PARSABIV 2,5 mg sol inj

Mise à jour : 24 Février 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Endocrinologie : Inhibiteur de la parathormone (Etelcalcétide)
Classification ATC :
HORMONES SYSTEMIQUES, HORMONES SEXUELLES EXCLUES : MEDICAMENTS DE L'EQUILIBRE CALCIQUE - MEDICAMENTS ANTIPARATHYROÏDIENS : AUTRES MEDICAMENTS ANTIPARATHYROÏDIENS (ETELCALCETIDE)
ételcalcétide chlorhydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, acide succinique, eau ppi, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
AMM
Présentation(s)PARSABIV 2,5 mg S inj 6Fl/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)PARSABIV 2,5 mg S inj Fl/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)PARSABIV 2,5 mg S inj Fl/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable à 2,5 mg, à 5 mg et à 10 mg (limpide, incolore) : Flacons à usage unique, boîtes de 1 et de 6.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon*
 de 0,5 mLde 1 mLde 2 mL
Ételcalcétide chlorydrate exprimé en ételcalcétide 
2,5 mg5 mg10 mg
Excipients : chlorure de sodium, acide succinique, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
*  Chaque mL de solution contient 5 mg d'ételcalcétide.


Indications


DCINDICATIONS 
Parsabiv est indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les patients adultes hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ételcalcétide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Parsabiv pendant la grossesse.

Allaitement :

On ne sait pas si l'ételcalcétide est présent dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l'ételcalcétide dans le lait (cf Sécurité préclinique).

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Parsabiv doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'ételcalcétide sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Parsabiv n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, certaines manifestations potentielles d'hypocalcémie peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Un surdosage de l'ételcalcétide peut entraîner une hypocalcémie avec ou sans symptômes cliniques et peut nécessiter un traitement. En cas de surdosage, la calcémie doit être contrôlée, l'apparition chez les patients de symptômes d'hypocalcémie doit être surveillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et des mesures appropriées doivent être instaurées (cf Posologie et Mode d'administration). Bien que Parsabiv soit éliminé par dialyse, l'hémodialyse comme traitement du surdosage n'a pas été étudiée. Au cours des études cliniques, des doses uniques allant jusqu'à 60 mg et des doses répétées allant jusqu'à 22,5 mg 3 fois par semaine, administrées en fin de dialyse, ont été utilisées chez des patients hémodialysés en toute sécurité.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : médicaments de l'équilibre calcique, agents anti-parathyroïdiens, Code ATC : H05BX04.

Mécanisme d'action :

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L'ételcalcétide, peptide de synthèse, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH en se liant au récepteur sensible au calcium et en l'activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.

Effets pharmacodynamiques :

Suivant une administration unique par voie intraveineuse d'un bolus de 5 mg d'ételcalcétide, le taux de PTH a diminué rapidement dans les 30 minutes et a été réduit au maximum pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L'ampleur et la durée de la diminution du taux de PTH ont augmenté avec l'augmentation de la dose. La réduction du taux de PTH était corrélée à la concentration plasmatique d'ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L'effet de diminution du taux de PTH a été maintenu sur une période de 6 mois de traitement lorsque l'ételcalcétide était administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.

Efficacité et sécurité clinique :

Études contrôlées contre placebo :

Deux études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 6 mois ont été menées chez des patients IRC hémodialysés 3 fois par semaine atteints d'HPTS (n = 1 023). La dose initiale de Parsabiv ou de placebo était de 5 mg 3 fois par semaine en fin d'hémodialyse, puis la dose était ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 17 et jusqu'à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤ 300 pg/mL. La valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de Parsabiv au cours de la période d'évaluation de l'efficacité (PEE) a été de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients présentant un taux de PTH plus bas au recrutement ont habituellement nécessité des doses plus faibles (valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de 15,0 mg, 21,4 mg et 27,1 mg respectivement chez les patients avec un taux de PTH au recrutement < 600 pg/mL, 600 à ≤ 1 000 pg/mL et > 1 000 pg/mL). Les patients ont été maintenus à une concentration en calcium du dialysat ≥ 2,25 meq/L.

