ULTIVA 1 mg pdre p sol inj ou perf

Mise à jour : 17 Décembre 2018
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Anesthésie - Réanimation - Anesthésie générale : Analgésiques morphiniques (Rémifentanil)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANESTHESIQUES - ANESTHESIQUES GENERAUX : ANESTHESIQUES OPIOIDES (REMIFENTANIL)
Statut
Commercialisé
Excipients : glycine, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
AMM5601394
Présentation(s)ULTIVA 1 mg Pdre p sol inj/p perf 5Fl/3ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (lyophilisée ; stérile ; non pyrogène ; sans conservateur ; blanc à blanc cassé) pour solution injectable ou pour perfusion à 1 mg, à 2 mg et à 5 mg :  Flacons de, respectivement, 3 ml, 5 ml et 10 ml, boîtes de 5.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Rémifentanil (DCI) chlorhydrate exprimé en rémifentanil 
1 mg
ou2 mg
ou5 mg
Excipients (communs) : glycine, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH si nécessaire).

Excipient à effet notoire : ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire « sans sodium ».

Après reconstitution selon les recommandations (cf Modalités de manipulation et d'élimination), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.


Allaitement :

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

Travail et accouchement :

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment de la reprise de ces activités.
Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.
Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration du rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.
En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique opioïde (code ATC : N01AH06).

Mécanisme d'action :
Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.
Effets pharmacodynamiques :
Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 µg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.
Nouveau-nés/nourrissons (âgés de moins de 1 an) :
Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2:1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l'efficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4 µg/kg/min, avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de l'halothane (administré à une concentration de 0,4 % avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). L'entretien de l'anesthésie a été réalisé par l'administration complémentaire d'un mélange oxygène (30 %)/protoxyde d'azote (N20) [70 %]. Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).
Utilisation pour l'anesthésie intraveineuse totale (TIVA) - enfants âgés de 6 mois à 16 ans :
L'anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l'anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Intervention chirurgicaleAge (années)
(N)
Condition de l'étude (entretien)Délai d'extubation (min), (Moyenne [Écart-type])
Chirurgie digestive sous-mésocolique/urologique 0,5-16 (120)TIVA : propofol ( 5-10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125-1,0 µg/kg/min)11,8 (4,2)
Anesthésie par inhalation : sévoflurane (CAM 1-1,5) et rémifentanil (0,125-1,0 µg/kg/min)15,0 (5,6)
(p < 0,05)
Chirurgie ORL 4-11 (50)TIVA : propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 µg/kg/min)11 (3,7)
Anesthésie par inhalation : mélange de desflurane (CAM 1,3) et protoxyde d'azote9,4 (2,9)
Non significatif
Chirurgie générale ou ORL 2-12 (153)TIVA : rémifentanil (0,2-0,5 µg/kg/min) + propofol (100-200 µg/kg/min)Délais d'extubation comparables (basés sur des données limitées)
Anesthésie par inhalation : mélange de sévoflurane (CAM 1-1,5) - protoxyde d'azote
Dans l'étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans l'étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d'azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d'azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Élimination :
Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les jeunes adultes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg.
Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.
Absorption :
Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 µg/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.
Biotransformation :
Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil. Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquences cliniques. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholinestérases).
Passage transplacentaire et dans le lait maternel :
Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les fœtus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang fœtal était approximativement de 50 % de la concentration sanguine maternelle.
Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.
Anesthésie pour chirurgie cardiaque :
La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28 °C).
La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.
Insuffisance rénale :
L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.
Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en unité de soins intensifs.
La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En unité de soins intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après une administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.
Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.
L'hémodialyse permet d'éliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.
Enfant :
La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez le nouveau-né, comparativement à celle de l'adulte jeune. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.
Patient âgé :
La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électroencéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % ; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ultiva doit être reconstitué et dilué uniquement avec les solutions injectables recommandées (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

Ultiva ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant administration.

Il n'est pas recommandé de perfuser Ultiva par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

Ultiva ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
  • poudre à 1 mg : 18 mois ;
  • poudre à 2 mg : 2 ans ;
  • poudre à 5 mg : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Solution reconstituée :
La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Solution diluée :
Toutes les solutions diluées d'Ultiva pour injection ou perfusion doivent être utilisées immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Ultiva doit être reconstitué par addition de 1 ml (Ultiva 1 mg), de 2 ml (Ultiva 2 mg) ou de 5 ml (Ultiva 5 mg) de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En mode manuel :
Après reconstitution, la solution d'Ultiva ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 µg/ml (la dilution recommandée est de 50 µg/ml chez l'adulte et de 20 à 25 µg/ml chez l'enfant âgé de 1 an ou plus).
En mode AIVOC :
Après reconstitution, la solution d'Ultiva ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 µg/ml).
La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.
L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :
  • eau pour préparations injectables,
  • solution de glucose à 5 % pour injection,
  • solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,
  • solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,
  • solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.
Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule, et que le conditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.
Ultiva s'est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :
  • solution injectable de Ringer lactate,
  • solution injectable de Ringer lactate glucosée à 5 %.
Ultiva s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.
Les tableaux 6 à 11 sont des guides pour déterminer les débits de perfusion d'Ultiva en mode manuel.
Tableau 6 : Débits de perfusion d'Ultiva injectable (ml/kg/h)
Vitesse d'administration (µg/kg/min)Débit de perfusion (ml/kg/h)
solution à 20 µg/ml (1 mg/50 ml)solution à 25 µg/ml (1 mg/40 ml)solution à 50 µg/ml (1 mg/20 ml)solution à 250 µg/ml (10 mg/40 ml)
0,01250,0380,030,015non recommandé
0,0250,0750,060,03non recommandé
0,050,150,120,060,012
0,0750,230,180,090,018
0,10,30,240,120,024
0,150,450,360,180,036
0,20,60,480,240,048
0,250,750,60,30,06
0,51,51,20,60,12
0,752,251,80,90,18
132,41,20,24
1,253,7531,50,3
1,54,53,61,80,36
1,755,254,22,10,42
264,82,40,48
Tableau 7 : Débits de perfusion d'Ultiva injectable (ml/h) pour une solution à 20 µg/ml
Débit de perfusion (µg/kg/min)Poids du patient (kg)
5102030405060
0,01250,1880,3750,751,1251,51,8752,25
0,0250,3750,751,52,2533,754,5
0,050,751,534,567,59
0,0751,1252,254,56,75911,2513,5
0,11,5369121518
0,152,254,5913,51822,527
0,2361218243036
0,253,757,51522,53037,545
0,34,591827364554
0,355,2510,52131,54252,563
0,46122436486072
Tableau 8 : Débits de perfusion d'Ultiva injectable (ml/h) pour une solution à 25 µg/ml
Débit de perfusion (µg/kg/min)Poids du patient (kg)
102030405060708090100
0,01250,30,60,91,21,51,82,12,42,73
0,0250,61,21,82,433,64,24,85,46
0,051,22,43,64,867,28,49,610,812
0,0751,83,65,47,2910,812,614,416,218
0,12,44,87,29,61214,416,819,221,624
0,153,67,210,814,41821,625,228,832,436
0,24,89,614,419,22428,833,638,443,248
Tableau 9 : Débits de perfusion d'Ultiva injectable (ml/h) pour une solution à 50 µg/ml
Débit de perfusion (µg/kg/min)Poids du patient (kg)
30405060708090100
0,0250,91,21,51,82,12,42,73
0,051,82,433,64,24,85,46
0,0752,73,64,55,46,37,28,19
0,13,64,867,28,49,610,812
0,155,47,2910,812,614,416,218
0,27,29,61214,416,819,221,624
0,25912151821242730
0,51824303642485460
0,752736455463728190
1364860728496108120
1,2545607590105120135150
1,5547290108126144162180
1,756384105126147168189210
27296120144168192216240
Tableau 10 : Débits de perfusion d'Ultiva injectable (ml/h) pour une solution à 250 µg/ml
Débit de perfusion (µg/kg/min)Poids du patient (kg)
30405060708090100
0,10,720,961,21,441,681,922,162,4
0,151,081,441,82,162,522,883,243,6
0,21,441,922,42,883,363,844,324,8
0,251,82,433,64,24,85,46
0,53,64,867,28,49,610,812
0,755,47,2910,812,614,416,218
17,29,61214,416,819,221,624
1,25912151821242730
1,510,814,41821,625,228,832,436
1,7512,616,82125,229,433,637,842
214,419,22428,833,638,443,248
Le tableau 11 donne la correspondance entre les concentrations sanguines de rémifentanil en mode AIVOC et différents débits de perfusion en mode manuel à l'état d'équilibre.
Tableau 11 : Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (ng/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (µg/kg/min) en mode manuel, à l'état d'équilibre
Débit de perfusion Ultiva (µg/kg/min)Concentration sanguine de rémifentanil (ng/ml)
0,051,3
0,12,6
0,256,3
0,410,4
0,512,6
125,2
250,5

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
STUPÉFIANTS  ; prescription limitée à 7 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Réservé à l'usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la Santé publique).
AMM3400956013944 (1996, RCP rév 27.11.2018) 1 mg.
3400956014026 (1996, RCP rév 27.11.2018) 2 mg.
3400956016495 (1996, RCP rév 27.11.2018) 5 mg.
Mis sur le marché en 1997.
Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
REMIFENTANIL ARROW 1 mg pdre p sol inj/p perf NARCOTIC Générique
REMIFENTANIL HOSPIRA 1 mg pdre p sol inj ou perf NARCOTIC
REMIFENTANIL MYLAN 1 mg pdre p sol inj ou perf NARCOTIC Générique
REMIFENTANIL TEVA 1 mg pdre p sol inj ou perf NARCOTIC Générique