliplatine.
La capécitabine a également été utilisée en association à l'oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé (méta-analyse) :
Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l'ensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabine sont non inférieurs à ceux contenant le 5-FU.
Cancer du sein :
La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique :
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponses objectives globales dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) versus 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans le bras avec l'association capécitabine/docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) versus 128 jours (docétaxel seul).
La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d'anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées :
Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivis d'une semaine sans traitement). Les taux de réponses objectives globales (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (1er essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu'à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.
Toutes indications :
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui n'ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1100 jours (IC 95 % 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95 % 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC 95 % 0,56 ; 0,66).
Population pédiatrique :
L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études avec Xeloda dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de l'adénocarcinome du côlon et du rectum, de l'adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2 par jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption :
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. Au jour 14, à la dose de 1250 mg/m2, le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC0-∞ en µg × h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.
Distribution :
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.
Biotransformation :
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine-désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine-phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes : 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes : 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes : 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine-phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immunohistochimiques, la thymidine-phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA). Finalement la ß-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-ß-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Élimination :
Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Traitement associé :
Des études de phase I, évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR.
Pharmacocinétique chez des populations particulières :
Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de la capécitabine à la posologie de 1250 mg/m2 deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques :
D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées, en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant une insuffisance rénale :
D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). Le FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative.
Patients âgés :
D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques :
Suite à l'administration orale de 825 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une diminution de l'AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de l'AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5'- DFCR, 5'-DFUR et 5-FU) n'est intervenue.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique, ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d'effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (exemple : un allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m2par jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur 2 ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d'une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogenèse chez la souris, l'augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d'autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques doivent être suivies.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription et délivrance subordonnées à l'obtention du résultat du dépistage d'un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.
AMMEU/1/00/163/002 ; CIP 3400936574625 (RCP rév 03.07.2020) 500 mg.
EU/1/00/163/001 ; CIP 3400936574564 (RCP rév 03.07.2020) 150 mg.
  
Prix :145,05 euros (120 comprimés à 500 mg).
22,05 euros (60 comprimés à 150 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
CAPECITABINE ACCORD 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE ARROW 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE BIOGARAN 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE CRISTERS 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE EG 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE MYLAN 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE SANDOZ 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE TEVA 150 mg cp pellic I 100% Générique
CAPECITABINE ZENTIVA 150 mg cp pellic I 100% Générique