Dans chacune des deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant, au cours de la PEE (PEE, période définie comme les semaines 20 à 27 incluses), une diminution du taux de PTH > 30 % par rapport aux valeurs initiales. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec un taux moyen de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE, ainsi que la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de PTH, de la Cac, du phosphate et du produit phosphocalcique (Ca x P) au cours de la PEE.

Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre les deux groupes de chaque étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux études consolidées était de 58,2 ans (intervalle : 21 à 93 ans). Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTH dans les 2 études consolidées étaient respectivement de 846,9 (21,8) pg/mL et de 835,9 (21,0) pg/mL dans les groupes Parsabiv et placebo, avec un taux de PTH initial > 1 000 pg/mL chez environ 21 % des sujets recrutés dans les deux études consolidées. La durée moyenne de l'hémodialyse avant inclusion était de 5,4 ans et 68 % des patients recevaient des stérols de la vitamine D à l'inclusion, avec 83 % recevant des chélateurs du phosphate.

Les deux études ont démontré que Parsabiv diminuait le taux de PTH tout en abaissant le taux de calcium, le taux de phosphate et le Ca x P. Les résultats obtenus pour l'ensemble des critères d'évaluation principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs et les résultats ont été cohérents dans les deux études comme le montre le tableau 2.


Tableau 2 : Effets de Parsabiv sur le taux de PTH, la calcémie corrigée, le taux de phosphate et le Ca x P dans les études contrôlées contre placebo d'une durée de 6 mois
  Étude 1 Étude 2
Parsabiv
(N = 254)
Placebo
(N = 254)
Parsabiv
(N = 255)
Placebo
(N = 260)
PTH
Patients avec diminution > 30 % du taux de PTH au cours de la PEE, n (%) 188 (74,0) (a) 21 (8,3) 192 (75,3)(a)
25 (9,6)
Patients avec un taux de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE, n (%) 126 (49,6)(a) 13 (5,1) 136 (53,3)(a) 12 (4,6)
Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) -55,11 (1,94)(a) 13,00 (2,81) -57,39 (1,91)(a) 13,72 (2,50)
Calcémie corrigée
Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) -7,29 (0,53)(a) 1,18 (0,29) -6,69 (0,55)(a) 0,58 (0,29)
Phosphate
Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) -7,71 (2,16)(b) -1,31 (1,42) -9,63 (1,61)(a) -1,60 (1,42)
Ca x P
Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) -14,34 (2,06)(a) -0,19 (1,44) -15,84 (1,57)(a) -1,06 (1,42)
(a)  p < 0,001 versus placebo.
(b)  p = 0,003 versus placebo.


Parsabiv a diminué le taux de PTH indépendamment du taux de PTH initial, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non auparavant des stérols de la vitamine D. Les patients avec un taux de PTH plus bas au recrutement étaient plus susceptibles d'atteindre un taux de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE.

Parsabiv a été associé à des diminutions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines spécifiques de l'os et télopeptide C-terminal du collagène de type I) et du facteur 23 de croissance des fibroblastes (critères exploratoires) à la fin de l'étude (semaine 27) par rapport au placebo.

Étude contrôlée contre comparateur actif :

Une étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, d'une durée de 6 mois, comparant l'efficacité et la sécurité de Parsabiv avec celles du cinacalcet a été menée chez 683 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées contre placebo (dose initiale de 5 mg ajustée toutes les 4 semaines par paliers de 2,5 mg à 5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). Le cinacalcet a été administré à la dose initiale de 30 mg par jour, puis ajusté toutes les 4 semaines par paliers de 30 mg ou de 60 mg pour la dernière augmentation posologique jusqu'à une dose maximale de 180 mg par jour conformément aux informations de prescription du cinacalcet. Au cours de la PEE, la valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) pour Parsabiv et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) pour le cinacalcet. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité de la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE (semaines 20 à 27), une diminution du taux moyen de PTH > 30 % par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères d'évaluation secondaires, testés en analyse séquentielle de supériorité, étaient la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE, une diminution du taux moyen de PTH > 50 % et > 30 % par rapport aux valeurs initiales et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines. Les concentrations moyennes (ET) initiales de PTH étaient respectivement de 1 092,12 (33,8) et 1 138,71 (38,2) pg/mL dans les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques initiales étaient similaires à celles des études contrôlées contre placebo.

Parsabiv a été non inférieur au cinacalcet pour le critère d'évaluation principal et supérieur au cinacalcet pour les critères d'évaluation secondaires de la proportion de patients obtenant une diminution > 30 % du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (68,2 % Parsabiv versus 57,7 % cinacalcet ; p = 0,004) et de la proportion de patients obtenant une diminution > 50 % du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (52,4 % Parsabiv versus 40,2 % cinacalcet ; p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes concernant le critère secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines.

Étude de changement de traitement :

Les résultats d'une étude évaluant les variations des taux de calcémie corrigée lors du passage d'un traitement par cinacalcet à un traitement par Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, peut être instauré en toute sécurité 7 jours après l'arrêt du cinacalcet, sous réserve d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

Étude d'extension en ouvert :

Une étude d'extension, à bras unique, de 52 semaines, des études contrôlées contre placebo et de changement de traitement décrites ci-dessus, a été menée afin de déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Tous les patients ont reçu Parsabiv à la dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine. La dose de Parsabiv pouvait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu'à une dose maximale de 15 mg afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤ 300 pg/mL tout en maintenant les concentrations de Cac.

A la fin des 52 semaines, aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée et le maintien de l'efficacité de Parsabiv a été mis en évidence par une diminution du taux de PTH avant dialyse > 30 % par rapport à la valeur initiale chez 2/3 des patients. De plus, Parsabiv a diminué le taux de PTH avant dialyse à un taux ≤ 300 pg/mL chez plus de 50 % des patients et a diminué le taux moyen de PTH, Cac, Cac x P et phosphate par rapport aux valeurs initiales.

Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Parsabiv dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hyperparathyroïdie (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Distribution :

Dans le modèle pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 796 L. L'ételcalcétide est principalement lié à l'albumine plasmatique par une liaison covalente réversible. La liaison non covalente de l'ételcalcétide aux protéines plasmatiques est faible avec un ratio de fraction non liée de 0,53. Le rapport sang/plasma des concentrations de [14C]-ételcalcétide est de 0,6 environ.

Biotransformation :

L'ételcalcétide n'est pas métabolisé par les enzymes du CYP450. L'ételcalcétide est biotransformé dans le sang par une réaction d'échange réversible entre thiols endogènes et disulfure formant principalement un composé conjugué avec l'albumine sérique. L'exposition plasmatique des produits biotransformés a été 5 fois plus élevée environ que celle de l'ételcalcétide et l'évolution de leur concentration dans le temps est parallèle à celle de l'ételcalcétide. Le produit biotransformé principal (lié à l'albumine) a montré une activité minimale in vitro.

Élimination :

L'administration par voie intraveineuse 3 fois par semaine en fin de séance d'hémodialyse a donné lieu à une demi-vie effective de 3 à 5 jours. L'ételcalcétide est rapidement éliminé chez les patients présentant une fonction rénale normale, tandis que chez les patients atteints d'IRC nécessitant une hémodialyse, l'ételcalcétide a été éliminé principalement par hémodialyse. L'ételcalcétide a été éliminé de manière efficace avec une clairance d'hémodialyse de 7,66 L/heure. Après l'administration d'une dose unique d'ételcalcétide radiomarqué chez des patients IRC hémodialysés avec une HPT secondaire, environ 60 % du [14C]-ételcalcétide administré ont été retrouvés dans le dialysat et environ 7 % dans les urines et les fèces selon des données combinées recueillies sur une période de 175 jours. La variabilité interindividuelle de la clairance est de l'ordre de 70 % dans la population de patients.

