VIRAMUNE 200 mg cp

Mise à jour : 09 Mars 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase - Névirapine : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE NON NUCLEOSIDIQUES (NEVIRAPINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, povidone K 25, sodium carboxyméthylamidon, silice colloïdale, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3461144
Présentation(s)VIRAMUNE 200 mg Cpr 6Plq/10
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%
AMM3461144
Présentation(s)VIRAMUNE 200 mg Cpr 6Plq/10
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 200 mg (ovale, biconvexe, gravé du code « 54 193 » d'un côté avec une ligne séparatrice* entre « 54 » et « 193 », et du symbole du laboratoire de l'autre ; blanc) :  Boîtes de 14 (sous plaquettes thermoformées de 7) et de 60 (sous plaquettes thermoformées de 10).
* La barre de cassure n'est pas destinée à fractionner le comprimé.

Suspension buvable à 50 mg/5 ml (homogène, blanche à blanchâtre) :  Flacon de 240 ml, avec seringue pour administration orale de 5 ml + adaptateur.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Névirapine (DCI) anhydre 
200 mg
Excipients : cellulose microcristalline, lactose (sous forme monohydratée), povidone K 25, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale, stéarate de magnésium.

Excipients à effet notoire : lactose, sous forme monohydratée (318 mg/cp).

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Suspension buvable :p ml
Névirapine (DCI) semi-hydratée exprimée en névirapine 
10 mg
Excipients : carbomer, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), sorbitol, saccharose, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour ajustement pH), eau purifiée.

Chaque flacon contient 2,4 g de névirapine (sous forme semi-hydratée) dans 240 ml de suspension buvable Viramune.

Excipients à effet notoire : saccharose (150 mg/ml), sorbitol (162 mg/ml), parahydroxybenzoate de méthyle (1,8 mg/ml) et de propyle (0,24 mg/ml).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Indications


DCINDICATIONS 
Viramune est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 (cf Posologie et Mode d'administration).
L'expérience acquise avec Viramune concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par Viramune doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).


Grossesse :

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n'indiquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (cf Sécurité préclinique). Aucune étude contrôlée n'est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapine chez la femme enceinte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 > 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 < 50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm3, qui débutent un traitement par la névirapine s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.


Allaitement :

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus, et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.

Fertilité :

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Il n'existe aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu'une fatigue, au cours du traitement par Viramune. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à Viramune ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l'arrêt du traitement par la névirapine.

Population pédiatrique :
Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AG01).

Mécanisme d'action :
La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases alpha, bêta, gamma ou delta des eucaryotes.
Activité antivirale in vitro :
La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononucléées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l'efavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (cf Interactions) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine, en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine, a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
Résistances :
Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.
L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Résistances croisées :
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la delavirdine et l'efavirenz est attendue en cas d'échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.
Résultats cliniques :
Viramune a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Études menées chez des patients naïfs de traitement :
Étude 2NN :
L'étude sur l'administration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine et l'efavirenz, administrés individuellement et simultanément.
1216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 > 5000 copies/ml à l'inclusion ont reçu les traitements suivants : Viramune 400 mg une fois par jour, Viramune 200 mg deux fois par jour, efavirenz 600 mg une fois par jour ou Viramune (400 mg) et efavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudine et lamivudine pendant 48 semaines.
Le critère principal, l'échec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie.
L'âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes Viramune deux fois par jour et efavirenz, respectivement. Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à l'inclusion entre les groupes de traitement.
La comparaison principale d'efficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par Viramune deux fois par jour et le traitement par efavirenz.
Les traitements par névirapine deux fois par jour et par efavirenz n'étaient pas significativement différents (p = 0,091) en termes d'efficacité, mesurée par l'échec thérapeutique ou les éléments de l'échec thérapeutique, dont l'échec virologique.
L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'efavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'association de névirapine et d'efavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.
20 % des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18 % des patients ayant reçu l'efavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %) recevant l'efavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5 % pour l'efavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 % dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans le groupe efavirenz.
Suivi à 3 ans de l'étude 2NN :
Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale à 3 ans de Viramune et de l'efavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à l'étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à l'étude 2NN, qui faisaient encore l'objet d'un suivi actif à la semaine 48 lorsque l'étude s'est interrompue, et qui étaient encore traités dans le centre de l'étude, ont été sollicités pour participer à cette étude. Le critère principal de l'étude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de l'étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de l'étude originale 2NN.
Une réponse durable à Viramune pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude et l'équivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre Viramune 200 mg deux fois par jour et efavirenz en ce qui concerne l'échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires n'ont montré aucune différence statistiquement significative entre l'efavirenz et Viramune 200 mg deux fois par jour.
Études menées chez des patients prétraités :
Étude NEFA :
L'étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par Viramune, efavirenz ou abacavir. 460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d'ARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des 6 derniers mois, et traités par 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins 1 IP, ont été randomisés pour remplacer l'inhibiteur de la protéase par Viramune (155 patients), efavirenz (156) ou abacavir (149).
Le critère principal de l'étude a été le décès, la progression vers un syndrome d'immunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales d'ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre.
A 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe Viramune, 6 % dans le groupe efavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).
L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe efavirenz (89 patients, ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ou efavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétroviral assigné à cause d'événements indésirables.
Transmission maternofœtale :
De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de Viramune dans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cette étude a démontré une réduction significative de la transmission du VIH en utilisant une dose unique de névirapine (13,1 % (n = 310) dans le groupe Viramune, contre 25,1 % (n = 308) dans le groupe zidovudine avec un schéma d'utilisation ultra-court (p = 0,00063)). La monothérapie par Viramune a été associée à l'apparition d'une résistance aux INNTI. L'administration d'une dose unique de névirapine chez la mère ou l'enfant peut entraîner une diminution de l'efficacité d'un traitement anti-VIH incluant la névirapine si ce traitement est ensuite initié dans les 6 mois ou moins chez ces patients. L'association d'autres antirétroviraux avec la dose unique de névirapine diminue le risque d'émergence d'une résistance à la névirapine. Lorsque d'autres médicaments antirétroviraux sont accessibles, le traitement par dose unique de Viramune doit être associé à d'autres médicaments antirétroviraux efficaces (comme indiqué dans les recommandations internationales validées).
La pertinence clinique de ces données pour les populations européennes n'a pas été établie. En outre, dans le cas où Viramune est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH-1, un risque d'hépatotoxicité chez la mère et chez l'enfant ne peut pas être exclu.
Population pédiatrique :
Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Viramune comprimé et suspension buvable ont fait preuve d'une biodisponibilité comparable et se sont montrés bioéquivalents jusqu'à la dose de 200 mg.

Absorption :
La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 % ± 9 (moyenne ± écart-type) et celle de la suspension buvable de 91 % ± 8 après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 µg/ml ± 0,4 ; 7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg par jour. D'après des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ml (5,00-7,44) et de 3,73 µg/ml (3,20-5,08), et l'ASC (aire sous la courbe) de 109,0 h ×µg/ml (96,0-143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine deux fois par jour. D'autres données publiées supportent ces conclusions. L'efficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 µg/ml chez les patients.
Distribution :
La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 l/kg ± 0,09, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalorachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et élimination :
Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso-enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre, suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 % ± 10,5 de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 % ± 11,1 contre 10,1 % ± 1,5 pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspond à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.
Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg par jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg par jour.
Insuffisance rénale :
Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ Clcr < 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ Clcr < 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de la névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition d'une semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique :
Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade :
  • léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),
  • modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),
  • ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).
Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.
Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine de 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A : n = 6 ; Child-Pugh classe B : n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Sexe et personnes âgées :
Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique :
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de 3 mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.
L'analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l'évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essais PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l'intervalle de celles observées chez l'adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité, n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimés :
Durée de conservation :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Suspension buvable :
Durée de conservation :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Après ouverture :
Le produit doit être utilisé dans les 6 mois suivant l'ouverture du flacon.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Suspension buvable :
Instructions pour l'administration :
Le volume nécessaire doit être prélevé à l'aide de la seringue graduée et de l'adaptateur fourni, en suivant les indications décrites aux points 1 à 5 ci-dessous. Le volume maximal pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml. Les étapes 3 à 5 doivent être répétées pour prélever des volumes supérieurs à 5 ml.
  1. Agiter légèrement le flacon.
  2. Fixer l'adaptateur sur le flacon ouvert (maintenir l'adaptateur appuyé contre l'ouverture du flacon, puis visser).
  3. Insérer la seringue dans l'adaptateur.
  4. Retourner le flacon.
  5. Prélever le volume nécessaire.
Le flacon peut être fermé hermétiquement grâce au couvercle de l'adaptateur. La suspension buvable de Viramune doit être utilisée dans les 6 mois suivant la première ouverture du flacon.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/97/055/004 ; CIP 3400939412986 (2009, RCP rév 13.11.2019) 14 cp.
EU/1/97/055/001 ; CIP 3400934611445 (1998, RCP rév 13.11.2019) 60 cp.
EU/1/97/055/002 ; CIP 3400935210241 (1999, RCP rév 13.11.2019) susp buv.
  
Prix :23,64 euros (14 comprimés).
100,17 euros (60 comprimés).
Comprimés : Remb Séc soc à 100 % sur la base du TFR : 23,64 euros  (14 cp) ; 100,17 euros  (60 cp). Collect.
Suspension buvable : Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400891964769 (comprimé) : 1,658 euros.
UCD 3400892033839 (flacon susp buv) : 57,96 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim-am-Rhein, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
NEVIRAPINE ARROW LAB 200 mg cp I 100% Générique
NEVIRAPINE CRISTERS 200 mg cp I 100% Générique
NEVIRAPINE MYLAN 200 mg cp I 100% Générique
NEVIRAPINE SANDOZ 200 mg cp I 100% Générique