BRIVIACT 10 mg/ml sol buv

Mise à jour : 21 Février 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Antiépileptiques (Brivaracétam)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANTIEPILEPTIQUES - ANTIEPILEPTIQUES : AUTRES ANTIEPILEPTIQUES (BRIVARACETAM)
Brivaracétam
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium citrate, acide citrique anhydre, carmellose sodique, sucralose, glycérol, eau purifiée
Aromatisant : framboise arôme, propylèneglycol
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
EEN sans dose seuil : p-hydroxybenzoate de méthyle, sorbitol liquide
AMM
Présentation(s)BRIVIACT 10 mg/ml S buv Fl+Ser/10ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 10 mg (rond, blanc à blanc cassé, de 6,5 mm de diamètre, portant la mention « u10 » gravée sur une face) : Boîte de 14, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 25 mg (ovale, gris, mesurant 8,9 mm x 5,0 mm, portant la mention « u25 » gravée sur une face) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 50 mg (ovale, jaune, mesurant 11,7 mm x 6,6 mm, portant la mention « u50 » gravée sur une face) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 75 mg (ovale, mauve, mesurant 13,0 mm x 7,3 mm, portant la mention « u75 » gravée sur une face) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 100 mg (ovale, gris-vert, mesurant 14,5 mm x 8,1 mm, portant la mention « u100 » gravée sur une face) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.
Solution buvable à 10 mg/mL (légèrement visqueuse, transparente, incolore à jaunâtre) : Flacon de 300 mL avec bouchon sécurité enfant + seringues graduées de 5 mL et de 10 mL + adaptateur seringue, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :par comprimé
Brivaracétam 
10 mg
ou25 mg
ou50 mg
ou75 mg
ou100 mg
Excipients : Noyau : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, Betadex, lactose anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172) [cp à 25 mg , à 50 mg, à 75 mg et à 100 mg], oxyde de fer rouge (E172) [cp à 50 mg et à 75 mg], oxyde de fer noir (E172) [cp à 25 mg , à 75 mg et à 100 mg].

Excipient à effet notoire : lactose (88 mg/cp à 10 mg ; 94 mg/cp à 25 mg ; 189 mg/cp à 50 mg ; 283 mg/cp à 75 mg ; 377 mg/cp à 100 mg).

Solution buvable :par mL
Brivaracétam 
10 mg
Excipients : citrate de sodium, acide citrique anhydre (pour ajustement du pH), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), carmellose sodique, sucralose, sorbitol liquide (E420), glycérol (E422), arôme framboise (propylène glycol (E1520) 90 %-98 %), eau purifiée.

Excipients à effet notoire : chaque mL de solution buvable contient 239,8 mg de sorbitol (E420), 1 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 1,16 mg de sodium et au maximum 5,5 mg de propylène glycol (E1520).

Indications


DCINDICATIONS 
Briviact est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ans présentant une épilepsie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Femmes en âge de procréer

Les médecins doivent discuter de planification familiale et de contraception avec les femmes en âge de procréer traitées par brivaracétam (voir section Grossesse).

Si une femme planifie une grossesse, l'utilisation de brivaracétam devra être soigneusement réévaluée.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été observé que la prévalence de malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées est deux à trois fois supérieure au taux dans la population générale (d'environ 3 %). Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été observée en cas de polythérapie ; cependant, il n'a pas été déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie sous-jacente.

L'arrêt des traitements antiépileptiques pourrait conduire à une exacerbation de la maladie qui pourrait être délétère pour la mère et pour le fœtus.

Risque lié au brivaracétam

Il existe des données limitées sur l'utilisation de brivaracétam chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données concernant le passage transplacentaire chez l'humain, mais le brivaracétam traverse facilement le placenta chez le rat (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Les études chez l'animal n'ont détecté aucun potentiel tératogène du brivaracétam (cf Sécurité préclinique).

Dans les études cliniques, le brivaracétam était utilisé en association et lorsqu'il était administré avec la carbamazépine, il a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration d'un métabolite actif, l'époxycarbamazépine (cf Interactions). Il n'existe pas de données suffisantes pour déterminer la pertinence clinique de cet effet pendant la grossesse.

Par mesure de précaution, le brivaracétam ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clinique (par exemple, si le bénéfice pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel pour le fœtus).

Allaitement

Le passage du brivaracétam dans le lait maternel humain n'est pas établi. Les études chez le rat ont mis en évidence l'excrétion de brivaracétam dans le lait (cf Sécurité préclinique). L'interruption de l'allaitement ou du brivaracétam doit être décidée en prenant en compte le bénéfice du traitement pour la mère. En cas de co-administration de brivaracétam et de carbamazépine, la quantité d'époxycarbamazépine excrétée dans le lait maternel pourrait augmenter. Les données sont insuffisantes pour déterminer la pertinence clinique.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du brivaracétam sur la fertilité humaine. Chez le rat, le traitement par brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le brivaracétam exerce une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
En raison des différences possibles de sensibilité individuelle, certains patients pourraient présenter une somnolence, des sensations vertigineuses et d'autres symptômes neurologiques centraux. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d'être familiarisés avec les effets du brivaracétam sur leur capacité à effectuer ce type d'activités.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Symptômes

L'expérience clinique de surdosage avec du brivaracétam chez l'homme est limitée. Somnolence et sensations vertigineuses ont été rapportées chez un volontaire sain ayant reçu une dose unique de 1 400 mg de brivaracétam.

Conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de brivaracétam. Le traitement d'un surdosage doit comprendre des mesures générales de soutien. Moins de 10 % du brivaracétam étant éliminé dans les urines, l'hémodialyse ne devrait pas améliorer significativement l'élimination du médicament (cf Pharmacocinétique).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX23.

Mécanisme d'action

Le brivaracétam présente une affinité élevée et sélective pour la protéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A), une glycoprotéine transmembranaire présente dans les neurones et cellules endocrines au niveau présynaptique. Bien que le rôle exact de cette protéine reste à élucider, il a été observé qu'elle module l'exocytose des neurotransmetteurs. La liaison à la protéine SV2A est considérée comme étant le principal mécanisme de l'activité anticonvulsivante du brivaracétam.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du brivaracétam en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles a été établie dans trois études multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, à dose fixe, menées chez des patients à partir de 16 ans. Dans ces études, la dose quotidienne de brivaracétam était de 5 à 200 mg par jour. Toutes les études comportaient une période d'observation de 8 semaines suivie d'une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de dose. Au total, 1 558 patients ont reçu le médicament expérimental, dont 1 099 ont reçu du brivaracétam. Selon les critères d'inclusion de l'étude, les patients devaient présenter des crises partielles non contrôlées malgré un traitement par un ou deux antiépileptiques concomitants. Les patients devaient présenter au moins 8 crises partielles pendant la période d'observation. Dans les études de phase III, les critères d'évaluation principaux ont été le pourcentage de réduction de la fréquence des crises partielles par rapport au placebo et le taux de répondeurs à 50 %, défini par le pourcentage de patients ayant une réduction de la fréquence des crises d'au moins 50 % par rapport à la fréquence initiale.

Les antiépileptiques les plus fréquemment utilisés au moment de l'inclusion dans les études ont été : carbamazépine (40,6 %), lamotrigine (25,2 %), valproate (20,5 %), oxcarbazépine (16,0 %), topiramate (13,5 %), phénytoïne (10,2 %) et lévétiracétam (9,8 %). La fréquence initiale médiane des crises dans les trois études était de 9 crises par période de 28 jours. La durée moyenne de l'épilepsie était d'environ 23 ans.

Le tableau 2 présente une synthèse des résultats d'efficacité. Le brivaracétam aux doses de 50 mg par jour à 200 mg par jour a été efficace en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles chez les patients âgés de 16 ans et plus.


Tableau 2 : Principaux résultats d'efficacité sur la fréquence des crises partielles, par période de 28 jours
Étude Placebo Brivaracétam
Statistiquement significatif (valeur p)
50 mg/jour 100 mg/jour 200 mg/jour
Étude N01253(1)
      n = 96 n = 101            
Taux de répondeurs à 50 % 16,7 32,7*
(p = 0,008)
~ ~
Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%) NA 22,0*
(p = 0,004)
~ ~
Étude N01252(1)
      n = 100 n = 99 n = 100      
Taux de répondeurs à 50 % 20,0 27,3
(p = 0,372)
36,0(2)
(p = 0,023)
~
Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%) NA 9,2
(p = 0,274)
20,5(2)
(p = 0,010)
~
Étude N01358
      n = 259       n = 252 n = 249
Taux de répondeurs à 50 % 21,6 ~ 38,9*
(p < 0,001)
37,8*
(p < 0,001)
Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%) NA ~ 22,8*
(p < 0,001)
23,2*
(p < 0,001)

n = patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental.

~ Dose non étudiée.

* Statistiquement significatif.

(1) Environ 20 % des patients ont reçu un traitement concomitant par lévétiracétam.

(2) Le critère primaire de l'étude N01252 n'a pas atteint la significativité statistique selon la procédure de test séquentiel. La dose de 100 mg/jour a été nominalement significative.

Dans les études cliniques, la réduction de la fréquence des crises par rapport au placebo a été plus importante avec la dose de 100 mg/jour qu'avec celle de 50 mg/jour. Les profils de sécurité du brivaracétam 50 mg/jour et 100 mg/jour ont été comparables, y compris en termes d'effets indésirables liés au système nerveux central et lors d'un traitement au long cours, à l'exception d'augmentations dose-dépendantes de l'incidence de la somnolence et de la fatigue.

La figure 1 présente la proportion de patients (excluant les patients traités de façon concomitante par lévétiracétam) classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises partielles par période de 28 jours par rapport à la fréquence initiale dans les trois études. Les patients présentant une augmentation de plus de 25 % des crises partielles apparaissent à gauche du graphique en « aggravation ». Les patients présentant une amélioration en termes de réduction de la fréquence des crises partielles par rapport à la fréquence initiale apparaissent dans les quatre catégories de droite. Les pourcentages de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises ont été respectivement de 20,3 %, 34,2 %, 39,5 % et 37,8 % dans le groupe placebo et les groupes brivaracétam 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour.


Figure 1 : Proportion de patients classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises dans les groupes brivaracétam et placebo pendant 12 semaines issue des trois études pivots en double aveugle
Schéma

Dans une analyse poolée des trois études pivots, aucune différence d'efficacité (mesurée par le taux de répondeurs à 50 %) n'a été observée dans l'intervalle de doses compris entre 50 mg/jour et 200 mg/jour lorsque le brivaracétam était associé à des antiépileptiques inducteurs ou non inducteurs. Dans les études cliniques, 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) et 4,0 % (10/249) des patients recevant respectivement du brivaracétam 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour sont devenus libres de crises pendant la période de traitement de 12 semaines versus 0,5 % (2/418) des patients recevant du placebo.

Une amélioration en termes de pourcentage de réduction de la fréquence médiane des crises par période de 28 jours a été observée chez 66,6 % (n = 62), 61,2 % (n = 100) et 82,1 % (n = 75) des patients ayant présenté des crises partielles secondairement généralisées tonico-cloniques (crises de type IC) lors de la période d'observation, recevant respectivement 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour de brivaracétam versus 33,3 % des patients sous placebo (n = 115).

L'efficacité du brivaracétam en monothérapie n'a pas été établie. L'utilisation du brivaracétam en monothérapie n'est pas recommandée.

Traitement par lévétiracétam

Dans deux études de phase III randomisées, contrôlées versus placebo, le lévétiracétam a été l'antiépileptique concomitant administré chez environ 20 % des patients. Bien que le nombre de patients soit limité, il n'a pas été observé de bénéfice du brivaracétam par rapport au placebo chez les patients recevant un traitement concomitant par lévétiracétam, ce qui pourrait être le reflet d'une compétition au niveau du site de liaison SV2A. Aucun problème de sécurité ou de tolérance supplémentaire n'a été observé.

Dans une troisième étude, une analyse prédéfinie a démontré l'efficacité des doses de 100 mg/jour et 200 mg/jour par rapport au placebo chez les patients ayant été exposés antérieurement au lévétiracétam. La plus faible efficacité observée chez ces patients par rapport aux patients naïfs en lévétiracétam a été probablement due au nombre plus élevé d'antiépileptiques pris précédemment et à la fréquence des crises plus élevée durant la période d'observation.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Les trois études pivots en double aveugle contrôlées versus placebo ont inclus 38 patients âgés de 65 à 80 ans. Bien que les données soient limitées, l'efficacité a été comparable à celle observée chez les patients plus jeunes.

Études d'extension en ouvert

Parmi l'ensemble des études, 81,7 % des patients ayant terminé les études randomisées ont été inclus dans les études d'extension en ouvert à long terme. A partir de l'inclusion dans les études randomisées, 5,3 % des patients traités par brivaracétam pendant 6 mois (n = 1 500) ont été libres de crises versus 4,6 % et 3,7 % des patients traités pendant respectivement 12 mois (n = 1 188) et 24 mois (n = 847). Cependant, une proportion élevée de sujets (26 %) ayant interrompu les études en ouvert pour manque d'efficacité, un biais de sélection a pu survenir, car les sujets ayant poursuivi l'étude ont mieux répondu que ceux l'ayant terminé prématurément.

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 4 ans et plus, les crises partielles ont une expression clinique similaire à celles observées chez les adolescents et les adultes. L'expérience acquise sur les médicaments antiépileptiques laisse supposer que les résultats des études d'efficacité menées chez les adultes peuvent être extrapolés aux enfants à partir de 4 ans, à condition que des ajustements posologiques pédiatriques soient établis et que le profil de tolérance ait été démontré (cf Pharmacocinétique, Effets indésirables). Les doses chez les patients à partir de 4 ans ont été définies par des ajustements de dose en fonction du poids, établis pour obtenir des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les adultes traités par des doses efficaces (cf Pharmacocinétique).

Une étude de tolérance à long terme, non contrôlée, en ouvert a inclus des enfants (âgés de 4 ans à moins de 16 ans) ayant poursuivi le traitement après avoir terminé l'étude de pharmacocinétique (cf Pharmacocinétique) et des enfants recrutés directement pour cette étude de tolérance. Les enfants recrutés directement pour cette étude ont reçu une dose initiale de brivaracétam d'1 mg/kg/jour et, en fonction de la réponse et de la tolérance, la dose a été augmentée jusqu'à 5 mg/kg/jour en doublant la dose chaque semaine. Aucun enfant n'a reçu une dose supérieure à 200 mg/jour. Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose initiale de brivaracétam était de 50 mg/jour et, en fonction de la réponse et de la tolérance, la dose a été augmentée jusqu'à un maximum de 200 mg/jour en augmentant la dose de 50 mg/jour chaque semaine.

Dans les études poolées de tolérance et de pharmacocinétique menées en ouvert, en association, 149 enfants présentant des crises partielles ont reçu du brivaracétam, parmi lesquels 116 ont été traités pendant ≥ 6 mois, 107 pendant ≥ 12 mois, 58 pendant ≥ 24 mois, et 28 pendant ≥ 36 mois.

L'efficacité et la tolérance du brivaracétam dans la population pédiatrique de moins de 4 ans n'ont pas été établies (cf Posologie et Mode d'administration). Chez ces patients, le brivaracétam a été évalué dans une étude de pharmacocinétique en ouvert de courte durée et dans une étude d'extension en ouvert en cours, menées chez 16 patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans (cf Pharmacocinétique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le brivaracétam dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique dans l'indication de crises d'épilepsie partielles.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'aire sous la courbe (AUC) du brivaracétam comprimés pelliculés, solution buvable et solution pour injection intraveineuse est identique, tandis que la concentration plasmatique maximale est légèrement plus élevée après une administration intraveineuse. Le brivaracétam présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps avec une faible variabilité intra et inter-individuelle, une absorption complète, une liaison aux protéines très faible, une élimination par voie rénale avec un important métabolisme, et des métabolites pharmacologiquement inactifs.

Absorption

Après administration orale, le brivaracétam est rapidement et complètement absorbé, sa biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Pour les comprimés pris en dehors des repas, le Tmax médian est de 1 heure (intervalle du Tmax : 0,25 à 3 heures).

L'administration pendant un repas riche en graisses a ralenti la vitesse d'absorption du brivaracétam (Tmax médian : 3 heures) et diminué sa concentration plasmatique maximale (de 37 %), tandis que l'ampleur de l'absorption n'était pas modifiée.

Distribution

La liaison du brivaracétam aux protéines plasmatiques est faible (≤ 20 %). Le volume de distribution est de 0,5 L/kg, une valeur proche de celle de l'eau corporelle totale.

Du fait de sa lipophilie (log P), le brivaracétam présente une diffusion élevée à travers la membrane cellulaire.

Biotransformation

Le brivaracétam est métabolisé principalement par hydrolyse de la fraction amide pour former l'acide carboxylique correspondant (environ 60 % de l'élimination) et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle (environ 30 % de l'élimination). L'hydrolyse de la fraction amide entraînant la formation du métabolite acide carboxylique (34 % de la dose retrouvés dans les urines) fait intervenir des amidases hépatiques et extra-hépatiques. In vitro, l'hydroxylation du brivaracétam est due principalement au CYP2C19. Les deux métabolites sont ensuite métabolisés pour former un acide hydroxylé commun formé principalement par hydroxylation de la chaîne latérale propyle sur le métabolite acide carboxylique (principalement par CYP2C9). In vivo chez l'homme, la formation du métabolite hydroxylé est diminuée de 10 fois chez les sujets présentant des mutations inefficaces du CYP2C19 tandis que la concentration de brivaracétam sous forme inchangée est augmentée respectivement de 22 % ou 42 % chez les sujets porteurs de mutations sur l'un ou les deux allèles. Les trois métabolites sont pharmacologiquement inactifs.

Élimination

Le brivaracétam est éliminé essentiellement par métabolisme et excrétion dans les urines. Plus de 95 % de la dose, incluant les métabolites, sont éliminés dans les urines dans les 72 heures suivant l'administration. L'élimination dans les fèces représente moins de 1 % de la dose, et moins de 10 % du brivaracétam sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie plasmatique terminale (t1/2) est d'environ 9 heures. La clairance plasmatique totale chez les patients a été estimée à 3,6 L/h.

Linéarité

La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 10 mg à 600 mg au moins.

Interactions avec d'autres médicaments

Le brivaracétam est éliminé par de multiples voies dont l'excrétion rénale, l'hydrolyse non médiée par le CYP et des oxydations médiées par le CYP. In vitro, le brivaracétam n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine humaine (P-gp), ni des protéines de multirésistance aux médicaments (MRP1 et 2), et probablement pas des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3. Les essais in vitro ont montré qu'aucun inhibiteur des isoenzymes du CYP (par exemple CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A4) ne devrait avoir d'effet significatif sur la distribution, le métabolisme et l'élimination du brivaracétam.

In vitro, le brivaracétam n'est pas inhibiteur des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4, ni des transporteurs P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le brivaracétam n'est pas inducteur du CYP1A2.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Dans une étude chez des sujets âgés (de 65 à 79 ans avec une clairance de la créatinine comprise entre 53 et 98 mL/min/1,73 m2) recevant du brivaracétam 400 mg/jour en deux prises par jour, la demi-vie plasmatique du brivaracétam a été de 7,9 heures et 9,3 heures dans les groupes âgés respectivement de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans. La clairance plasmatique du brivaracétam à l'état d'équilibre a été comparable (0,76 mL/min/kg) à celle observée chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin (0,83 mL/min/kg) (cf Posologie et Mode d'administration).

Atteinte rénale

Une étude chez des patients présentant une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m2 ne nécessitant pas de dialyse) a montré que l'AUC plasmatique du brivaracétam était modérément augmentée (+21 %) par rapport aux témoins sains, tandis que les AUC des métabolites acide, hydroxy et hydroxyacide étaient augmentées de respectivement 3, 4 et 21 fois. La clairance rénale de ces métabolites inactifs était diminuée de 10 fois. Dans les études précliniques, aucun problème de tolérance dû au métabolite hydroxyacide n'a été observé. Le brivaracétam n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Une étude de pharmacocinétique chez des patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child-Pugh) a montré des augmentations de l'exposition au brivaracétam comparables quelle que soit la sévérité de la maladie (50 %, 57 % et 59 %) par rapport aux témoins sains appariés (cf Posologie et Mode d'administration).

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique ayant une période d'évaluation de 3 semaines et une titration hebdomadaire fixe en 3 paliers, en utilisant la solution orale de brivaracétam, 99 sujets âgés d'1 mois à < 16 ans ont été pris en compte. Le brivaracétam a été administré à des doses croissantes hebdomadaires d'environ 1 mg/kg/jour, 2 mg/kg/jour, et 4 mg/kg/jour. Toutes les doses ont été ajustées en fonction du poids et n'ont pas dépassé un maximum de 50 mg/jour, 100 mg/jour, et 200 mg/jour. A la fin de la période d'évaluation, les sujets pouvaient être éligibles à intégrer une étude de suivi à long terme en continuant à la dernière dose reçue (cf Effets indésirables). Les concentrations plasmatiques ont été dose-proportionnelles dans toutes les tranches d'âge. Le modèle de pharmacocinétique de population a indiqué qu'avec la dose de 2,0 mg/kg deux fois par jour, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre est similaire à celle atteinte chez les adultes recevant 100 mg deux fois par jour. La clairance plasmatique estimée a été de 1,61 L/h, 2,18 L/h et 3,19 L/h pour les enfants pesant respectivement 20 kg, 30 kg et 50 kg. En comparaison, la clairance plasmatique a été estimée à 3,58 L/h chez les patients adultes (pesant 70 kg).

Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique chez les nouveau-nés.

Poids

Une diminution de 40 % de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre a été estimée dans l'intervalle de poids allant de 46 kg à 115 kg. Cependant, cela n'est pas considéré comme une différence cliniquement pertinente.

Sexe

Il n'y a pas de différences cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique du brivaracétam en fonction du sexe.

Race

La race (Caucasiens, Asiatiques) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du brivaracétam dans un modèle de pharmacocinétique de population de patients atteints d'épilepsie. Le nombre de patients d'autres origines ethniques était limité.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La CE50 (concentration plasmatique de brivaracétam correspondant à 50 % de l'effet maximal) a été estimée à 0,57 mg/L. Cette concentration est légèrement supérieure à l'exposition médiane atteinte après administration de 50 mg/jour de brivaracétam. Une réduction supplémentaire de la fréquence des crises est obtenue en augmentant la dose à 100 mg/jour et celle-ci atteint un plateau à la dose de 200 mg/jour.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans les études pharmacologiques de sécurité, les effets prédominants étaient liés au SNC (principalement dépression transitoire du SNC et diminution de l'activité locomotrice spontanée) et ont été observés à des doses représentant plusieurs fois (plus de 50 fois) la dose pharmacologiquement active de brivaracétam à la dose de 2 mg/kg. Les fonctions d'apprentissage et de mémoire n'ont pas été affectées.

Les effets qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais constatés dans les études toxicologiques à doses répétées chez le chien soumis à des expositions proches des AUC plasmatiques cliniques, étaient des effets hépato-toxiques (principalement porphyrie). Cependant, l'ensemble des données toxicologiques du brivaracétam et d'un composé structurellement apparenté, indique que les modifications hépatiques chez le chien se sont développées par des mécanismes non pertinents chez l'homme. Il n'a pas été observé d'effets indésirables hépatiques chez le rat et le singe après administration chronique de brivaracétam à des expositions de 5 à 42 fois supérieures aux AUC cliniques. Chez le singe, des effets sur le SNC (prostration, perte d'équilibre, mouvements maladroits) sont survenus à 64 fois la Cmax clinique, ces effets étant moins visibles au cours du temps.

Les études de génotoxicité n'ont pas mis en évidence d'effets mutagènes ou clastogènes. Les études de carcinogenèse n'ont pas montré de potentiel cancérogène chez le rat, malgré des incidences augmentées de tumeurs hépatocellulaires chez la souris mâle, considérées comme étant dues à un mode d'action non génotoxique lié à l'induction d'enzymes hépatiques par des agents de type phénobarbitone, un phénomène connu et spécifique du rongeur.

Le brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle et n'a pas montré de potentiel tératogène chez le rat ou le lapin. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à une dose de brivaracétam maternotoxique correspondant à un niveau d'exposition 8 fois supérieur à l'AUC clinique de la dose maximale recommandée. Chez le rat, le brivaracétam traverse facilement la barrière placentaire et est excrété dans le lait des femelles allaitantes à des concentrations similaires aux taux plasmatiques maternels.

Le brivaracétam n'a pas montré de potentiel de dépendance chez le rat.

Études de toxicité juvénile chez l'animal

Chez les rats juvéniles, les niveaux d'exposition de brivaracétam correspondant à l'exposition de 6 à 15 fois l'AUC clinique de la dose maximale recommandée, ont induit des effets indésirables sur le développement (mortalité, signes cliniques, diminution du poids corporel et du poids du cerveau). Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fonction du SNC, ni d'anomalies à l'examen neuropathologique et histopathologique du cerveau. Chez les chiens juvéniles, les anomalies induites par le brivaracétam, à un niveau d'exposition de 6 fois l'AUC clinique, étaient similaires à celles observées chez les animaux adultes. Il n'a pas été observé d'effets indésirables pour aucun des critères standards de développement ou de maturation.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Solution buvable, après première ouverture : 5 mois.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé, pur ou dilué, ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/15/1073/001 ; CIP 3400930053621 (2016, RCP rév 07.01.2020) 14 comprimés à 10 mg.
EU/1/15/1073/006 ; CIP 3400930053645 (2016, RCP rév 07.01.2020) 56 comprimés à 25 mg.
EU/1/15/1073/010 ; CIP 3400930053652 (2016, RCP rév 07.01.2020) 56 comprimés à 50 mg.
EU/1/15/1073/014 ; CIP 3400930053669 (2016, RCP rév 07.01.2020) 56 comprimés à 75 mg.
EU/1/15/1073/018 ; CIP 3400930053676 (2016, RCP rév 07.01.2020) 56 comprimés à 100 mg.
EU/1/15/1073/021 ; CIP 3400930053683 (2016, RCP rév 07.01.2020) solution buvable à 10 mg/mL.
  
Prix : 18,99 euros (14 comprimés à 10 mg).
75,13 euros (56 comprimés à 25 mg).
75,13 euros (56 comprimés à 50 mg).
75,13 euros (56 comprimés à 75 mg).
75,13 euros (56 comprimés à 100 mg).
80,47 euros (1 flacon solution buvable de 300 mL + nécessaire administration orale).
Remb Séc soc à 65 % et Collect en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie.
Non remboursable et non agréé Collect à la date du 26.02.2020 chez l'enfant à partir de 4 ans.

Titulaire de l'AMM : UCB Pharma S.A, Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgique.

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Désignation Liste % Remb Type
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