Linéarité/non-linéarité :

La pharmacocinétique de l'ételcalcétide est linéaire et ne varie pas en fonction du temps après administration par voie intraveineuse d'une dose unique (5 à 60 mg) ou de doses répétées (2,5 à 20 mg) chez des patients IRC hémodialysés avec une HPT secondaire. Suite à l'administration par voie intraveineuse 3 fois par semaine à la fin de chacune des séances de 3 à 4 heures d'hémodialyse chez des patients IRC, le taux plasmatique d'ételcalcétide a atteint un état de quasi-équilibre 4 semaines après l'administration, avec un facteur d'accumulation observé de 2 à 3.

Insuffisance rénale :

Aucune étude pharmacocinétique spécifique de l'ételcalcétide n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique de l'ételcalcétide a été établi chez des patients IRC hémodialysés. L'ételcalcétide est destiné à être utilisé chez les patients IRC hémodialysés.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Poids corporel, sexe, âge, origine ethnique :

Aucune différence pharmacocinétique en fonction du poids corporel, du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique n'a été observée chez les patients adultes étudiés.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'effet pharmacologique attendu de la diminution des taux sanguins de PTH et de calcium a été observé lors d'études chez l'animal aux niveaux d'exposition clinique. Des diminutions du taux de calcium sérique associées à des tremblements, des convulsions et des manifestations liées au stress ont été observées aux niveaux d'exposition clinique. Tous ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

L'ételcalcétide a montré un effet mutagène sur certaines souches de bactérie (Ames) sans toutefois révéler d'effet génotoxique lors des essais de génotoxicité in vitro et in vivo chez le mammifère ; l'ételcalcétide est par conséquent considéré non génotoxique chez l'Homme. Au cours des études de carcinogénicité chez la souris et le rat, aucune tumeur associée à l'ételcalcétide n'a été observée à des niveaux d'exposition jusqu'à 0,4 fois supérieurs aux niveaux d'exposition clinique.

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé lors de l'administration de l'ételcalcétide chez le rat à des niveaux d'exposition jusqu'à 1,8 fois supérieurs aux niveaux d'exposition clinique observés chez des patients recevant 15 mg d'ételcalcétide trois fois par semaine.

Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez les rats et les lapins après exposition à des doses allant jusqu'à 1,8 à 4,3 fois les niveaux d'exposition clinique au cours de l'organogenèse. Dans l'étude de développement prénatal et postnatal chez les rats, avec des expositions 1,8 fois supérieures aux niveaux d'exposition clinique, une augmentation minime de la mortalité périnatale du petit a été observée ainsi qu'un retardement de la mise bas et des diminutions transitoires de la croissance postnatale associées aux toxicités maternelles d'hypocalcémie, des tremblements et des diminutions du poids corporel et de la consommation d'aliments.

Les études chez les rats ont mis en évidence une excrétion du [14C]-ételcalcétide dans le lait à une concentration similaire à la concentration plasmatique.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Après la sortie du réfrigérateur :
  • Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 7 jours consécutifs lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
  • S'il est retiré de l'emballage d'origine, Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 4 heures à condition d'être conservé à l'abri de la lumière directe du soleil.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/16/1142/001 ; CIP 3400930078747 (2016, RCP rév 23.09.2019) 1 fl 2,5 mg.
EU/1/16/1142/002 ; CIP 3400930078754 (2016, RCP rév 23.09.2019) 6 fl 2,5 mg.
EU/1/16/1142/005 ; CIP 3400930078785 (2016, RCP rév 23.09.2019) 1 fl 5 mg.
EU/1/16/1142/006 ; CIP 3400930078792 (2016, RCP rév 23.09.2019) 6 fl 5 mg.
EU/1/16/1142/009 ; CIP 3400930078815 (2016, RCP rév 23.09.2019) 1 fl 10 mg.
EU/1/16/1142/010 ; CIP 3400930078839 (2016, RCP rév 23.09.2019) 6 fl 10 mg.
Collect.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe BV, Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié