UPTRAVI 200 µg cp pellic

Mise à jour : 10 Janvier 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Hypertension artérielle pulmonaire (Agoniste du récepteur de la prostacycline : sélexipag)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE (SELEXIPAG)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, amidon de maïs, hyprolose faiblement substituée, hyprolose, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde
Pelliculage : hypromellose, propylèneglycol, cire de carnauba
AMM
Présentation(s)UPTRAVI 200 µg Cpr pell Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM
Présentation(s)UPTRAVI 200 µg Cpr pell Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 200 µg (rond ; sur lequel est gravé « 2 » sur une face ; jaune pâle), à 400 µg (rond ; sur lequel est gravé « 4 » sur une face ; rouge), à 600 µg (rond ; sur lequel est gravé « 6 » sur une face ; violet clair), à 800 µg (rond ; sur lequel est gravé « 8 » sur une face ; vert), à 1000 µg (rond ; sur lequel est gravé « 10 » sur une face ; orange), à 1200 µg (rond ; sur lequel est gravé « 12 » sur une face ; violet foncé), à 1400 µg (rond ; sur lequel est gravé « 14 » sur une face ; jaune foncé), et à 1600 µg (rond ; sur lequel est gravé « 16 » sur une face ; marron) : Boîtes de 60 (et boîte de 140 avec coffret d'adaptation de la posologie pour le dosage à 200 µg), sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Sélexipag (DCI) 
200 µg
ou400 µg
ou600 µg
ou800 µg
ou1000 µg
ou1200 µg
ou1400 µg
ou1600 µg
Excipients (communs) : Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon de maïs, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, propylèneglycol, dioxyde de titane (E171), cire de carnauba +  oxyde de fer jaune (E172) [cp à 200 µg, à 800 µg, à 1000 µg à 1400 µg, à 1600 µg] +  oxyde de fer rouge (E172) [cp à 400 µg, à 600 µg, à 1000 µg, à 1200 µg, à 1600 µg], +  oxyde de fer noir (E172) [cp à 600 µg, à 800 µg, à 1200 µg, à 1600 µg].

Indications


DCINDICATIONS 
Uptravi est indiqué pour le traitement au long cours des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II-III, soit en association thérapeutique chez les patients insuffisamment contrôlés par un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et/ou par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5), soit en monothérapie chez les patients qui ne peuvent pas être traités par ces médicaments.
L'efficacité a été démontrée sur une population de patients atteints d'HTAP, comprenant des HTAP idiopathiques et héritables, des HTAP associées à une connectivite et des HTAP associées à une cardiopathie congénitale simple corrigée (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement par le sélexipag.


Grossesse :

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du sélexipag chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur les fonctions de reproduction. Le sélexipag et son principal métabolite ont montré in vitro une affinité pour le récepteur de la prostacycline (IP) de 20 à 80 fois inférieure dans les espèces animales utilisées dans les tests de toxicité pour la reproduction par rapport à l'homme. Par conséquent, les marges de sécurité concernant l'effet potentiel lié au récepteur IP sur la reproduction sont plus faibles que pour l'effet non lié au récepteur IP (cf Sécurité préclinique).

Uptravi n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable.


Allaitement :

Le passage du sélexipag ou de son métabolite actif dans le lait maternel n'est pas connu. Chez le rat, le sélexipag ou son métabolite actif sont excrétés dans le lait (cf Sécurité préclinique). Un risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Uptravi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Il n'y a pas de données cliniques disponibles. Dans des études conduites chez le rat, le sélexipag à fortes doses a entraîné des troubles transitoires des cycles ovariens qui n'ont pas affecté la fertilité (cf Sécurité préclinique). La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Uptravi a une influence mineure sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Il convient de prendre en compte l'état clinique du patient ainsi que le profil des effets indésirables observés avec le sélexipag (tels que céphalées et hypotension) pour évaluer l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des surdosages occasionnels jusqu'à 3200 µg ont été signalés. Les seuls effets rapportés ont été des nausées peu intenses et transitoires. En cas de surdosage, une prise en charge adaptée doit être mise en œuvre selon les besoins.

Il est peu probable que la dialyse soit efficace du fait de la liaison forte de sélexipag et de son métabolite actif avec les protéines.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques ; inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine (code ATC : B01AC27).

Mécanisme d'action :

Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur de la prostacycline (IP), distinct de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par les carboxylestérases en son métabolite actif, qui est approximativement 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs aux prostanoïdes (EP1 - EP4, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP1, EP3, FP et TP est importante car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP2, EP4 et DP1 est importante car ces récepteurs jouent un rôle dans l'immunodépression.

La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi qu'un effet antiprolifératif et un effet antifibrotique. Dans un modèle d'HTAP chez le rat, le sélexipag prévient le remodelage cardiaque et pulmonaire et entraîne une diminution proportionnelle des pressions pulmonaires et périphériques. Ceci indique que la vasodilatation périphérique reflète l'efficacité pharmacodynamique au niveau pulmonaire. Le sélexipag n'entraîne pas de désensibilisation du récepteur IP in vitro, ni de tachyphylaxie chez le rat.

Effets pharmacodynamiques :
Électrophysiologie cardiaque :
Dans une étude spécifique du QT chez des volontaires sains, l'administration de doses répétées de 800 et 1600 microgrammes de sélexipag deux fois par jour n'a pas entraîné d'effet sur la repolarisation cardiaque (intervalle QTc) ni sur la conduction (intervalle PR et QRS) et a entraîné une légère accélération du rythme cardiaque (l'augmentation a atteint 6 - 7 bpm entre 1 h 30 et 3 h après la prise de 800 microgrammes de sélexipag et 9 - 10 bpm au même intervalle de temps après la prise de 1600 microgrammes de sélexipag après ajustement sur les valeurs à l'inclusion et corrigée pour le placebo).
Facteurs de coagulation :
Dans les études de phase I et II, une légère diminution du taux plasmatique du facteur de Willebrand a été observée avec le sélexipag ; les valeurs du facteur de Willebrand sont restées au-dessus de la limite inférieure de la normale.
Paramètres hémodynamiques pulmonaires :
Une étude clinique de phase II, en double aveugle, contrôlée contre placebo a évalué les paramètres hémodynamiques après 17 semaines de traitement chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant de façon concomitante un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et/ou un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (iPDE-5). Après adaptation de la posologie du sélexipag (n = 33), les patients ayant atteint leur dose individuelle maximale tolérée (augmentation par paliers de 200 microgrammes 2 fois par jour jusqu'à 800 microgrammes 2 fois par jour) ont présenté une diminution moyenne des résistances vasculaires pulmonaires de 30,3 %, statistiquement significative (intervalle de confiance [IC] à 95 % : - 44,7 % ; - 12,2 % ; p = 0,0045) et une augmentation de l'index cardiaque (effet traitement moyen) de 0,48 L/min/m2 (IC 95 % : 0,13 ; 0,83) comparé au groupe placebo (n = 10).
Efficacité et sécurité clinique :
Efficacité chez les patients présentant une HTAP :
Les effets du sélexipag sur l'évolution de l'HTAP ont été montrés dans une étude à long terme conduite en fonction de la survenue d'événements, multicentrique, de phase III, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition : environ 4,2 ans), chez 1156 patients ayant une HTAP symptomatique (Classe fonctionnelle OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574). La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 microgrammes 2 fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200 - 1600 microgrammes deux fois par jour).
Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier événement de morbimortalité jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ; ou une hospitalisation liée à l'HTAP ; ou une aggravation de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie, ou l'instauration d'un prostanoïde par voie parentérale ou d'une oxygénothérapie au long cours, ou un autre événement de progression de l'HTAP. Pour les patients en classe fonctionnelle OMS II ou III à l'inclusion, ces événements ont été confirmés par une diminution (≥ 15 %) de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à l'inclusion et une dégradation de la classe fonctionnelle OMS. Pour les patients en classe fonctionnelle OMS III ou IV à l'inclusion, ces événements étaient confirmés par une diminution (≥ 15 %) de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à l'inclusion et la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP additionnel.
Tous les événements ont été confirmés en aveugle par un comité d'adjudication indépendant.
L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (de 18 à 80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0 %) et de sexe féminin (79,8 %). Parmi les patients, 17,9 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 1,1 % de ≥ 75 ans. A l'inclusion, environ 1 % des patients était en classe fonctionnelle OMS I, 46 % en classe fonctionnelle OMS II, 53 % en classe fonctionnelle OMS III et 1 % en classe fonctionnelle OMS IV.
L'HTAP idiopathique ou héritable était l'étiologie la plus fréquente dans la population étudiée (58 %), suivie par l'HTAP associée aux connectivites (29 %), puis l'HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée (10 %) et enfin les HTAP associées à d'autres étiologies [médicaments et toxiques (2 %) et infection par le VIH (1 %)].
A l'inclusion, la majorité des patients (80 %) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP : soit un ARE (15 %) ou un iPDE-5 (32 %) soit l'association d'un ARE et d'un iPDE-5 (33 %).
La durée médiane de la période de traitement en double aveugle a été de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag. Dans le groupe sélexipag, 23 % des patients ont atteint une dose d'entretien individualisée entre 200 et 400 microgrammes deux fois par jour, 31 % ont atteint une dose d'entretien individualisée entre 600 et 1000 microgrammes deux fois par jour et 43 % ont atteint une dose d'entretien individualisée entre 1200 et 1600 microgrammes deux fois par jour.
Le traitement par le sélexipag 200 - 1600 microgrammes deux fois par jour a entraîné une diminution de 40 % du risque de survenue d'un événement de morbimortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement en double aveugle par rapport au placebo (Hazard Ratio [HR] 0,60 ; IC 99 % : 0,46 ; 0,78 ; test log-rank unilatéral : p <  0,0001) (figure 1). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres événements de progression de l'HTAP (tableau 1).
Figure 1 : Estimations par la méthode de Kaplan-Meier de la survenue du premier événement de morbimortalité
Schéma
Tableau 1 : résumé des événements de morbimortalité
Critères de jugement et statistiques Patients avec un événementComparaison des traitements : sélexipag vs placebo
Placebo
(n = 582)
Sélexipag
(n = 574)
Diminution du risque absoluDiminution du risque relatif
(IC 99 %)
HR
(IC 99 %)
Valeur de p
Événement de morbimortalité(a) 58,3 %41,8 %16,5 %40 %
(22 % ; 54 %)
0,60
(0,46 ; 0,78)
< 0,0001
Hospitalisation liée à l'HTAP(b)
n (%)
109
(18,7 %)
78
(13,6 %)
5,1 %33 %
(2 % ; 54 %)
0,67
(0,46 ; 0,98)
0,04
Progression de la maladie(b)
n (%)
100
(17,2 %)
38
(6,6 %)
10,6 %64 %
(41 % ; 78 %)
0,36
(0,22 ; 0,59)
< 0,0001
Instauration d'un prostanoïde IV/SC ou oxygénothérapie(b)(c)
n (%)
15
(2,6 %)
11
(1,9 %)
0,7 %32 %
(- 90 % ; 76 %)
0,68
(0,24 ; 1,90)
0,53
Décès jusqu'à 7 jours après la fin du traitement en double aveugle(d)
n (%)
37
(6,4 %)
46
(8,0 %)
- 1,7 %- 17 %
(- 107 % ; 34 %)
1,17
(0,66 ; 2,07)
0,77
Décès jusqu'à la fin de l'étude(d)
n (%)
105
(18,0 %)
100
(17,4 %)
0,6 %3 %
(- 39 % ; 32 %)
0,97
(0,68 ; 1,39)
0,42
IC : intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; IV = intraveineux ; HTAP = hypertension artérielle pulmonaire ; SC = sous-cutanée.
(a)  % de patients avec un événement à 36 mois = 100 x (1 - estimation Kaplan-Meier) ; Hazard Ratio estimé avec le modèle à risque proportionnel de Cox ; valeur de p log-rank unilatéral non stratifié.
(b)  % de patients avec un événement constitutif du critère principal jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle + 7 jours ; Hazard Ratio estimé avec la méthode de Aalen-Johansen ; valeur de p bilatérale avec le test de Gray.
(c)  Incluant « recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie » (1 patient dans le groupe sélexipag et 2 dans le groupe placebo).
(d)  % de patients avec un événement jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle/de fin de l'étude + 7 jours  ou jusqu'à la fin de l'étude ; Hazard Ratio estimé avec le modèle à risque proportionnel de Cox ; valeur de p log-rank unilatéral non stratifié.

L'augmentation numérique du nombre de décès observée à la fin de la période de traitement + 7 jours et non observée à la fin de l'étude a été étudiée de façon plus approfondie à l'aide d'une modélisation mathématique qui montre que l'écart constaté est cohérent avec l'hypothèse d'un effet neutre sur la mortalité liée à l'HTAP et la diminution des événements non mortels.
Les effets observés du sélexipag versus placebo sur le critère principal étaient cohérents quelle que soit la dose d'entretien individualisée atteinte, comme le montre le Hazard Ratio pour les trois catégories prédéfinies (HR 0,60 pour 200 - 400 microgrammes 2 fois par jour ; HR 0,53 pour 600 - 1000 microgrammes 2 fois par jour et HR 0,64 pour 1200 - 1600 microgrammes 2 fois par jour) concordant avec l'effet traitement global (HR 0,60).
L'efficacité du sélexipag sur le critère principal était cohérent dans les sous-groupes définis selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'étiologie, la région géographique, la classe fonctionnelle OMS et le schéma thérapeutique en monothérapie ou en bithérapie avec un ARE ou un iPDE-5 ou en trithérapie avec l'association d'un ARE et d'un iPDE-5.
Le délai jusqu'au décès lié à l'HTAP ou l'hospitalisation liée à l'HTAP a été évalué en tant que critère secondaire. Chez les patients recevant le sélexipag, une diminution de 30 % du risque de survenue d'un de ces événements a été observée comparé au groupe placebo (HR 0,70 ; IC 99 % : 0,50 ; 0,98 ; test log-rank unilatéral : p < 0,0031). Le pourcentage de patients avec un événement à 36 mois était de 28,9 % dans le groupe sélexipag et de 41,3 % dans le groupe placebo, avec une diminution du risque absolu de 12,4 %.
Le nombre de patients qui a présenté, comme premier événement, un décès lié à l'HTAP ou une hospitalisation liée à l'HTAP jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle a été de 102 (17,8 %) dans le groupe sélexipag et 137 (23,5 %) dans le groupe placebo. Le décès lié à l'HTAP comme composant de ce critère a été observé chez 16 patients (2,8 %) dans le groupe sélexipag et 14 patients (2,4 %) dans le groupe placebo. Les hospitalisations liées à l'HTAP ont été observées chez 86 patients (15,0 %) dans le groupe sélexipag et 123 patients (21,1 %) dans le groupe placebo. Le sélexipag a réduit le risque d'hospitalisation liée à l'HTAP comme premier événement comparé au groupe placebo (HR 0,67 ; IC 99 % 0,46 ; 0,98 ; test log-rank unilatéral : p = 0,04).
Le nombre total de décès toutes causes jusqu'à la fin de l'étude était de 100 (17,4 %) dans le groupe sélexipag et 105 (18,0 %) dans le groupe placebo (HR 0,97 ; IC 99 % : 0,68 ; 1,39). Le nombre de décès liés à l'HTAP jusqu'à la fin de l'étude était de 70 (12,2 %) dans le groupe sélexipag et 83 (14,3 %) dans le groupe placebo.
Résultats sur les critères évaluant la symptomatologie :
La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. La distance parcourue au test de marche de 6 minutes (DM6') médiane à l'inclusion était de 376 m (90 - 482 m) dans le groupe sélexipag et 369 m (50 - 515 m) dans le groupe placebo. A 26 semaines, le traitement par le sélexipag a entraîné un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 m sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12 h après la prise) (IC 99 % : 1 ; 24 m ; test log-rank unilatéral : p = 0,0027). Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement (mesuré au taux sanguin minimal) corrigé pour le placebo était de 34 m (IC 99 % : 10 ; 63 m).
La qualité de vie a été évaluée dans un sous-groupe de patients dans l'étude GRIPHON en utilisant le questionnaire Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Aucun effet traitement significatif n'a été observé entre l'inclusion et la semaine 26.
Population pédiatrique :

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Uptravi dans un ou plusieurs sous-groupe(s) de la population pédiatrique pour le traitement de l'HTAP (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques du sélexipag et de son métabolite actif ont été principalement étudiés chez les volontaires sains. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du sélexipag et de son métabolite actif, après administration d'une dose unique ou de doses multiples, ont été proportionnelles à la dose jusqu'à une dose unique de 800 microgrammes et à des doses multiples jusqu'à 1800 microgrammes deux fois par jour. Après administration de doses multiples, l'état d'équilibre du sélexipag et de son métabolite actif a été atteint en 3 jours. Aucune accumulation plasmatique, ni de la molécule mère ni de son métabolite actif n'a été observée après administration de doses multiples

Chez les volontaires sains, la variabilité inter-individuelle de l'exposition (aire sous la courbe sur un intervalle de dose) à l'état d'équilibre a été de 43 % pour le sélexipag et de 39 % pour son métabolite actif. La variabilité intra-individuelle de l'exposition a été de 24 % pour le sélexipag et de 19 % pour son métabolite actif.

L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif à l'état d'équilibre a été similaire chez les patients atteints d'HTAP et chez les volontaires sains. Les paramètres pharmacocinétiques du sélexipag et de son métabolite actif chez les patients présentant une HTAP n'ont pas été influencés par la gravité de la maladie et n'ont pas évolué dans le temps.

Absorption :
Le sélexipag est rapidement absorbé et hydrolysé par les carboxylestérases pour former son métabolite actif.
Les concentrations plasmatiques maximales observées pour le sélexipag et son métabolite actif ont été atteintes après administration orale respectivement entre 1 et 3 heures et entre 3 et 4 heures.
La biodisponibilité absolue du sélexipag chez l'homme est approximativement de 49 %. Ceci est probablement dû à l'effet de premier passage du sélexipag puisque les concentrations plasmatiques de son métabolite actif sont similaires après une administration orale et intraveineuse d'une même dose.
En présence de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 microgrammes a été augmentée de 10 % chez les sujets caucasiens et a été diminuée de 15 % chez des sujets japonais, alors que l'exposition à son métabolite actif a été diminuée de 27 % (sujets caucasiens) et 12 % (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des événements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
Distribution :
Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99 % au total, et dans les mêmes proportions à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide). Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 litres.
Métabolisation :
Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif, au niveau du foie et des intestins, par les carboxylestérases. Le métabolisme oxydatif principalement catalysé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par CYP3A4 entraîne la formation du produit hydroxylé et déalkylé. Les isoenzymes UGT1A3 et UGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. A l'exception de son métabolite actif, aucun autre métabolite circulant dans le plasma sanguin chez l'homme n'atteint plus de 3 % des substances totales issues du médicament. A l'état d'équilibre, l'exposition au métabolite actif chez le volontaire sain et chez les patients atteints d'HTAP après administration orale est environ de 3 à 4 fois plus élevée que l'exposition à la molécule mère.
Élimination :
L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie moyenne terminale de 0,8 à 2,5 heures. La demi-vie de son métabolite actif est de 6,2 à 13,5 heures. La clairance totale du sélexipag est de 17,9 L/h. L'excrétion chez le volontaire sain a été complète 5 jours après l'administration. Elle se produit principalement dans les fèces (pour 93 % de la dose administrée) et par la voie urinaire (12 %).
Populations spécifiques :
Le sexe, l'origine ethnique, l'âge ou le poids n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif, chez les volontaires sains ou chez les patients atteints d'HTAP.
Insuffisance rénale :
L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe) a été augmentée de 1,4 à 1,7 fois chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2).
Insuffisance hépatique :
En comparaison avec les volontaires sains, l'exposition au sélexipag a été augmentée de 2 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), et de 4 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh). L'exposition au métabolite actif est demeurée presque inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et a doublé chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif pour ces deux sujets était similaire à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification Child-Pugh).
A partir de données de modélisation et de simulation issues d'une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, il est attendu que l'exposition au sélexipag à l'état d'équilibre chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh) à une prise par jour soit approximativement 2 fois plus élevée que celle chez des sujets sains à deux prises par jour. Il est attendu que l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez ces patients à une prise par jour soit similaire à l'exposition au métabolite actif du sujet sain à deux prises par jour. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) ont montré une exposition prédite à l'état d'équilibre similaire à celle des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée à une prise par jour.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans les études de toxicité après administration à doses répétées conduites chez les rongeurs, une diminution importante de la pression sanguine, résultant d'une réponse pharmacologique exagérée, a entraîné des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Un retard de la soudure de la plaque de croissance épiphysaire fémorale et/ou tibiale a été observé chez les chiens juvéniles. La dose maximale sans effet toxique observable n'a pas été établie.

Chez les chiens juvéniles, des invaginations liées aux effets des prostacyclines sur la motilité intestinale ont été observée de façon sporadique. Les marges de sécurité du métabolite actif pour l'effet sur le récepteur IP par rapport à l'exposition thérapeutique chez l'homme étaient de 2 (basée sur l'exposition totale). Ces effets n'ont pas été observés dans les études de toxicité chez la souris ou le rat. Du fait de la sensibilité chez le chien à développer des invaginations intestinales spécifique à l'espèce, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.

L'augmentation de l'ossification et les changements associés dans la moelle osseuse lors des études menées chez le chien sont considérés comme étant dus à l'activation des récepteurs EP4 chez le chien. Les récepteurs EP4 n'étant pas activés par le sélexipag ni par son métabolite actif chez l'homme, cet effet est spécifique à l'espèce et, de ce fait, n'est pas considéré comme pertinent chez l'homme.

Le sélexipag et son métabolite actif ne sont pas génotoxiques d'après l'ensemble des résultats des études génotoxiques menées.

Dans les études de cancérogénicité à 2 ans, le sélexipag a entraîné une augmentation de l'incidence des adénomes thyroïdiens chez la souris et des adénomes à cellules de Leydig chez le rat. Ces mécanismes sont spécifiques aux rongeurs. Des tortuosités artériolaires rétiniennes ont été notées après 2 ans de traitement uniquement chez le rat. L'effet est considéré d'un point de vue mécanistique comme étant induit par une vasodilatation permanente entraînant des changements hémodynamiques oculaires. Des données histopathologiques complémentaires sur le sélexipag ont été observées uniquement à des expositions suffisamment supérieures à une exposition maximale chez l'homme indiquant que ces résultats sont peu pertinents chez l'homme.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, un allongement des cycles ovariens entraînant une augmentation du nombre de jours jusqu'à l'accouplement a été observée à des expositions 173 fois supérieures aux expositions thérapeutiques (basé sur l'exposition totale). La dose maximale sans effet toxique observable était 30 fois au-dessus de la dose d'exposition thérapeutique. Par ailleurs, les paramètres de fertilité n'ont pas été modifiés.

Le sélexipag n'a pas été tératogène chez les rats et les lapins. Les marges d'exposition étaient supérieures aux expositions thérapeutiques de 13 fois pour le sélexipag et de 43 fois pour son métabolite actif (basé sur l'exposition totale). Après ajustement selon les différences de puissance pour les récepteurs IP, les marges de sécurité concernant les effets potentiels sur la reproduction étaient de 20 pour la fertilité et respectivement de 5 et 1 (basé sur l'exposition libre) pour le développement embryofœtal chez le rat et chez le lapin. Dans les études de développement pré- et post-natal chez le rat, le sélexipag n'a pas induit d'effet sur la capacité de reproduction de la mère ou des petits.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Aucune exigence particulière pour la conservation de ce médicament.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Aucune exigence particulière pour l'élimination du produit.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
AMMEU/1/15/1083/002 ; CIP 3400930061169 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 200 µg.
EU/1/15/1083/003 ; CIP 3400930061176 (2016, RCP rév 25.07.2019) 140 cp à 200 µg + coffret d'adaptation.
EU/1/15/1083/004 ; CIP 3400930061183 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 400 µg.
EU/1/15/1083/005 ; CIP 3400930061190 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 600 µg.
EU/1/15/1083/006 ; CIP 3400930061206 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 800 µg.
EU/1/15/1083/007 ; CIP 3400930061220 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 1000 µg.
EU/1/15/1083/008 ; CIP 3400930061237 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 1200 µg.
EU/1/15/1083/009 ; CIP 3400930061244 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 1400 µg.
EU/1/15/1083/010 ; CIP 3400930061251 (2016, RCP rév 25.07.2019) 60 cp à 1600 µg.
Collect dans le « traitement de l'HTAP en classe fonctionnelle OMS III, uniquement en trithérapie avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5), chez les patients insuffisamment contrôlés par ces deux molécules associées ».
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894161271 (comprimé à 200 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894161332 (comprimé à 200 µg + coffret d'adaptation) : 40,460 euros.
UCD 3400894161561 (comprimé à 400 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894161622 (comprimé à 600 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894161790 (comprimé à 800 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894160731 (comprimé à 1000 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894160960 (comprimé à 1200 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894161042 (comprimé à 1400 µg) : 40,460 euros.
UCD 3400894161103 (comprimé à 1600 µg) : 40,460 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % dans le « traitement de l'HTAP en classe fonctionnelle OMS III, uniquement en trithérapie avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5), chez les patients insuffisamment contrôlés par ces deux molécules associées ».

Titulaire de l'AMM : Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
UPTRAVI 200 µg cp pellic [ATUc]