SYMBICORT RAPIHALER 200/6 µg/dose susp p inhal en flacon pressurisé

Mise à jour : 31 Mars 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Corticoïdes + bronchodilatateurs bêta-2 stimulants (Budésonide + Formotérol)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : ADRENERGIQUES EN ASSOC. AVEC CORTICOIDES OU D'AUTRES MEDICAMENTS A L'EXCLU. DES ANTICHOL. (FORMOTEROL ET BUDESONIDE)
Budésonide
Formotérol fumarate dihydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : apaflurane, povidone, macrogol 1000
AMM
Présentation(s)SYMBICORT RAPIHALER 200/6 µg/dose Susp inh en flacon pressurisé Fl/120doses
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Suspension pour inhalation à 200 µg/6 µg/dose (blanche) :  Flacon pressurisé (120 doses) avec valves doseuses et indicateur de dose, placé dans un inhalateur muni d'un embout buccal, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p dosep dose délivrée*
Budésonide (DCI) 
200 µg160 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 
6 µg4,5 µg
Excipients : apaflurane HFA 227, povidone, macrogol 1000.

*  Mesurée à la sortie de l'embout buccal.


Indications


DCINDICATIONS 
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :
Symbicort Rapihaler est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les adultes âgés de 18 ans et plus dont le VEMS (mesuré après administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 70 % de la valeur théorique et ayant des antécédents d'exacerbations malgré un traitement bronchodilatateur continu (Cf également Mises en garde et Précautions d'emploi).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l'utilisation de Symbicort Rapihaler ou de l'association de formotérol et budésonide lors de la grossesse. Au cours d'une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, aucun effet additionnel lié à l'association n'a été observé.

Il n'y a pas de données fiables concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol a entraîné des effets toxiques lors d'expositions systémiques très élevées (cf Sécurité préclinique).

Les données disponibles pour environ deux mille grossesses n'ont pas révélé d'augmentation du risque tératogène associé à l'utilisation du budésonide inhalé. Chez l'animal, les glucocorticoïdes induisent des malformations (cf Sécurité préclinique). Toutefois ces observations ne semblent pas pertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Chez l'animal l'administration de glucocorticoïdes à doses élevées mais inférieures aux doses tératogènes pendant la période prénatale a entraîné un risque accru de retard de croissance intra-utérine et de maladies cardiovasculaires à l'âge adulte, une modification permanente de la densité en glucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et des modifications du comportement.

Symbicort Rapihaler ne sera utilisé chez la femme enceinte que si nécessaire.


Allaitement :

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, il n'est pas attendu de retentissement sur l'enfant allaité. En clinique humaine, aucune donnée n'est disponible sur le passage du formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l'utilisation de Symbicort Rapihaler au cours de l'allaitement ne sera envisagée que si nécessaire.

Fertilité :

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet potentiel du budésonide sur la fertilité. Les études de reproduction chez l'animal avec le formotérol ont montré une tendance à la diminution de la fertilité chez les rats mâles lors d'une forte exposition systémique (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Symbicort Rapihaler n'a pas d'influence, ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les symptômes d'un surdosage en formotérol sont ceux d'une exacerbation des effets ß-2 adrénergiques : tremblements, céphalées, palpitations. Les symptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l'intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés.

L'administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez des patients ayant une obstruction bronchique n'a pas entraîné de conséquences cliniques en termes de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées entraîne le risque d'apparition d'effets glucocorticoïdes systémiques, tels que hypercorticisme et freination surrénalienne.

Si le traitement par Symbicort Rapihaler doit être interrompu en raison d'un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques, médicaments pour inhalation (code ATC : R03AK07).

Mécanismes d'action :
Symbicort contient 2 principes actifs de mécanisme d'action différents (formotérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution des exacerbations de la BPCO.
Effets pharmacodynamiques :
Budésonide :
Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu'il est inhalé, exerce un effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes, résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations de la BPCO. Le budésonide par voie inhalée a moins d'effets indésirables sévères que les corticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d'action exact à l'origine de l'effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes n'est pas connu.
Formotérol :
Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs ß-2 adrénergiques qui, lorsqu'il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l'effet après administration d'une dose unique persiste pendant au moins 12 heures.
Efficacité et sécurité clinique :
L'efficacité et la sécurité clinique de Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, ont été évaluées dans le traitement de la BPCO dans 2 études de 12 mois (études 001 et 003) et une étude de 6 mois (étude 002). Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes administré à la dose de 2 inhalations 2 fois par jour a été comparé à la dose correspondante de 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (soit 2 inhalations 2 fois par jour) dans les études 001, 002 et 003 et la dose correspondante de 200 microgrammes de budésonide (soit 2 inhalations 2 fois par jour) dans l'étude 002.
Les critères principaux d'évaluation étaient le VEMS pré-dose mesuré avant administration du traitement et le VEMS post-dose, mesuré 1 h après l'administration (études 001 et 002) ainsi que les exacerbations de BPCO (étude 003). Un total de 4 887 patients présentant une BPCO modérée à sévère ont été randomisés dans 3 essais dans lesquels 1 178 patients étaient traités par Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes. Le critère d'inclusion pour les 3 études était un VEMS pré-bronchodilatateur < 50 % de la valeur théorique. A l'inclusion, la valeur médiane du VEMS pré-bronchodilatateur était de 39 % de la valeur théorique.
Dans les études 001 et 002, l'augmentation moyenne du VEMS post-dose était supérieure dans le groupe traité par Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes comparativement au placebo (respectivement 180 mL et 170 mL) ainsi que celle du VEMS pré-dose (respectivement 90 mL et 80 mL).
Dans les études 001 et 002, l'augmentation moyenne du VEMS post-dose dans le groupe traité par Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes comparativement au groupe traité par formotérol (respectivement 30 mL et 40 mL) ainsi que celle du VEMS pré-dose (respectivement 40 mL et 40 mL).
Dans l'étude de 12 mois (001), le taux d'exacerbations sévères (définies comme une aggravation de la BPCO nécessitant l'utilisation de corticoïdes oraux et/ou une hospitalisation) était significativement réduit dans le groupe traité par Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes de 37 % comparativement au placebo (p < 0,001) et de 25 % comparativement au formotérol (p = 0,004). Le risque de survenue de la première exacerbation était réduit de 34 % comparativement au placebo (p < 0,001) et de 23 % comparativement au formotérol (p = 0,015).
Dans les 2 études, la dyspnée, la consommation quotidienne de bronchodilatateurs utilisés en traitements dits « de secours », les réveils nocturnes et la qualité de vie en relation avec l'état de santé (mesurée à l'aide du score total du questionnaire respiratoire de St-Georges) étaient significativement améliorés dans le groupe Symbicort comparativement au groupe placebo.
Des mesures répétées du VEMS sur 12 heures ont été réalisées dans des sous-groupes de patients dans les 2 études 001 et 002. Le temps médian d'apparition de la bronchodilatation (> 15 % d'amélioration du VEMS) était de 5 minutes dans le groupe de patients recevant du Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes. L'amélioration maximale du VEMS survenait approximativement au bout de 2 heures après l'administration et l'effet bronchodilatateur post-dose était généralement maintenu pendant 12 heures.
Dans une deuxième étude de 12 mois (003), le nombre d'exacerbations sévères était significativement réduit de 35 % dans le groupe traité par Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes comparativement au formotérol (p < 0,001) et le risque de première exacerbation était réduit de 21 % (p = 0,026).
Le traitement a été bien toléré. L'évaluation de la tolérance des 3 essais a révélé un profil de sécurité pour Symbicort Rapihaler qui correspondait à celui de Symbicort Rapihaler ainsi qu'à celui du budésonide et du formotérol administré seul.
Population pédiatrique :
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes chez les enfants ou adolescents dans le traitement symptomatique de la BPCO.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration de Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, à la dose de 2 ou 4 inhalations 2 fois par jour pendant 5 jours chez des sujets sains, la concentration plasmatique du budésonide a augmenté en moyenne proportionnellement à la dose. Le taux d'accumulation dans le groupe ayant reçu 2 inhalations 2 fois par jour était de 1,32 pour le budésonide et de 1,77 pour le formotérol.
Dans une étude en dose unique, 12 inhalations de Symbicort 100/6 microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, ont été administrées à des patients présentant une BPCO. Le pic de concentration plasmatique moyen de 3,3 nmol/L de budésonide a été atteint 30 minutes après l'administration et le pic de concentration plasmatique moyen de 167 pmol/L de formotérol a été rapidement atteint en 15 minutes après l'administration.
Dans une étude en dose unique, 8 inhalations de Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé et de Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes (soit une dose totale de 1280/36 microgrammes) ont été administrées à des volontaires sains. Les concentrations sanguines de principes actifs étaient comparables entre Symbicort Rapihaler, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, et Symbicort Turbuhaler. L'aire sous la courbe du budésonide mesuré après administration de Symbicort Rapihaler, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, correspondait à 90 % de celle du comparateur Symbicort Turbuhaler. L'aire sous la courbe du formotérol, après administration de Symbicort Rapihaler, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, correspondait à 116 % de celle du comparateur Symbicort Turbuhaler.
L'exposition systémique du budésonide et du formotérol de Symbicort Rapihaler 200/6 microgrammes (suspension pour inhalation en flacon pressurisé) avec et sans la chambre d'inhalation AeroChamber Plus Flow Vu a été évaluée dans une étude menée chez des volontaires sains.
L'exposition systémique totale de Symbicort Rapihaler (suspension pour inhalation en flacon pressurisé), administré à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus Flow Vu était augmentée comparée à une administration sans chambre d'inhalation, avec une ASC moyenne de 68 % et 77 % plus élevée pour le budésonide et le formotérol, respectivement. Cependant, les augmentations les plus importantes d'exposition avec la chambre d'inhalation ont été observées chez des sujets montrant une exposition faible sans chambre d'inhalation (due le plus probablement à une mauvaise technique d'inhalation).
Il n'a pas été mis en évidence d'interactions pharmacocinétiques entre le budésonide et le formotérol.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 L/kg pour le formotérol et 3 L/kg pour le budésonide.
Biotransformation :
Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90 %) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1 % de celle du budésonide. Il n'y a pas d'éléments en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.
Élimination :
Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13 % de la dose délivrée de formotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 L/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.
Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 L/min) et la demi-vie d'élimination après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique.
Linéarité/non-linéarité :
L'exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Chez l'animal, la toxicité du budésonide et du formotérol administrés séparément ou en association, est liée à une exacerbation de l'effet pharmacologique.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproduction menées chez l'animal, avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide (fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme aux doses recommandées.

