SKUDEXUM 75 mg/25 mg cp pellic

Mise à jour : 12 Décembre 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Antalgiques - Antipyrétiques - Antispasmodiques - Antalgiques opioïdes de palier II : Antalgiques opioïdes de palier II en association (Tramadol + dexkétoprofène)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANALGESIQUES - OPIOIDES : OPIOIDES EN ASSOCIATION AVEC DES ANALGESIQUES NON-OPIOIDES (TRAMADOL ET DEXKETOPROFENE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, amidon de maïs modifié, croscarmellose sel de Na, sodium stéarylfumarate, silice colloïdale anhydre
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc
AMM
Présentation(s)SKUDEXUM 75 mg/25 mg Cpr pell Plq PVC/PVDC/Alu/10
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 75 mg/25 mg (presque blanc à légèrement jaune, de forme allongée, avec une barre de cassure* sur une face et l'inscription « M » gravée sur l'autre, d'une taille d'environ 14 mm de long et 6 mm de large) :  Boîte de 10, sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
* La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.


Composition


COMPOSITION 
 p cp
Chlorhydrate de tramadol 
75 mg
Dexkétoprofène 
25 mg
Excipients : Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose de sodium, fumarate de stéaryle sodique, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : alcool de polyvinyle, dioxyde de titane, macrogol/PEG 3350, talc.

Excipients avec des effets connus : chaque comprimé contient 33,07 mg de croscarmellose sodique et 1,83 mg de stéarylfumarate de sodium.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement symptomatique de courte durée de la douleur aiguë modérée à sévère chez les patients adultes dont la douleur nécessite une association de tramadol et dexkétoprofène.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse :

Aucun cas de grossesse n'a été observé au cours du développement clinique de Skudexum. Le profil de sécurité de Skudexum pendant la grossesse n'a pas été établi dans les études cliniques incluses dans cette rubrique. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène :

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d'avoir des effets délétères sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/fœtal. Des données issues d'études épidémiologiques ont soulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, de malformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la perte pré et post-implantatoire et de la létalité embryofœtale. De plus, il a été fait état d'incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administré pendant l'organogenèse. Néanmoins, les études animales portant sur le dexkétoprofène n'ont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont susceptibles d'exposer le fœtus à :

À la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptibles d'être exposés à :

Tramadol :

Des études animales portant sur le tramadol ont montré des effets, à très fortes doses, sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Les données disponibles portant sur la sécurité du tramadol pendant la grossesse humaine sont insuffisantes.

Le tramadol, administré avant ou pendant l'accouchement, n'altère pas la contractilité utérine. Chez le nouveau-né, il est susceptible d'induire des modifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pas cliniquement pertinentes. L'utilisation chronique pendant la grossesse peut conduire à un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Compte tenu des informations ci-dessus, Skudexum est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications).

Allaitement :

Aucun essai contrôlé n'a été mené afin d'étudier l'excrétion de Skudexum dans le lait maternel. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène :

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.

Tramadol :

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans le lait maternel.

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu'à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d'interrompre l'allaitement lors d'un traitement par tramadol. L'interruption de l'allaitement n'est généralement pas nécessaire à la suite d'une prise unique de tramadol.

Compte tenu des informations ci-dessus, Skudexum est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Comme les autres AINS, l'utilisation de dexkétoprofène peut temporairement altérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou subissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène doit être envisagé.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets connus de chaque composant de Skudexum s'appliquent à l'association fixe.
Dexkétoprofène :
Le dexkétoprofène a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de la possibilité de vertiges ou de somnolence.
Tramadol :
Même lorsqu'il est pris dans le respect des instructions, le tramadol est susceptible d'entraîner des effets indésirables tels qu'une somnolence et des vertiges. Il peut donc altérer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines.
Ceci s'applique en particulier en cas d'association avec d'autres substances psychotropes et l'alcool.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des études cliniques. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapies doivent être prises en compte.

Symptômes :

Dexkétoprofène :

La symptomatologie en cas de surdosage de dexkétoprofène n'est pas connue.

Les médicaments contenant du dexkétoprofène ont entraîné des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées).

Tramadol :

En principe, en cas de surdosage de tramadol, les mêmes symptômes que ceux observés avec tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes) apparaissent. Ceux-ci incluent en particulier un myosis, des vomissements, un collapsus cardiovasculaire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, des convulsions et une dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Prise en charge :

Dexkétoprofène :

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement un traitement symptomatique selon l'état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant, il convient d'administrer du charbon activé au cours de l'heure suivant l'ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol :

Garder les voies respiratoires libres (et éviter l'aspiration), maintenir la respiration et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. Dans des expériences menées sur les animaux, la naloxone n'avait aucun effet sur les convulsions. Dans ce cas, il convient d'administrer du diazépam par voie intraveineuse.

En cas d'intoxication par voie orale, une désintoxication gastro-intestinale à l'aide de charbon activé est recommandée dans les deux heures suivant la prise du tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais son épuration du sérum par hémodialyse ou hémofiltration est très faible. Par conséquent, le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pas adapté à une désintoxication.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes, code ATC : N02AJ14.

Mécanisme d'action :

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl)propionique, un médicament analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde de synthèse à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs opioïdes µ, δ et κ, avec une affinité particulière pour les récepteurs µ. L'activité opioïde est due à la fois à une liaison de faible affinité de la molécule et une liaison de plus grande affinité du métabolite O-déméthylé M1 aux récepteurs opioïdes µ. Dans les modèles animaux, M1 possède un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que celui du tramadol et une affinité pour les récepteurs opioïdes µ 200 fois plus grande. Dans plusieurs tests réalisés sur les animaux, l'analgésie induite par le tramadol n'était que partiellement antagonisée par la naloxone, un antagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et de M1 à l'analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaque molécule.

Il a démontré que le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine in vitro, comme cela a été le cas pour certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes sont susceptibles de contribuer de manière indépendante au profil analgésique global du tramadol.

Le tramadol possède un effet antitussif. À l'inverse de ce qui est observé pour la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire tendent à être légers. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) celle de la morphine.

Effets pharmacodynamiques :

Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre les substances actives observée dans des modèles d'inflammation aiguë et chronique et suggèrent que des doses plus faibles de chaque substance active permettent d'obtenir une analgésie efficace.

Efficacité et sécurité clinique :

Des études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleur nociceptive modérée à sévère (y compris douleurs dentaires, somatiques et viscérales) ont montré l'activité analgésique effective de Skudexum.

Dans une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle et portant sur des doses multiples, réalisée sur 606 patientes présentant une douleur modérée à sévère après une hystérectomie abdominale, avec une moyenne d'âge de 47,6 ans (min : 25 - max : 73), l'efficacité analgésique de l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée par la somme des différences entre les scores d'intensité de la douleur sur 8 heures (SPID8) après la première dose du traitement à l'étude, l'intensité de la douleur étant évaluée sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm. Une valeur plus élevée de la SPID indique un plus grand soulagement de la douleur. Le traitement par Skudexum a entraîné un effet analgésique significativement plus important que celui des composants individuels administrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol) ; les résultats sont les suivants : Skudexum (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5) et tramadol 100 mg (157,3).

Au cours des 8 premières heures après l'administration de Skudexum, les patients ont rapporté une Intensité de Douleur significativement plus faible (ID-VAS = 33.6) avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) versus 25 mg de dexkétoprofène (ID-VAS = 42.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 42.9). L'effet antalgique supérieur a été aussi démontré sur une période de 56 heures après administration de doses répétées selon le schéma posologique dans une population ITT de patients, dans laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) entre Skudexum et 25 mg de dexkétoprofène (-8.4) et 100 mg de tramadol (-5.5).

Les patients traités avec Skudexum ont eu besoin de moins de médicaments de secours pour contrôler la douleur (11.8 % patients comparé à 21.3 % [p = 0.0104] et 21.4 % [p = 0.0097] sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol, respectivement). Quand l'impact de l'utilisation de médicaments de secours est pris en compte, l'effet antalgique supérieur de Skudexum dans l'utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différence en ID-VAS en faveur du Skudexum versus le dexkétoprofène (-11.0) et le tramadol (-9.1) avec une significativité statistique (p = < 0.0001).

Dans une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle et portant sur des doses multiples, réalisée sur 641 patients présentant une douleur modérée à sévère après une arthroplastie totale de la hanche, avec une moyenne d'âge de 61,9 ans (min : 29 - max : 80), l'efficacité analgésique de l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée sur 8 heures après la première dose du traitement à l'étude (SPID8). Le traitement par Skudexum a entraîné un effet analgésique significativement plus important que celui des composants individuels administrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol) ; les résultats étant les suivants : Skudexum (246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8) et tramadol 100 mg (204,6).

Au cours des 8 premières heures après Skudexum, les patients ont rapporté une Intensité de Douleur significativement plus basse (ID-VAS = 26.3) avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) versus 25 mg de dexkétoprofène (ID-VAS = 33.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 33.7).

L'effet antalgique supérieur a été aussi démontré sur 56 heures après l'administration de doses répétées selon le schéma posologique dans une population ITT dans laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) entre Skudexum et 25 mg de dexkétoprofène (-8.1) et 100 mg de tramadol (-6.3), respectivement.

Les médicaments de secours pour contrôler la douleur ont été exigés chez 15.5 % de patients sous Skudexum, en comparaison à 28.0 % (p = 0.0017) et 25.2 % (p = 0.0125) sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol, respectivement. Quand l'impact de l'utilisation des médicaments de secours est pris en compte, l'effet antalgique supérieur de Skudexum dans l'utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différence statistique (p = < 0.0001) en ID-VAS en faveur du Skudexum versus le dexkétoprofène (-10.4) et tramadol (-8.3).

   Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études portant sur l'utilisation de Skudexum dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la douleur aiguë modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de dexkétoprofène et de tramadol n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de chacun des composants.

Chez l'adulte sain normal, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes en environ 30 minutes (15 à 60 min) et 1,6 à 2 heures respectivement.

Dexkétoprofène :

Absorption :

Après administration de dexkétoprofène par voie orale chez l'homme, la Cmax est atteinte en 30 min (15 à 60 min).

En cas de prise concomitante de nourriture, l'aire sous la courbe (AUC) n'est pas modifiée, mais la Cmax du dexkétoprofène diminue et sa vitesse d'absorption est réduite (augmentation de Tmax).

Distribution :

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 et de 1,65 heure. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), le volume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 L/kg.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il a été observé que l'AUC après la dernière administration ne diffère pas de celle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation du médicament.

Biotransformation et élimination :

Après l'administration de dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion vers l'énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est la glucuronoconjugaison suivie de l'excrétion rénale.

Tramadol :

Absorption :

Après administration par voie orale, plus de 90 % du tramadol est absorbé. La biodisponibilité absolue moyenne est de l'ordre de 70 %, indépendamment de la prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due à un faible effet de premier passage. Après administration par voie orale, l'effet de premier passage est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,ß = 203 ± 40 L). La liaison aux protéines est d'environ 20 %.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg de tramadol sous forme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables après environ 15 à 45 minutes, avec une Cmax moyenne de 280 à 208 µg/L et un Tmax de 1,6 à 2 h.

Distribution :

Le tramadol traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire. De très faibles quantités de la substance et de son dérivé O-déméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose ingérée).

Biotransformation :

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- et O-déméthylation et par conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-déméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. À ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Des expériences menées sur des animaux ont montré que l'O-déméthyltramadol est 2 à 4 fois plus puissant que la molécule mère. Sa demi-vie t½ß (6 volontaires sains) est de 7,9 h (5,4 à 9,6 h) et correspond approximativement à celle du tramadol.

L'inhibition de l'une ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP3A4 et CYP2D6, impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif.

Élimination :

La demi-vie d'élimination t½ß est de l'ordre de 6 heures, indépendamment du mode d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être multipliée par 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement éliminés par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'altération des fonctions hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont été déterminées, avec dans un cas extrême, des demi-vies de 22,3 h et 36 h respectivement. Chez des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 5 mL/min), les valeurs étaient de 11 ± 3,2 h et de 16,9 ± 3 h. Dans un cas extrême, elles étaient respectivement de 19,5 h et 43,2 h.

Linéarité/non-linéarité :

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l'effet analgésique est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique comprise entre 100 et 300 ng/ml est généralement efficace.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Association chlorhydrate de tramadol-dexkétoprofène :

Les données précliniques concernant cette association n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité après doses répétées.

Selon des tests in vitro et in vivo, l'association de dexkétoprofène et de tramadol n'a eu aucun effet significatif sur le système cardiovasculaire. Un effet moindre sur le transit gastro-intestinal a été observé avec l'association par rapport au tramadol en monothérapie.

Une étude de toxicité chronique de 13 semaines réalisée sur des rats a mis en évidence une dose sans effet toxique (NOAEL) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (doses les plus élevées testées), et ce, que les molécules soient administrées en monothérapie ou en association (ce qui correspond aux expositions sur la base des ASC à la NOAEL après des doses uniques de 25, 10 et 1,38 fois l'exposition humaine au dexkétoprofène et au tramadol respectivement, à une dose clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et 75 mg de tramadol).

Aucune nouvelle toxicité, différente de celles décrites précédemment pour le dexkétoprofène et le tramadol, n'a été observée.

Dexkétoprofène :

Les données précliniques portant sur le dexkétoprofène n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administrations à doses répétées, la génotoxicité, la reprotoxicité et l'immunopharmacologie. Les études de toxicité chronique réalisées chez la souris et le singe ont mis en évidence une dose sans effet toxique (NOAEL) de 3 mg/kg/jour. Les principaux effets toxiques observés à fortes doses étaient l'érosion gastro-intestinale et les ulcères dont l'apparition était dose-dépendante.

Tramadol :

Après administration répétée par voies orale et parentérale de tramadol pendant 6 à 26 semaines à des rats et des chiens et après administration par voie orale pendant 12 mois à des chiens, les examens hématologiques, cliniques, chimiques et histologiques n'ont montré aucune modification liée à la substance. Des manifestations au niveau du système nerveux central ne sont survenues qu'après administration de doses élevées dépassant largement l'intervalle thérapeutique. Elles comprenaient une agitation, une salivation excessive, des convulsions et une réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont toléré respectivement des doses orales de 20 mg/kg et de 10 mg/kg de poids corporel. Les chiens ont toléré des doses administrées par voie rectale de 20 mg/kg de poids corporel sans aucune réaction.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont entraîné des effets toxiques sur les femelles gestantes et une augmentation de la mortalité néonatale. Dans la descendance, des conséquences ont été observées sous la forme de troubles de l'ossification et de retard dans l'ouverture du vagin et des yeux. La fertilité des mâles n'a pas été altérée. Après de fortes doses (supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour), les femelles présentaient une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, des effets toxiques chez les femelles gestantes à des doses supérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendance ont été observés.

Il a été retrouvé dans certains tests in vitro des preuves d'effets mutagènes. Les études in vivo n'ont montré aucun effet de ce type.

Selon les connaissances acquises à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études portant sur le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées chez le rat et la souris. Les études chez le rat n'ont montré aucun signe en faveur d'une augmentation de l'incidence des tumeurs qui serait liée à la substance. Dans l'étude menée chez la souris, on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentation dose-dépendante et non significative à des doses supérieures ou égales à 15 mg/kg) ainsi qu'une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes (augmentation significative mais non dose-dépendante).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 30 mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières concernant la température.

Conserver le médicament dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400930048559 (2016, RCP rév 18.09.2019).

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 28.06.2017 (demandes à l'étude).

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié