TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg cp pellic

Mise à jour : 26 Août 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux : Virus de l'Immunodéficience Humaine - Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (Zidovudine + lamivudine + abacavir)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : ANTIVIRAUX UTILISES EN ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS A VIH (ZIDOVUDINE, LAMIVUDINE ET ABACAVIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, indigotine laque aluminique, fer jaune oxyde
Pelliculage : opadry vert, hypromellose, macrogol
AMM3610928
Présentation(s)TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg Cpr pell 1Plq/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 300 mg/150 mg/300 mg (oblong, gravé « GX LL1 » sur une face, bleu-vert) :  Boîte de 60, sous plaquettes avec sécurité enfant en PVC/PCTFE/PVC-Aluminium/Papier.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Abacavir (DCI) sulfate exprimé en abacavir 
300 mg
Lamivudine (DCI) 
150 mg
Zidovudine (DCI) 
300 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Pelliculage : Opadry Green 03B11434 (hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, laque aluminium de carmin d'indigo, oxyde de fer jaune).

Indications


DCINDICATIONS 
Trizivir est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). Cette association fixe remplace les trois substances actives (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément aux mêmes doses. Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Le choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentiels d'adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur l'efficacité attendue et le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.
La démonstration du bénéfice de Trizivir est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n'ayant jamais ou peu reçu d'antirétroviraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l'objet d'une attention particulière (cf Pharmacodynamie).
Au vu des données disponibles, il apparaît que la suppression virologique obtenue avec l'association fixe de ces trois nucléosides peut être inférieure à celle obtenue avec d'autres multithérapies incluant notamment des inhibiteurs de la protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ; en conséquence, l'utilisation de Trizivir doit uniquement être envisagée dans certaines circonstances (par exemple, en cas de co-infection VIH-tuberculose).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtale du VIH. Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de Trizivir chez la femme enceinte. Un nombre modéré de données chez des femme enceintes prenant les substances actives abacavir, lamivudine et zidovudine sous forme individuelle, mais en association, n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 300 grossesses exposées au cours du 1er trimestre). Un nombre important de données chez des femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'indique aucun effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du 1er trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Un nombre modéré de données (plus de 600 grossesses exposées au cours du 1er trimestre) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif pour l'abacavir. Sur la base du nombre modéré de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Les substances actives de Trizivir peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN, la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Trizivir, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial :
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Allaitement :

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Après l'administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était la même dans le lait maternel et dans le sérum.

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fécondité :

Des études réalisées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine, ni la zidovudine n'avaient d'effet sur la fécondité (cf Sécurité préclinique). Chez l'homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Trizivir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Trizivir doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour avec Trizivir.

Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n'est survenu et l'évolution a toujours été favorable.

Des doses uniques d'abacavir ≤ 1200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais facilitent l'élimination du métabolite glucuronoconjugué. Aucune information n'est disponible concernant l'intérêt de la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse pour l'abacavir.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux (code ATC : J05AR04).

Mécanisme d'action :
L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.
Au niveau intracellulaire, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, limitant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN-polymérase cellulaire.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine et interférons alpha). En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine ou ténofovir), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.
Résistance in vitro :
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.
Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec un virus sauvage.
Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux) :
Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans une étude clinique pivot portant sur Combivir (association fixe de lamivudine et de zidovudine), la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (15 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (78 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %) et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous). Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8 %).
Traitement Abacavir + Combivir
Nombre de sujets 282
Nombre d'échecs virologiques 43
Nombre de génotypes sous traitement 40 (100 %)
K65R 0
L74V 0
Y115F 0
M184V/I 34 (85 %)
TAMs* 3 (8 %)
*  Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).
Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %). De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de coadministration avec la zidovudine (ZDV) [K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 % ; L74V : sans ZDV : 51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %].
Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :
Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des données in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.
Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.
Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusionSemaine 4 (N = 166)
NVariation de l'ARNv (log10 c/ml) : valeur moyennePourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml
Aucune15- 0,9640 %
M184V isolée75- 0,7464 %
Une seule mutation liée aux INTI82- 0,7265 %
Deux mutations liées aux INTI22- 0,8232 %
Trois mutations liées aux INTI19- 0,305 %
Au moins quatre mutations liées aux INTI28- 0,0711 %
Résistance phénotypique et résistance croisée :
La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1.
La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.
Les résistances croisées entre l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi :
L'association abacavir-lamivudine-zidovudine a été comparée à l'association indinavir-lamivudine-zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d'essai prématurées (42 % des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n'a pu être établie quant à l'équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu'un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d'associations contenant l'abacavir et celui contenant l'indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤ 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter, ITT : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir), les résultats ont été en faveur de l'association contenant de l'indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir).
Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé trois schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l'association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les 3 nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - VIH > 200 copies/ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/ml était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de suivi des données de tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les deux autres bras ont été poursuivis en maintenant l'aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.
            ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Échec virologique (ARN - VIH > 200 copies/ml) 32 semaines 26 % 16 % 13 %
144 semaines - 26 % 25 %
Succès virologique (ARN - VIH < 50 copies/ml) 48 semaines 63 % 80 % 86 %
Lors d'un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités par l'association abacavir, lamivudine, zidovudine et efavirenz, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était d'environ 90 %, dont 80 % avaient une charge virale < 50 copies/ml après 24 semaines de traitement.
Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation de Trizivir chez les patients lourdement prétraités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients à un stade avancé de la maladie (taux de CD4 < 50/mm3).
Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette association de nucléosides dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l'origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine.
A ce jour, les données sur l'efficacité et la tolérance de Trizivir, coadministré avec des INTI ou des IP, sont insuffisantes.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après coadministration d'un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d'un comprimé d'abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration de Trizivir seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l'étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Trizivir.
Une étude a évalué la bioéquivalence entre Trizivir comprimé et la coadministration abacavir 300 mg comprimé-lamivudine 150 mg comprimé-zidovudine 300 mg comprimé. L'influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d'absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l'ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entre Trizivir et la coadministration abacavir 300 mg comprimé-lamivudine 150 mg comprimé-zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d'absorption de Trizivir, avec une légère diminution de la Cmax (moyenne : 18 à 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d'absorption (ASC0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n'est recommandée lors de l'administration de Trizivir.
Les valeurs plasmatiques moyennes, à l'équilibre, de Cmax d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration de Trizivir à la dose recommandée (1 comprimé 2 fois par jour), sont respectivement de 3,49 µg/ml (coefficient de variation [CV] : 45 %), 1,33 µg/ml (CV : 33 %) et 1,56 µg/ml (CV : 83 %). Les valeurs correspondantes de Cmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 µg/ml (CV : 70 %) pour la lamivudine et 0,01 µg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe : ASC 0→ 12 h de l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, sont respectivement de 6,39 µg × h/ml (CV : 31 %), 5,73 µg × h/ml (CV : 31 %) et 1,50 µg × h/ml (CV : 47 %).
Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de coadministration avec la lamivudine. Toutefois, l'exposition globale (ASC) n'a pas été significativement modifiée. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l'abacavir.
Distribution :
Après injection intraveineuse d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à l'albumine sérique in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Trizivir.
Les données montrent que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hématoméningée et diffusent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 0,12 et 0,50. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.
Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de Cl50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
Biotransformation :
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d'un faible taux de liaison protéique.
Le composé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé aux niveaux plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino 3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.
Élimination :
La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration).
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivie d'une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.
Populations particulières :
Insuffisance hépatique :
Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique. L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne (IC 90 %) augmentées respectivement d'un facteur 1,89 (1,32 ; 2,70) et 1,58 (1,22 ; 2,04). Aucune recommandation définitive de réduction des doses n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation plasmatique en abacavir. Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, Trizivir n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Insuffisance rénale :
La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale.
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.
Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), il est recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L'administration de Trizivir est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (cf Contre-indications).
Sujets âgés :
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Chez l'animal, aucune donnée n'est disponible après traitement par l'association abacavir-lamivudine-zidovudine.

Les principaux effets toxiques observés après administration de ces trois médicaments ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité :
L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais comme d'autres analogues nucléosidiques, ils ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l'ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.
La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucleus chez la souris et le rat, après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints du sida et traités par la zidovudine.
Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l'homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées. Tout risque potentiel chez l'homme devra donc être évalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.
Le potentiel carcinogène de l'association abacavir-lamivudine-zidovudine n'a pas été testé.
Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n'a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.
Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel à terme).
Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10e jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d'une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.
En conclusion, même si les données de carcinogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique démontré.
Les études de carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs est survenue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l'Homme au cours du traitement.
Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l'emporte sur le risque carcinogène chez l'Homme.
Toxicité à doses répétées :
Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'Homme.
Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d'abacavir sur une période de deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'Homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Toxicologie de la reproduction :
Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l'Homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques chez des rats femelles pendant la période d'organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. Aucune preuve de l'augmentation de la fréquence d'anomalies fœtales n'a été cependant observée aux doses plus faibles.
Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryofœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.
Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Il en est de même pour la lamivudine et la zidovudine. Aucun effet de la zidovudine sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l'homme n'a été mis en évidence.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
AMMEU/1/00/156/004 ; CIP 3400936109285 (RCP rév 24.10.2018).
  
Prix : 500,04 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892259017 (comprimé) : 5,416 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Pays-Bas.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg cp pellic I 100% Générique