Les études de reproduction menées avec le formotérol chez l'animal, ont mis en évidence une tendance à la réduction de la fertilité du rat mâle lorsque l'exposition systémique était élevée. Des pertes implantatoires, une diminution du taux de survie post-natale précoce ainsi qu'une diminution du poids de naissance ont également été observées lorsque les expositions systémiques étaient très supérieures à celles observées en clinique. Ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne semblent pas pertinents chez l'homme.

Les données précliniques sur le gaz propulseur HFA 227 ne contenant pas de CFC ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administrations de doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de la toxicité sur la reproduction et le développement.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant utilisation :
2 ans.

Pour de meilleurs résultats, ce médicament doit être conservé à température ambiante avant son utilisation. Ne pas réfrigérer ni congeler. Protéger du gel et de la lumière directe du soleil.

Comme pour beaucoup de médicaments inhalés en flacon pressurisé, l'effet thérapeutique de ce médicament diminue quand le flacon est froid. Ce médicament doit être maintenu à température ambiante avant son utilisation. La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche. La cartouche ne doit pas être cassée, percée ou brûlée, même si elle semble vide.

Après première ouverture :
3 mois.

Remettre en place le capuchon de l'embout buccal fermement après utilisation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400930059876 (2016, RCP rév 13.06.2018).
  
Prix :33,05 euros (1 flacon pressurisé).
Remb Séc soc à 30 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié