TALTZ 80 mg sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 21 Janvier 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Dermatologie : Psoriasis : Voie générale - Immunosuppresseurs : Inhibiteurs de l'interleukine (Ixékizumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS D'INTERLEUKINES (IXEKIZUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium citrate, acide citrique anhydre, sodium chlorure, polysorbate 80, eau ppi
AMM
Présentation(s)TALTZ 80 mg S inj en seringue préremplie Ser/1ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable (SC) à 80 mg/mL (limpide et incolore à légèrement jaune) :  
Seringue préremplie de 1 mL, boîte unitaire.

Seringue intégrée dans un stylo prérempli unidose jetable de 1 mL, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue ou stylo
Ixékizumab* (DCI) 
80 mg
Excipients (communs) : citrate de sodium, acide citrique anhydre, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
*  L'ixékizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).


Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la fin du traitement.


Grossesse :

Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixékizumab chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Par précaution, il est préférable d'éviter l'administration de Taltz pendant la grossesse.


Allaitement :

On ne sait pas si l'ixékizumab est excrété dans le lait maternel ou s'il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixékizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons cynomolgus. Le cas échéant, il convient donc de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité :

L'effet de l'ixékizumab sur la fertilité de l'homme n'a pas été évalué. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Taltz n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Des doses jusqu'à 180 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans le cadre d'essais cliniques sans toxicité dose-limitante. Dans le cadre d'essais cliniques, des surdosages jusqu'à 240 mg en une seule administration par voie sous-cutanée ont été rapportés sans aucun événement indésirable grave. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes ou de symptômes de réactions indésirables et si besoin d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine (code ATC : L04AC13).

Mécanisme d'action :

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l'interleukine 17A (à la fois IL-17A et IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A favorisant la prolifération et l'activation des kératinocytes ont été associées à la pathogenèse du psoriasis, ainsi qu'à la pathogenèse du rhumatisme psoriasique. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixékizumab inhibe ces phénomènes. L'ixékizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixékizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa, ni au composant du complément C1q.

Effets pharmacodynamiques :

L'ixékizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l'IL-17A. Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d'une étude de phase I, on observe une tendance liée à la dose en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixékizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation présente dans les lésions de psoriasis en plaques.

Il a été observé que Taltz réduisait (après 1 semaine de traitement) les taux de protéine C réactive, qui est un marqueur de l'inflammation.

Efficacité et sécurité cliniques :
Psoriasis en plaques :
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12e semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou évaluation globale du médecin) (0,1) ont été à nouveau randomisés dans le groupe placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2) ; les patients randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA (0,1), ont été traités par Taltz pendant 48 semaines maximum.
Sur les 3866 patients inclus dans ces études contrôlées versus placebo, 64 % avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A [PUVA]), 43,5 % avaient déjà été traités par photothérapie, 49,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26,4 % avaient déjà reçu une biothérapie pour le traitement du psoriasis. Sur l'ensemble de ces patients, 14,9 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8,7 % un anti-IL-12/IL-23. 23,4 % des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique au stade initial.
Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index ou Indice d'étendue et de sévérité du psoriasis) et une réponse sPGA 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») à la 12e semaine par rapport au placebo. A l'inclusion, les patients de tous les groupes de traitement présentaient un score PASI médian compris entre 17,4 et 18,3 ; 48,3 % à 51,2 % des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6,3 et 7,1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).
Réponse clinique au bout de 12 semaines :
L'étude UNCOVER-1 comptait 1296 patients. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) pendant 12 semaines.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-1
Nombre de patients (%)Différence du taux de réponse versus placebo (IC 95 %)
Placebo
(N = 431)
Taltz
80 mg 1x/4 sem.
(N = 432)
Taltz
80 mg 1x/2 sem.
(N = 433)
Taltz
80 mg 1x/4 sem.
Taltz
80 mg 1x/2 sem.
Critère d'évaluation : sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal)
14 (3,2)330 (76,4)(a)354 (81,8)(a)73,1
(68,8 ; 77,5)
78,5
(74,5 ; 82,5)
Critère d'évaluation : sPGA de 0 (blanchi)
0149 (34,5)(a)160 (37,0)(a)34,5
(30,0 ; 39,0)
37,0
(32,4 ; 41,5)
Critère d'évaluation : PASI 75
17 (3,9)357 (82,6)(a)386 (89,1)(a)78,7
(74,7 ; 82,7)
85,2
(81,7 ; 88,7)
Critère d'évaluation : PASI 90
2 (0,5)279 (64,6)(a)307 (70,9)(a)64,1
(59,6 ; 68,7)
70,4
(66,1 ; 74,8)
Critère d'évaluation : PASI 100
0145 (33,6)(a)153 (35,3)(a)33,6
(29,1 ; 38,0)
35,3
(30,8 ; 39,8)
Critère d'évaluation : Diminution du score Itch NRS ≥ 4(b)
58 (15,5)305 (80,5)(a)336 (85,9)(a)65,0
(59,5 ; 70,4)
70,4
(65,4 ; 75,5)
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter.
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
*  p < 0,001 versus placebo.
**  Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 374, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 379, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 391.
L'étude UNCOVER-2 comptait 1224 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2
Nombre de patients (%)Différence du taux de réponse versus placebo (IC 95 %)
Placebo
(N = 168)
Taltz
80 mg 1x/4 sem.
(N = 347)
Taltz
80 mg 1x/2 sem.
(N = 351)
Étanercept
50 mg 2x/sem.
(N = 358)
Taltz
80 mg 1x/4 sem.
Taltz
80 mg 1x/2 sem.
Critère d'évaluation : sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal)
4
(2,4)
253
(72,9)(a)
292
(83,2)(a)
129
(36,0)
70,5
(65,3 ; 75,7)
80,8
(76,3 ; 85,4)
Critère d'évaluation : sPGA de 0 (blanchi)
1
(0,6)
112
(32,3)(a)(b)
147
(41,9)(a)(b)
21
(5,9)(c)
31,7
(26,6 ; 36,7)
41,3
(36,0 ; 46,6)
Critère d'évaluation : PASI 75
4
(2,4)
269
(77,5)(a)(b)
315
(89,7)(a)(b)
149
(41,6)(a)
75,1
(70,2 ; 80,1)
87,4
(83,4 ; 91,3)
Critère d'évaluation : PASI 90
1
(0,6)
207
(59,7)(a)(b)
248
(70,7)(a)(b)
67
(18,7)(a)
59,1
(53,8 ; 64,4)
70,1
(65,2 ; 75,0)
Critère d'évaluation : PASI 100
1
(0,6)
107
(30,8)(a)(b)
142
(40,5)(a)(b)
19
(5,3)(c)
30,2
(25,2 ; 35,2)
39,9
(34,6 ; 45,1)
Critère d'évaluation : Diminution du score Itch NRS ≥ 4(d)
19
(14,1)
225
(76,8)(a)(b)
258
(85,1)(a)(b)
177
(57,8)(a)
62,7
(55,1 ; 70,3)
71,1
(64,0 ; 78,2)
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter.
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
(a)  p < 0,001 versus placebo.
(b)  p < 0,001 versus étanercept.
(c)  p < 0,01 versus placebo.
(d)  Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 135, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 293, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 303, Étanercept N = 306.
L'étude UNCOVER-3 comptait 1346 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-3
Nombre de patients (%)Différence du taux de réponse versus placebo (IC 95 %)
Placebo
(N = 193)
Taltz
80 mg 1x/4 sem.
(N = 386)
Taltz
80 mg 1x/2 sem.
(N = 385)
Étanercept
50 mg 2x/sem.
(N = 382)
Taltz
80 mg 1x/4 sem.
Taltz
80 mg 1x/2 sem.
Critère d'évaluation : sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal)
13
(6,7)
291
(75,4)(a)(b)
310
(80,5)(a)(b)
159
(41,6)(a)
68,7
(63,1 ; 74,2)
73,8
(68,5 ; 79,1)
Critère d'évaluation : sPGA de 0 (blanchi)
0139
(36,0)(a)(b)
155
(40,3)(a)(b)
33
(8,6)(a)
36,0
(31,2 ; 40,8)
40,3
(35,4 ; 45,2)
Critère d'évaluation : PASI 75
14
(7,3)
325
(84,2)(a)(b)
336
(87,3)(a)(b)
204
(53,4)(a)
76,9
(71,8 ; 82,1)
80,0
(75,1 ; 85,0)
Critère d'évaluation : PASI 90
6
(3,1)
252
(65,3)(a)(b)
262
(68,1)(a)(b)
98
(25,7)(a)
62,2
(56,8 ; 67,5)
64,9
(59,7 ; 70,2)
Critère d'évaluation : PASI 100
0135
(35,0)(a)(b)
145
(37,7)(a)(b)
28
(7,3)(a)
35
(30,2 ; 39,7)
37,7
(32,8 ; 42,5)
Critère d'évaluation : Diminution du score Itch NRS ≥ 4(c)
33
(20,9)
250
(79,9)(a)(b)
264
(82,5)(a)(b)
200
(64,1)(a)
59,0
(51,2 ; 66,7)
61,6
(54,0 ; 69,2)
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter.
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
(a)  p < 0,001 versus placebo.
(b)  p < 0,001 versus étanercept.
(c)  Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 158, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 313, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 320, Étanercept N = 312.

Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50 % du score PASI moyen à la semaine 2 (figure 1). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été significativement plus élevé dans le groupe Taltz que dans les groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25 % des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55 % ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu'à 85 % à la semaine 12 (contre respectivement 3 %, 14 % et 50 % dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.
Figure 1 : Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction (UNCOVER-2 et UNCOVER-3)
Schéma
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, la localisation des plaques, indépendamment de la présence d'un rhumatisme psoriasique concomitante et de la prise d'un traitement antérieur biologique. Taltz s'est montré efficace chez les patients naïfs de tout traitement systémique, naïfs de tout traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
L'efficacité chez les non-répondeurs à l'étanercept : chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA (0,1) à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73 % et 83,5 % ont obtenu un score sPGA (0,1) et un PASI 75, respectivement, après 12 semaines de traitement par Taltz.
Dans les 2 études cliniques comprenant un comparateur actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), le taux d'événements indésirables graves a été de 1,9 % pour les groupes étanercept et Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1,2 % dans le groupe étanercept et de 2,0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21,5 % dans le groupe étanercept et de 26,0 % dans le groupe Taltz, avec la majorité des événements qui était d'intensité légère à modérée. Le taux d'infections graves a été de 0,4 % dans le groupe étanercept et de 0,5 % dans le groupe Taltz.
Maintien de la réponse à la semaine 60 :
Les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0,1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés pour 48 semaines supplémentaires dans l'un des groupes de traitement suivants : placebo ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines [1x/4 sem. ou 1x/12 sem.]).
Tableau 5 : Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines (études UNCOVER-1 et UNCOVER-2)
Nombre de patients (%)Différence de taux de réponse versus placebo (IC 95 %)
80 mg 1x/4 sem. (induction)
/placebo (entretien)
(N = 191)
80 mg 1x/2 sem. (induction)
/placebo (entretien)
(N = 211)
80 mg 1x/4 sem. (induction)
/80 mg 1x/4 sem. (entretien)
(N = 195)
80 mg 1x/2 sem. (induction)
/80 mg 1x/4 sem. (entretien)
(N = 221)
80 mg 1x/4 sem. (induction)
/80 mg 1x/4 sem. (entretien)
80 mg 1x/2 sem. (induction)
/80 mg 1x/4 sem. (entretien)
Critère d'évaluation : score sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal) conservé
12
(6,3)
16
(7,6)
134
(68,7)(a)
173
(78,3)(a)
62,4
(55,1 ; 69,8)
70,7
(64,2 ; 77,2)
Critère d'évaluation : score sPGA de 0 (blanchi) conservé ou atteint
3
(1,6)
6
(2,8)
96
(49,2)(a)
130
(58,8)(a)
47,7
(40,4 ; 54,9)
56,0
(49,1 ; 62,8)
Critère d'évaluation : PASI 75 conservé ou atteint
15
(7,9)
19
(9,0)
145
(74,4)(a)
184
(83,3)(a)
66,5
(59,3 ; 73,7)
74,3
(68,0 ; 80,5)
Critère d'évaluation : PASI 90 conservé ou atteint
9
(4,7)
10
(4,7)
130
(66,7)(a)
169
(76,5)(a)
62,0
(54,7 ; 69,2)
71,7
(65,4 ; 78,0)
Critère d'évaluation : PASI 100 conservé ou atteint
3
(1,6)
6
(2,8)
97
(49,7)(a)
127
(57,5)(a)
48,2
(40,9 ; 55,4)
54,6
(47,7 ; 61,5)
Abréviations : N = nombre de patients dans la population analysée.
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
(a)  p < 0,001 versus placebo.

Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients naïfs de traitement systémique, naïfs de traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de 0,1 à la semaine 12 de nouveau randomisés dans le groupe d'arrêt de traitement (c'est-à-dire placebo), le délai moyen de rechute (sPGA ≥ 3) a été de 164 jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71,5 % ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0,1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1x/4 sem.
Des améliorations significatives ont été observées entre l'inclusion et la semaine 12 versus placebo et étanercept pour le psoriasis unguéal (mesurées par le Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI ou indice de gravité du psoriasis unguéal]), pour le psoriasis du cuir chevelu (mesurées par le Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI ou indice de gravité du psoriasis du cuir chevelu]) et pour le psoriasis palmoplantaire (mesurées par le Palmoplantar Psoriasis Severity Index [PPASI ou indice de gravité du psoriasis palmoplantaire]). Ces améliorations du psoriasis unguéal, du cuir chevelu et palmoplantaire persistaient à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz, ayant un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12.
Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients :
A la semaine 12 et dans toutes les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par la diminution moyenne à partir du stade initial dans les catégories de l'indice DLQI (Dermatology Quality of Life Index ou indice dermatologique de qualité de vie) (de -10,2 à -11,1 avec Taltz 80 mg 1x/2 sem., de -9,4 à -10,7 avec Taltz 80 mg 1x/4 sem., de -7,7 à -8,0 avec étanercept et de -1,0 à -2,0 avec le placebo). Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint un DLQI de 0 ou 1. A travers les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la sévérité des démangeaisons évaluée par le score d'évaluation numérique des démangeaisons itch NRS. Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint une diminution de ce score ≥ 4 points à la semaine 12 (84,6 % pour Taltz 1x/2 sem., 79,2 % pour Taltz 1x/4 sem. et 16,5 % pour le placebo) et ce bénéfice s'est maintenu dans le temps jusqu'à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA (0 ou 1) à la semaine 12. Il n'a pas été mis en évidence une détérioration de la dépression jusqu'à 60 semaines de traitement par Taltz évaluée par le score du Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report (auto-évaluation par l'inventaire de symptomatologie dépressive).
Étude de phase IIIb post-commercialisation, de comparaison directe :
L'efficacité et la sécurité de l'ixékizumab ont également été étudiées dans une étude en double-aveugle, en comparaison à l'ustekinumab, avec une supériorité de l'ixékizumab sur l'objectif principal de l'étude (réponse PASI 90 à la semaine 12, tableau 6). La réponse PASI 75 était supérieure dès la semaine 2 (p < 0,001) et les réponses PASI 90 et PASI 100 dès la semaine 4 (p < 0,001). La supériorité de l'ixékizumab sur l'ustekinumab a également été démontrée dans les sous-groupes stratifiés par poids.
Tableau 6. PASI - Taux de réponse issus de l'étude comparative évaluant l'ixékizumab versus l'ustekinumab
 Semaine 12Semaine 24Semaine 52
  Ixékizumab*Ustekinumab**Ixékizumab*Ustekinumab**Ixékizumab*Ustekinumab**
Patients (n) 136166136166136166
PASI 75, n (%) 120 (88,2 %) 114 (68,7 %) 124 (91,2 %) 136 (81,9 %) 120 (88,2 %) 126 (75,9 %)
PASI 90, n (%) 99 (72,8 %)(a)70 (42,2 %) 113 (83,1 %) 98 (59,0 %) 104 (76,5 %) 98 (59,0 %)
PASI 100, n (%) 49 (36,0 %) 24 (14,5 %) 67 (49,3 %) 39 (23,5 %) 71 (52,2 %) 59 (35,5 %)
*  La dose de 160 mg d'ixékizumab a été administrée en dose de charge suivie de 80 mg aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, et de 80 mg 1x/4 sem. par la suite.
**  Posologie en fonction du poids : les patients traités par ustekinumab ont eu une dose de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 52 (dose en fonction du poids conformément à la posologie approuvée).
(a)  p < 0,001 versus ustekinumab (valeur de p mentionnée uniquement pour le critère principal).

Efficacité dans le psoriasis génital :
Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (IXORA-Q) a été conduite chez 149 adultes (24 % de femmes) présentant un psoriasis génital modéré à sévère (score du sPGA-Génital ≥ 3), avec une atteinte d'au moins 1 % de la surface corporelle (SC) (60,4 % avaient une SC ≥ 10 %) et un antécédent d'échec ou d'intolérance à au moins un traitement topique pour un psoriasis génital. Les patients présentaient un psoriasis en plaques au moins modéré (défini par un score sPGA ≥ 3 et candidats à une photothérapie et/ou à un traitement systémique) depuis au moins 6 mois.
Les patients randomisés dans le groupe Taltz ont reçu une dose initiale de 160 mg suivie de 80 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines. Le critère principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse du sPGA-Génital de 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») (sPGA-Génital 0/1). A la semaine 12, il y a eu significativement plus de patients dans le groupe Taltz comparé au groupe placebo qui ont atteint un sPGA-Génital 0/1 et un sPGA 0/1 indépendamment de la surface corporelle à l'inclusion (réponse sPGA-Génital de « 0 » ou « 1 » chez les patients présentant à l'inclusion respectivement une SC comprise entre 1 % - < 10 %, et une SC ≥ 10 % était respectivement dans le groupe Taltz de 71 % et 75 % et dans le groupe placebo de 0 % et 13 %). Une proportion significativement plus élevée de patients traités par Taltz a obtenu une réduction dans les données rapportées par le patient de la sévérité de la douleur génitale, des démangeaisons génitales, de l'impact du psoriasis génital sur l'activité sexuelle et du score de l'indice dermatologique de qualité de vie ou Dermatology Quality of Life Index (DLQI).
Tableau 7 : Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les adultes ayant un psoriasis génital dans l'étude IXORA-Q ; NRI(a)
Critères TALTZ Placebo Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)
Nombre de patients randomisés (N) N = 75 N = 74      
sPGA-Génital de « 0 » ou « 1 » 73 % 8 % 65 %
(53 % ; 77 %)
sPGA de « 0 » ou « 1 » 73 % 3 % 71 %
(60 % ; 81 %)
DLQI de 0 ou 1(b) 45 % 3 % 43 %
(31 % ; 55 %)
N ayant un score GPSS NRS d'évaluation des démangeaisons ≥ 3 à l'inclusion N = 62 N = 60      
GPSS de démangeaisons génitales (≥ 3 points d'amélioration) 60 % 8 % 51 %
(37 % ; 65 %)
N ayant un score pour la rubrique 2 du SFQ ≥  2 à l'inclusion N = 37 N = 42      
Score pour la rubrique 2 du SFQ de « 0 » (jamais limité) ou « 1 » (rarement limité) 78 % 21 % 57 %
(39 % ; 75 %)
(a)  Abréviations : NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse ; sPGA = static Physician Global Assessment ou Évaluation Globale du Médecin ; GPSS = Genital Psoriasis Symptom Scale ou échelle d'évaluation des symptômes pour le psoriasis génital ; SFQ = Sexual Frequency Questionnaire ou questionnaire sur la fréquence sexuelle ; DLQI = Dermatology Quality of Life Index ou indice dermatologique de qualité de vie.
(b)  Un score total DLQI de 0 ou 1 indique que l'état de la peau du patient n'a aucun effet sur sa vie. Une réponse sPGA de « 0 » ou « 1 » est équivalente à « blanchi » ou « minimal » ; NRS = Numeric Rating Scale ou échelle numérique d'évaluation.

Rhumatisme psoriasique :
La sécurité et l'efficacité de Taltz ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 780 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif (au moins 3 articulations gonflées et au moins 3 articulations douloureuses). Dans ces études, les patients ont eu le diagnostic de rhumatisme psoriasique (selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis)) depuis une médiane de 5,33 ans. Les patients randomisés présentaient également des lésions cutanées de psoriasis en plaques en cours (94,0 %) ou des antécédents documentés de psoriasis en plaques, dont 12,1 % des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère à l'inclusion. Plus de 58,9 % et de 22,3 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique avaient respectivement des enthésites et des dactylites à l'inclusion. Dans les deux études, le critère principal était le taux de réponse ACR20 (American College of Rheumatology) à la semaine 24.
Dans l'étude 1 dans le rhumatisme psoriasique (SPIRIT-P1), des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif naïfs de traitement biologique ont été randomisés pour recevoir le placebo par injections sous-cutanées, l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines (bras de référence active), Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.), ou 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Pour les deux schémas posologiques de Taltz, la dose initiale était de 160 mg. Dans cette étude, 85,3 % des patients avaient déjà été traités par au moins un traitement de fond conventionnel (cDMARDs). 53 % des patients étaient traités de façon concomitante par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 15,8 mg. 67 % des patients qui étaient traités de façon concomitante par MTX recevaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Dans tous les groupes de traitement, les patients ayant eu une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant adalimumab ou le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur.
L'étude 2 dans le rhumatisme psoriasique (SPIRIT-P2) a inclus des patients ayant déjà été traités par un anti-TNF et ayant arrêté ce traitement en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti-TNF-IR). Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo par injections sous-cutanées, Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.), ou 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Pour les deux schémas posologiques de Taltz, la dose initiale était de 160 mg. 56 % et 35 % des patients ne répondaient pas de façon adéquate à respectivement 1 anti-TNF ou à 2 anti-TNF. L'étude SPIRIT-P2 a évalué 363 patients, parmi lesquels 41 % recevaient un traitement concomitant par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 16,1 mg. 73,2 % des patients traités de façon concomitante par MTX avaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Dans tous les groupes de traitement, les patients ayant eu une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur.
Signes et symptômes :
Le traitement par Taltz a montré une amélioration significative des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24 (voir tableau 8).
Tableau 8 : Résultats d'efficacité des études SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2 à la semaine 24
SPIRIT-P1
Nombre de patients (%)Différence de taux de réponse versus placebo (IC 95 %)
PBO
(N = 106)
Taltz 1x/4 sem.
(N = 107)
Taltz 1x/2 sem.
(N = 103)
ADA
(N = 101)
Taltz 1x/4 sem.Taltz 1x/2 sem.
Critère d'évaluation : Taux de réponse ACR 20, n (%)
Semaine 24
32
(30,2)
62
(57,9)
64
(62,1)
58
(57,4)
27,8
(15,0 ; 40,6)(c)
31,9
(19,1 ; 44,8)(c)
Critère d'évaluation : Taux de réponse ACR 50, n (%)
Semaine 24
16
(15,1)
43
(40,2)
48
(46,6)
39
(38,6)
25,1
(13,6 ; 36,6)(c)
31,5
(19,7 ; 43,3)(c)
Critère d'évaluation : Taux de réponse ACR 70, n (%)
Semaine 24
6
(5,7)
25
(23,4)
35
(34,0)
26
(25,7)
17,7
(8,6 ; 26,8)(c)
28,3
(18,2 ; 38,5)(c)
Critère d'évaluation : Activité minimale de la maladie (MDA), n (%)
Semaine 24
16
(15,1)
32
(29,9)
42
(40,8)
32
(31,7)
14,8
(3,8 ; 25,8)(a)
25,7
(14,0 ; 37,4)(c)
Critère d'évaluation : Réponse ACR 50 et PASI 100 chez les patients ayant une atteinte psoriasique cutanée sur au moins 3 % de la surface corporelle (SC) à l'inclusion, n (%)
Semaine 24
1
(1,5)
21
(28,8)
19
(32,2)
9
(13,2)
27,3
(16,5 ; 38,1)(c)
30,7
(18,4 ; 43,0)(b)
SPIRIT-P2
Nombre de patients (%)Différence de taux de réponse versus placebo (IC 95 %)
PBO
(N = 118)
Taltz 1x/4 sem.
(N = 122)
Taltz 1x/2 sem.
(N = 123)
Taltz 1x/4 sem.Taltz 1x/2 sem.
Critère d'évaluation : Taux de réponse ACR 20, n (%)
Semaine 24
23
(19,5)
65
(53,3)
59
(48,0)
33,8
(22,4 ; 45,2)(c)
28,5
(17,1 ; 39,8)(c)
Critère d'évaluation : Taux de réponse ACR 50, n (%)
Semaine 24
6
(5,1)
43
(35,2)
41
(33,3)
30,2
(20,8 ; 39,5)(c)
28,3
(19,0 ; 37,5)(c)
Critère d'évaluation : Taux de réponse ACR 70, n (%)
Semaine 24
027
(22,1)
15
(12,2)
22,1
(14,8 ; 29,5)(c)
12,2
(6,4 ; 18,0)(c)
Critère d'évaluation : Activité minimale de la maladie (MDA), n (%)
Semaine 24
4
(3,4)
34
(27,9)
29
(23,6)
24,5
(15,9 ; 33,1)(c)
20,2
(12,0 ; 28,4)(c)
Critère d'évaluation : Réponse ACR 50 et PASI 100 chez les patients ayant une atteinte psoriasique cutanée sur au moins 3 % de la surface corporelle (SC) à l'inclusion, n (%)
Semaine 24
0
(0,0)
12
(17,6)
10
(14,7)
17,6
(8,6 ; 26,7)(c)
14,7
(6,3 ; 23,1)(c)
Abréviations : ACR 20/50/70 = Taux de réponse de 20 %/50 %/70 % de l'American College of Rheumatology ; ADA = adalimumab ; SC = surface corporelle ; IC = intervalle de confiance ; 1x/4 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines ; 1x/2 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines ; N = nombre de patients dans la population analysée ; n = nombre de patients dans une catégorie précise ; NRI = non-responder imputation ou imputation d'absence de réponse ; PASI 100 = indice d'étendue et de sévérité (Psoriasis Area and Severity Index) amélioration de 100 % ; PBO = placebo.
Note : les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 ou ayant arrêté le traitement ou ayant des données manquantes ont été imputés comme non-répondeurs pour les analyses à la semaine 24.
Les DMARDs conventionnels concomitants incluaient le MTX, le léflunomide et la sulfasalazine.
(a)  p < 0,05 par rapport au placebo.
(b)  p < 0,01 par rapport au placebo.
(c)  p < 0,001 par rapport au placebo.

Chez les patients avec des dactylites ou des enthésites préexistantes, le traitement par Taltz 1x/4 sem. a entraîné une amélioration des dactylites et des enthésites à la semaine 24 comparé au placebo (résolution : 78 % versus 24 % ; p < 0,001, et 39 % versus 21 % ; p < 0,01, respectivement).
Chez les patients ayant une surface corporelle atteinte ≥ 3 %, la proportion des patients ayant une amélioration de leur blanchiment cutané à la semaine 12 avec une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index) était de 67 % (94/141) pour ceux traités avec la posologie de 1x/4 sem., et de 9 % (12/134) pour ceux recevant le placebo (p < 0,001). La proportion des patients ayant atteint une réponse PASI 75, PASI 90 et PASI 100 à la semaine 24 était plus importante pour Taltz 1x/4 sem. par rapport au placebo (p < 0,001). Pour les patients atteints à la fois d'un psoriasis modéré à sévère et d'un rhumatisme psoriasique, le schéma posologique de Taltz 1x/2 sem. a montré un taux de réponse significativement plus élevé pour PASI 75, PASI 90 et PASI 100 par rapport au placebo (p < 0,001) et a démontré un bénéfice cliniquement significatif par rapport au schéma posologique de Taltz 1x/4 sem.
Les réponses au traitement avec Taltz étaient significativement plus élevées que celles avec placebo dès la semaine 1 pour l'ACR 20, dès la semaine 4 pour l'ACR 50 et dès la semaine 8 pour l'ACR 70, et ces réponses ont persisté jusqu'à la semaine 24.
Figure 2 : Taux de réponse ACR 20 dans l'étude SPIRIT-P1 jusqu'à la semaine 24
Schéma
Pour Taltz 1x/2 sem. et 1x/4 sem. : b p < 0,01 et c p < 0,001 par rapport au placebo.
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des taux de réponses similaires pour les ACR 20/50/70 ont été observés chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique indépendamment du fait qu'ils recevaient ou non un traitement concomitant par cDMARDs, incluant un traitement par MTX ou non.
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des améliorations ont été observées pour toutes les composantes des scores ACR, y compris pour le critère d'évaluation de la douleur par le patient. A la semaine 24, la proportion de patients ayant atteint une réponse modifiée du PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou critère de réponse du rhumatisme psoriasique) était plus élevée chez les patients traités par Taltz par rapport au placebo.
Dans SPIRIT-P1, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52 telle qu'évaluée par les taux de réponses de l'ACR 20/50/70, du MDA (activité minimale de la maladie), des résolutions des enthésites, des résolutions des dactylites et du PASI 75/90/100.
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la durée de la maladie, le poids corporel à l'inclusion, la présence de psoriasis à l'inclusion, la CRP à l'inclusion, le score DAS28-CRP à l'inclusion, la prise concomitante de corticoïdes et un traitement antérieur par un biologique. Taltz a été efficace chez les patients naïfs de traitement biologique, ayant déjà été exposés à un traitement biologique et n'ayant pas répondu à un traitement biologique.
Réponse radiographique :
Dans SPIRIT-P1, l'inhibition de la progression des atteintes structurales a été évaluée par radiographie et exprimée au moyen du Score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion (ES ou Erosion Score) et le score de pincement articulaire (JSN ou Joint Space Narrowing) aux semaines 24 et 52, par rapport à l'inclusion. Les données obtenues à la semaine 24 sont présentées dans le tableau 9.
Tableau 9 : Changement du score total Sharp modifié dans l'étude SPIRIT-P1
Nombre de patients (%)Différence versus placebo (IC 95 %)
PBO
(N = 106)
Taltz 1x/ 4 sem.
(N = 107)
Taltz 1x/ 2 sem.
(N = 103)
ADA
(N = 101)
Taltz
1x/4 sem.
Taltz
1x/2 sem.
Score à l'inclusion, moyenne (SD)
17,6
(28,62)
19,2
(32,68)
15,2
(28,86)
15,9
(27,37)
NANA
Changement depuis l'inclusion à la semaine 24, LSM (SE)
0,51
(0,092)
0,18
(0,090)
0,09
(0,091)
0,13
(0,093)
-0,33
(-0,57 ; -0,09)(b)
-0,42
(-0,66 ; -0,19)(c)
Abréviations : ADA = adalimumab ; IC = intervalle de confiance ; 1x/4 sem = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines ; 1x/2 sem = Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines ; LSM = moyenne des moindres carrés ; N = nombre de patients dans la population analysée ; PBO = placebo ; SE = erreur standard, SD = écart-type.
(b)  p < 0,01 par rapport au placebo.
(c)  p < 0,001 par rapport au placebo.

La progression des atteintes articulaires radiographiques était inhibée par Taltz (tableau 9) à la semaine 24 et le pourcentage de patients ne présentant pas de progression des atteintes articulaires radiographiques (définie par une variation du mTSS par rapport à l'inclusion ≤ 0,5) entre la randomisation et la semaine 24 était de 94,8 % chez les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p < 0,001), de 89,0 % chez les patients traités par Taltz 1x/4 sem. (p = 0,026), de 95,8 % chez les patients traités par l'adalimumab (p < 0,001), tous comparés à 77,4 % chez les patients recevant le placebo. A la semaine 52, la variation moyenne depuis l'inclusion du score mTSS était de 0,27 pour le groupe placebo/Taltz 1x/4 sem., de 0,54 pour le groupe Taltz 1x/4 sem./Taltz 1x/4 sem. et de 0,32 pour le groupe adalimumab/Taltz 1x/4 sem. Le pourcentage de patients ne présentant aucune progression radiographique des dommages structuraux depuis la randomisation jusqu'à la semaine 52 était de 90,9 % pour le groupe placebo/Taltz 1x/4 sem., de 85,6 % pour le groupe Taltz 1x/4 sem./Taltz 1x/4 sem. et de 89,4 % pour le groupe adalimumab/Taltz 1x/4 sem.
Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé :
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p < 0,001) et 1x/4 sem. (p < 0,001) ont présenté une amélioration significative de leur capacité fonctionnelle par rapport aux patients recevant le placebo, évaluée à l'aide de l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index) à la semaine 24 et maintenue à la semaine 52 dans l'étude SPIRIT-P1.
Les patients traités par Taltz ont rapporté des améliorations de la qualité de vie liée à la santé évaluée par le score SF-36 PCS (Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey) (p < 0,001). Des améliorations ont été démontrées pour le critère de la fatigue évaluée au moyen des scores NRS de sévérité de la fatigue (p < 0,001).
Étude de phase IV post-commercialisation, de comparaison directe :
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte, en aveugle, en groupes parallèles (SPIRIT-H2 H), en comparaison à l'adalimumab (ADA), chez 566 patients atteints de rhumatisme psoriasique, naïfs de traitement de fond biologique (bDMARD). Les patients étaient stratifiés à l'inclusion en fonction de l'utilisation d'un cDMARD et de la présence d'un psoriasis modéré à sévère (PASI ≥ 12, SC ≥ 10 et sPGA ≥ 3).
Taltz était supérieur à ADA sur le critère principal : atteinte simultanée d'une réponse ACR 50 et d'une réponse PASI 100 à la semaine 24 (36,0 % pour Taltz versus 27,9 % pour ADA, p = 0,036, intervalle de confiance à 95 % [0,5 % ; 15,8 %]). Taltz a également montré une non-infériorité (marge pré-spécifiée de -12 %) par rapport à ADA sur l'ACR 50 (analyse en ITT : 50,5 % pour Taltz versus 46,6 % pour ADA, différence de 3,9 % versus ADA, intervalle de confiance à 95 % [-4,3 % ; 12,1 %] ; analyse en per-protocole : 52,3 % pour Taltz, 53,1 % pour ADA, différence de -0,8 % [IC : -10,3 % ; 8,7 %]) et une supériorité sur le PASI 100 à la semaine 24 (60,1 % avec Taltz versus 46,6 % avec ADA, p = 0,001), qui étaient les critères secondaires majeurs de l'étude.
Figure 3 : Critère principal (ACR 50 & PASI 100 simultanés) et critères secondaires majeurs (ACR 50 ; PASI 100), taux de réponse entre la semaine 0 et la semaine 24 [population en ITT, NRI]**
Schéma
** Administration de Taltz 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 12 puis toutes les 4 semaines pour les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ou 160 mg à la semaine 0 puis 80 mg toutes les 4 semaines pour les autres patients. Administration d'ADA 80 mg à la semaine 0 puis 40 mg toutes les 2 semaines à partir de la semaine 1 pour les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ou 40 mg à la semaine 0 puis 40 mg toutes les 2 semaines pour les autres patients.
Un niveau de significativité a été fourni uniquement pour un critère ayant été prédéfini et ajusté pour la multiplicité.
Immunisations :
Dans une étude chez des sujets sains, aucun problème de sécurité n'a été identifié avec les deux vaccins inactivés (tétanique et pneumococcique), reçus après deux administrations d'ixékizumab (160 mg suivie par une deuxième administration de 80 mg deux semaines plus tard). Cependant, les données concernant l'immunisation étaient insuffisantes pour conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après administration de Taltz.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Taltz dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après une dose unique sous-cutanée d'ixékizumab chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations maximales moyennes ont été obtenues dans les 4 à 7 jours, avec un intervalle de dose compris entre 5 et 160 mg. La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne d'ixékizumab, après la dose initiale de 160 mg, a été de 19,9 ± 8,15 µg/mL.
Après la dose initiale de 160 mg, l'état d'équilibre a été obtenu à la semaine 8 avec la posologie de 80 mg 1x/2 sem. Les estimations de la Cmax,ss (concentration maximale à l'état d'équilibre) et de la Ctrough,ss (concentration résiduelle à l'état d'équilibre) moyennes sont respectivement de 21,5 ± 9,16 µg/mL et de 5,23 ± 3,19 µg/mL.
Après le passage à la semaine 12, du régime posologique de 80 mg 1x/2 sem. au régime posologique de 80 mg 1x/4 sem., l'état d'équilibre serait atteint au bout de 10 semaines environ. Les estimations de la Cmax,ss et de la Ctrough,ss moyennes sont respectivement de 14,6 ± 6,04 µg/mL et de 1,87 ± 1,30 µg/mL.
La biodisponibilité moyenne de l'ixékizumab après une administration sous-cutanée était comprise entre 54 et 90 % selon les analyses.
Distribution :
Selon les analyses pharmacocinétiques de la population, le volume de distribution total moyen à l'état d'équilibre était de 7,11 L.
Biotransformation :
L'ixékizumab est un anticorps monoclonal supposé être décomposé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les immunoglobulines endogènes.
Élimination :
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance sérique moyenne a été de 0,0161 L/h. La clairance est indépendante de la dose. La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de la population, est de 13 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques.
Linéarité/non-linéarité :
L'exposition (ASC) a augmenté proportionnellement pour une gamme posologique comprise entre 5 et 160 mg après une injection sous-cutanée.
Rhumatisme psoriasique :
Les propriétés pharmacocinétiques de Taltz observées chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique étaient similaires à celles observées chez les patients atteints de psoriasis en plaques. La biodisponibilité de Taltz chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique était de 61 % à 84 % sur la base du modèle pharmacocinétique de la population.
Patients âgés :
Sur les 4204 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Taltz dans les études cliniques, 301 étaient âgés de 65 ans et plus et 36 de 75 ans et plus. Sur les 1118 patients atteints de rhumatisme psoriasique et exposés à Taltz dans les études cliniques, un total de 122 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 6 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.
Compte tenu de l'analyse pharmacocinétique de la population avec un nombre limité de patients âgés (n = 94 patients de 65 ans et plus et n = 12 patients de 75 ans et plus), la clairance chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans était similaire.
Insuffisance rénale ou hépatique :
Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique destinée à évaluer les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ixékizumab n'a été réalisée. L'élimination rénale d'ixékizumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être faible et d'importance mineure ; de même, les anticorps monoclonaux IgG sont principalement éliminés par les voies cataboliques intracellulaires et une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance de l'ixékizumab.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques obtenues sur des singes cynomolgus d'après les études de toxicologie en administration répétée, les évaluations de pharmacologie de sécurité et les études de toxicité sur la reproduction et sur le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'administration d'ixékizumab à des singes cynomolgus pendant 39 semaines à des doses sous-cutanées maximales de 50 mg/kg une fois par semaine n'a produit aucune toxicité d'organe, ni d'effet indésirable sur la fonction immunitaire (par exemple, réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T et activité des cellules NK). Une dose sous-cutanée hebdomadaire de 50 mg/kg à des singes représente environ 19 fois la dose initiale de 160 mg de Taltz et entraîne, chez les singes, une exposition (ASC) au moins 61 fois supérieure à l'exposition moyenne prévue chez l'homme à l'état d'équilibre après administration de la dose recommandée.

Aucune étude non clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de l'ixékizumab.

Aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels ou le sperme n'a été observé chez des singes cynomolgus sexuellement matures ayant reçu de l'ixékizumab pendant 13 semaines à une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg/kg.

Les études de toxicité du développement ont montré que l'ixékizumab traversait le placenta et était présent dans le sang de la descendance jusqu'à l'âge de 6 mois. Une incidence plus élevée de la mortalité postnatale a été observée sur la progéniture des singes traités par ixékizumab, comparés aux témoins. Ceci était principalement dû à un accouchement prématuré ou à une négligence des mères envers leur portée, observations habituelles dans les études précliniques sur les primates, et considérées comme cliniquement non pertinentes.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C ).

Ne pas congeler.

Conserver dans son emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Taltz peut être conservé en dehors du réfrigérateur jusqu'à 5 jours à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Manuel d'utilisation :
Suivre scrupuleusement le manuel d'utilisation de la seringue ou du stylo, inclus avec la notice.
La seringue préremplie et le stylo prérempli sont à usage unique exclusivement.
Taltz ne doit pas être utilisé si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou de couleur marron.
Taltz ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie, en médecine interne ou en rhumatologie.
AMMEU/1/15/1085/004 ; CIP 3400930060797 (2016, RCP rév 18.07.2019) 1 seringue préremplie.
EU/1/15/1085/001 ; CIP 3400930060759 (2016, RCP rév 18.07.2019) 1 stylo prérempli.
  
Prix :918,31 euros (1 seringue préremplie).
918,31 euros (1 stylo prérempli).

Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 65 % et Collect dans les indications suivantes :

  • Traitement du psoriasis en plaques de l'adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :
    • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
    • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
  • Traitement du rhumatisme psoriasique actif, seul ou en association avec le méthotrexate, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs).

Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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