ALPROLIX 1000 UI pdre/solv p sol inj

Mise à jour : 04 Juillet 2019
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Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antihémorragiques (Facteurs sanguins de la coagulation)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTIHEMORRAGIQUES - VITAMINE K ET AUTRES HEMOSTATIQUES : FACTEURS DE LA COAGULATION SANGUINE (FACTEUR IX DE COAGULATION)
Statut
Commercialisé
Excipients : saccharose, L-histidine, mannitol, polysorbate 20, sodium hydroxyde, acide chlorhydrique
Excipient du solvant : sodium chlorure, eau ppi
AMM
Présentation(s)ALPROLIX 1000 UI Pdre/solv p sol inj Fl+Ser/5ml+néc
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (poudre ou agglomérat lyophilisé, blanc à blanc cassé) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable à 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI :  Flacon contenant la poudre + 5 mL de solvant dans une seringue préremplie + piston de seringue + adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution + kit de perfusion stérile + tampon(s) imprégné(s) d'alcool + pansement(s) + compresse(s) de gaze, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Eftrénonacog alfa 
250 UI
ou500 UI
ou1000 UI
ou2000 UI
ou3000 UI
Excipients : Poudre : saccharose, L-histidine, mannitol, polysorbate 20, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH). Solvant : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Excipient à effet notoire : sodium (0,3 mmol soit 6,4 mg/flacon).

Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 50 UI (Alprolix 250 UI), 100 UI (Alprolix 500 UI), 200 UI (Alprolix 1000 UI), 400 UI (Alprolix 2000 UI) ou 600 UI (Alprolix 3000 UI) d'eftrénonacog alfa.

L'activité (Unités Internationales) est déterminée par la méthode du test de coagulation en un temps de la Pharmacopée européenne par comparaison avec un standard interne établi par rapport au standard de l'OMS pour le facteur IX. L'activité spécifique d'Alprolix est de 55-84 UI/mg de protéine.

L'eftrénonacog alfa est un facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné au fragment Fc d'une immunoglobuline humaine (rFIXFc) de 867 acides aminés. Il s'agit d'un facteur de haute pureté produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) sans aucun ajout de protéines exogènes d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).
Alprolix est indiqué dans toutes les tranches d'âge.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse et allaitement :

Alprolix n'a fait l'objet d'aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal. Une étude sur le passage transplacentaire a été effectuée chez la souris (cf Sécurité préclinique). En raison de la rareté de l'hémophilie B chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur IX lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec Alprolix.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Alprolix n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les effets de doses d'Alprolix supérieures aux doses recommandées n'ont pas été déterminés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur IX de coagulation sanguine, code ATC : B02BD04.

Mécanisme d'action :

Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique ayant une masse moléculaire d'environ 68 000 Dalton. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d'un caillot. L'hémophilie B est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l'X, qui est due à une diminution du taux de facteur IX et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique de facteur IX, ce qui permet une correction temporaire du déficit et de la tendance hémorragique.

Alprolix (eftrénonacog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante à longue durée d'action composée d'un facteur IX de coagulation humain lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) et produite par la technologie de l'ADN recombinant.

La région Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur est exprimé tout au long de la vie dans le cadre d'une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine, par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique.

Efficacité et sécurité cliniques :

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'Alprolix ont été évaluées dans le cadre de 2 études pivots de phase 3 internationales, en ouvert ; une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique).

L'étude I a comparé l'efficacité de 2 protocoles de traitement prophylactique (hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) à celle du traitement à la demande. Au total, 123 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 71 ans) atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène ≤ 2 %) et préalablement traités ont été recrutés dans l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement par Alprolix et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 77 semaines.

Sur les 123 sujets qui ont achevé l'étude I, 93 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension), avec une durée de suivi total médiane de 6,5 ans.

Prophylaxie hebdomadaire fixe et individualisée :

La dose hebdomadaire médiane pour les sujets inclus dans le groupe hebdomadaire fixe était de 45,17 UI/kg (écart interquartile [EIQ] : 38,1 - 53,7) dans l'étude I. Parmi les sujets évaluables en termes d'efficacité, les taux de saignement annualisés (Annualised Bleeding Rates, ABR) médians correspondants ont été de 2,95 (EIQ : 1,01 - 4,35) et sont restés du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]). Le taux médian de saignements articulaires spontanés a été de 0,38 (EIQ : 0,00 - 1,43) chez les sujets de l'étude III.

Chez les sujets dans le groupe individualisé, l'intervalle d'administration médian était de 12,53 jours (EIQ : 10,4 - 13,4) dans l'étude I, l'ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ : 0,00 - 3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]).

Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III (étude d'extension) sont restés comparables à ceux de l'étude I pour les deux protocoles de traitement prophylactique.

Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 42 % des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 23,0 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire. La proportion de sujets présentant ≥ 1 articulation cible à l'inclusion était plus faible dans le groupe de prophylaxie individualisée que dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire (27,6 % et 57,1 %, respectivement).

Il est à noter que le taux de saignement annualisé n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.

Traitement des épisodes hémorragiques :

Sur les 636 événements hémorragiques observés au cours de l'étude I, 90,4 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 97,3 % par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 46,07 (EIQ : 32,86-57,03) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 51,47 UI/kg (EIQ : 35,21-61,73) dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire, de 49,62 (EIQ : 35,71-94,82) dans le groupe de prophylaxie individualisée et de 46,58 (EIQ : 33,33-59,41) dans le groupe de traitement à la demande.

Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) :

Au total, 35 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets (21 adultes et adolescents et 1 patient pédiatrique âgé de < 12 ans) dans l'étude I et dans l'étude III. Sur les 35 interventions chirurgicales majeures, 28 (80,0 %) ont nécessité une dose préopératoire unique pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention chirurgicale. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention était de 94,7 UI/kg (intervalle : 49 - 152 UI/kg). La dose totale reçue le jour de l'intervention a été comprise entre 49 et 341 UI/kg, et la dose totale reçue pendant les 14 jours de la période péri-opératoire a été comprise entre 60 et 1 947 UI/kg.

La réponse hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans 100 % des interventions chirurgicales majeures.

Population pédiatrique :

Au total, 30 patients pédiatriques de sexe masculin, préalablement traités, atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène ≤ 2 %) ont été recrutés dans l'étude II. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 étaient âgés de < 6 ans et 15 étaient âgés de 6 à < 12 ans). Tous les patients ont reçu un traitement par Alprolix et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines.

Les 30 patients ont tous été traités par Alprolix selon un protocole de traitement prophylactique, en débutant à la dose de 50-60 UI/kg tous les 7 jours, avec possibilité d'ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 100 UI/kg et de l'intervalle d'administration entre un minimum d'une fois par semaine et un maximum de deux fois par semaine. Parmi les 30 patients qui ont achevé l'étude II, 27 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension). La durée médiane dans les études II + III était de 2,88 ans, avec un nombre moyen de 166 jours d'exposition.

Prophylaxie individualisée :

La médiane des doses hebdomadaires moyennes d'Alprolix était de 59,40 UI/kg (écart interquartile : 52,95 à 64,78 UI/kg) chez les sujets âgés de < 6 ans et de 57,78 UI/kg (écart interquartile : 51,67 à 65,01 UI/kg) chez les sujets âgés de 6 à < 12 ans. Globalement, l'intervalle d'administration médian était de 6,99 jours (écart interquartile : 6,94 à 7,03) et ne s'est pas révélé différent selon la cohorte d'âge. A l'exception d'un patient chez lequel la dernière dose prescrite était de 100 UI/kg tous les 5 jours, les dernières doses prescrites chez les 29 autres patients étaient de 70 UI/kg maximum tous les 7 jours. Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 33 % des sujets pédiatriques. Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III sont restés comparables à ceux de l'étude II.

Les taux de saignement annualisés médians chez les sujets âgés de < 12 ans évaluables en termes d'efficacité étaient de 1,97 (écart interquartile : 0,00-3,13) dans l'étude II et sont restés du même ordre tout au long de l'étude III (étude d'extension).

Traitement des épisodes hémorragiques :

Sur les 60 événements hémorragiques observés au cours de l'étude II, 75 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 91,7 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 63,51 (écart interquartile : 48,92-99,44) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 68,22 UI/kg (écart interquartile : 50,89-126,19).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Toutes les études pharmacocinétiques avec Alprolix ont été menées chez des patients atteints d'hémophilie B sévère préalablement traités. Les données présentées dans cette rubrique ont été obtenues au moyen de tests de coagulation en un temps avec un réactif de TCA à base de silice étalonné à l'aide d'échantillons standards de facteur IX plasmatique.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez 22 sujets (âgés de ≥ 19 ans) ayant reçu Alprolix (rFIXFc). Après une période de sevrage thérapeutique d'au moins 120 heures (5 jours), les sujets ont reçu une dose unique de 50 UI/kg d'Alprolix. Des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant administration, puis à 11 reprises jusqu'à 240 heures (10 jours) après administration. Les paramètres pharmacocinétiques de l'analyse non compartimentale observés après l'administration de 50 UI/kg d'Alprolix sont présentés dans le tableau 3.


Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques d'Alprolix (dose de 50 UI/kg)
Paramètres pharmacocinétiques(1) Alprolix
(IC à 95 %)
N = 22
Récupération incrémentielle (UI/dL par UI/kg) 0,92
(0,77-1,10)
ASC/dose
(UI*h/dL par UI/kg)
31,58
(28,46-35,05)
Cmax (UI/dL) 46,10
(38,56-55,11)
CL (mL/h/kg) 3,17
(2,85-3,51)
t½ (h) 77,60
(70,05-85,95)
t½α (h)(2) 5,03
(3,20-7,89)
t½ß (h)(2) 82,12
(71,39-94,46)
TRM (h) 95,82
(88,44-106,21)
Véq. (mL/kg) 303,4
(275,1-334,6)
Délai jusqu'à l'obtention de 1 % (jours)(2) 11,22
(10,20-12,35)

(1)  Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).

(2)  Ces paramètres pharmacocinétiques ont été obtenus d'après l'analyse compartimentale.

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Cmax = activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FIX en fonction du temps ; t½ = demi-vie terminale ; t½α = demi-vie de distribution ; t½ß = demi-vie d'élimination ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l'état d'équilibre ; TRM = temps de résidence moyen.

La demi-vie d'élimination d'Alprolix (82 heures) est influencée par le fragment Fc, faisant intervenir, d'après ce qui a été démontré chez les modèles animaux, les voies de recyclage du récepteur Fc néonatal.

Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé d'après les données d'activité du FIX issues de 161 sujets de tous âges (2-76 ans) pesant entre 12,5 kg et 186,7 kg dans trois études cliniques (12 sujets dans une étude de phase 1/2a, 123 sujets dans l'étude I et 26 sujets dans l'étude II). La clairance (CL) estimée d'Alprolix chez un adulte type de 70 kg est de 2,30 dL/h et le volume de distribution d'Alprolix à l'état d'équilibre est de 194,8 dL. Le profil de l'activité moyenne (écart type) observée en fonction du temps après administration d'une dose unique d'Alprolix chez des patients atteints d'hémophilie B sévère est présenté ci-dessous (voir tableau 4).


Tableau 4 : activité (UI/dL) moyenne (écart type) du FIX observée après une dose unique d'Alprolix(1) chez des patients âgés de ≥ 12 ans
Dose (UI/kg) 10 min 1 h 3 h 6 h 24 h 48 h
50 52,9
(30,6)
34,5
(7,3)
28,7
(6,7)
25,1
(5,1)
15,1
(3,9)
9,7
(3,0)
100 112
(24)
ND 77,1
(12,8)
ND 36,7
(8,0)
21,8
(4,8)

Dose
(UI/kg)
96 h 144 h 168 h 192 h 240 h 288 h
50 5,0
(1,6)
3,4
(1,1)
3,2
(1,9)
2,6
(1,0)
2,1
(0,9)
ND
100 10,1
(2,6)
ND 4,81
(1,67)
ND 2,86
(0,98)
2,30
(0,94)

(1)  Voir rubrique Posologie et Mode d'administration.

ND : non disponible.

Population pédiatrique :

Les paramètres pharmacocinétiques d'Alprolix ont été déterminés chez des adolescents au cours de l'étude I (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples reprises jusqu'à 336 heures [14 jours] après administration) et chez des enfants dans l'étude II (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à 7 reprises jusqu'à 168 heures [7 jours] après administration). Le tableau 5 présente les paramètres pharmacocinétiques calculés sur la base des données pédiatriques recueillies chez 35 sujets âgés de moins de 18 ans.


Tableau 5 : comparaison des paramètres PK d'Alprolix (rFIXFc) selon la tranche d'âge
Paramètres PK(1) Étude II Étude I
< 6 ans
(2 ; 4)
6 à < 12 ans
(6 ; 10)
12 à < 18 ans
(12 ; 17)
N = 11 N = 13 N = 11
RI (UI/dL par UI/kg) 0,5989
(0,5152 ; 0,6752)
0,7170
(0,6115 ; 0,8407)
0,8470
(0,6767 ; 1,0600)
ASC/dose (UI*h/dL par UI/kg) 22,71
(20,32 ; 25,38)
28,53
(24,47 ; 33,27)
29,50
(25,13 ; 34,63)
t½ (h) 66,49
(55,86 ; 79,14)
70,34
(60,95 ; 81,17)
82,22
(72,30 ; 93,50)
TRM (h) 83,65
(71,76 ; 97,51)
82,46
(72,65 ; 93,60)
93,46
(81,77 ; 106,81)
CL (mL/h/kg) 4,365
(3,901 ; 4,885)
3,505
(3,006 ; 4,087)
3,390
(2,888 ; 3,979)
V éq (mL/kg) 365,1
(316,2 ; 421,6)
289,0
(236,7 ; 352,9)
316,8
(267,4 ; 375,5)

(1)  Les paramètres PK issus de l'analyse non compartimentale qui sont présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RI = récupération incrémentielle ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FIX en fonction du temps ; t½ = demi-vie terminale ; TRM = temps de résidence moyen ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l'état d'équilibre.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues du test de thrombogénicité chez le lapin (modèle de stase de Wessler) et des études de toxicologie en administration répétée (qui ont inclus des évaluations de la toxicité locale, des organes reproducteurs mâles et des paramètres électrocardiographiques) chez le rat et le singe n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a été menée pour évaluer la génotoxicité, la cancérogenèse, la toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement embryo-fœtal. Une étude sur le passage transplacentaire a montré qu'Alprolix traverse le placenta en faible quantité chez la souris.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Seul le kit de perfusion fourni doit être utilisé car le traitement pourrait échouer en raison de l'adsorption du facteur IX de coagulation sur les surfaces internes de certains équipements d'injection.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Flacon non ouvert :
Durée de conservation :
4 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une période unique ne dépassant pas 6 mois. La date à laquelle le produit est sorti du réfrigérateur doit être inscrite sur la boîte. Après avoir été conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur. Le produit ne doit pas être utilisé après la date de péremption imprimée sur le flacon ou plus de six mois après avoir sorti la boîte du réfrigérateur.
Après reconstitution :
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 6 heures lorsque le produit est conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C). Si le produit n'a pas été utilisé dans un délai de 6 heures, il doit être éliminé. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Conserver le produit à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

La poudre pour préparation injectable contenue dans chaque flacon doit être reconstituée à l'aide de la seringue préremplie contenant le solvant (solution de chlorure de sodium) fournie en utilisant l'adaptateur pour flacon stérile.

Le flacon doit être remué délicatement avec un mouvement circulaire jusqu'à dissolution complète de la poudre.

Voir la notice pour plus d'informations concernant la reconstitution et l'administration.

La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant toute administration afin de vérifier l'absence de particules ou de coloration anormale. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou présente des dépôts.

Ce produit est à usage unique strict.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois. La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
AMMEU/1/16/1098/001 ; CIP 3400955022824 (2016, RCP rév 21.02.2019) 250 UI.
EU/1/16/1098/002 ; CIP 3400955022831 (2016, RCP rév 21.02.2019) 500 UI.
EU/1/16/1098/003 ; CIP 3400955022855 (2016, RCP rév 21.02.2019) 1000 UI.
EU/1/16/1098/004 ; CIP 3400955022862 (2016, RCP rév 21.02.2019) 2000 UI.
EU/1/16/1098/005 ; CIP 3400955022879 (2016, RCP rév 21.02.2019) 3000 UI.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894204428 (250 UI) : 240,000 euros.
UCD 3400894204657 (500 UI) : 480,000 euros.
UCD 3400894204138 (1000 UI) : 960,000 euros.
UCD 3400894204367 (2000 UI) : 1920,000 euros.
UCD 3400894204596 (3000 UI) : 2880,000 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Suède.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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