INNOVAIR NEXTHALER 200 µg/6 µg/dose pdre p inhal

Mise à jour : 22 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Corticoïdes + bronchodilatateurs bêta-2 stimulants (Béclométasone + Formotérol)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : ADRENERGIQUES EN ASSOC. AVEC CORTICOIDES OU D'AUTRES MEDICAMENTS A L'EXCLU. DES ANTICHOL. (FORMOTEROL ET BECLOMETASONE)
Béclométasone dipropionate
Formotérol fumarate dihydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM
Présentation(s)INNOVAIR NEXTHALER 200 µg/6 µg/dose Pdr inh Inhal/120doses
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour inhalation à 200 µg/6 µg par inhalation (blanche à blanc cassé) : Inhalateur NEXThaler* (120 doses) sous sachet thermoscellé, boîte de 1.
*  Dispositif d'inhalation multidoses. Le dispositif est composé d'un boîtier constitué d'une coque inférieure munie d'une fenêtre affichant le nombre de doses restantes et d'un couvercle intégral. Après ouverture, le couvercle, qui contrôle également le mécanisme de décompte des doses, libère un embout buccal au travers duquel la poudre est inhalée.



Composition


COMPOSITION 
 p dose*
Dipropionate de béclométasone anhydre 
200 µg
Fumarate de formotérol dihydraté 
6 µg
Excipients : lactose monohydraté (contient de petites quantités de protéines de lait), stéarate de magnésium.

La dose délivrée à la sortie de l'embout buccal est de 158,8 microgrammes de dipropionate de béclométasone anhydre et de 4,9 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (9,8 mg/dose).

*  Pour une dose mesurée de 10 mg de poudre pour inhalation.


Indications


DCINDICATIONS 
Innovair NEXThaler est indiqué chez l'adulte en traitement continu de l'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action est justifiée :
ou
Note : Innovair NEXThaler ne correspond pas au traitement adapté de la crise d'asthme aiguë.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi de Innovair NEXThaler chez la femme enceinte. Les études animales concernant l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction et le fœtus après une exposition systémique élevée (cf Sécurité préclinique ci-dessous). Chez l'animal, des doses élevées de corticostéroïdes administrées à des femelles gestantes entraînent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de la croissance intra-utérine. Du fait de l'effet tocolytique des bêta-2 sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédant l'accouchement.

L'utilisation du formotérol est déconseillée durant la grossesse et particulièrement en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l'absence d'alternative dont la sécurité est bien établie.

L'administration de Innovair NEXThaler au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus prévalent sur les risques potentiels.


Allaitement :

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi de Innovair NEXThaler chez la femme qui allaite.

Bien qu'il n'y ait pas de données recueillies chez l'animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.

Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.

L'administration de Innovair NEXThaler à des femmes qui allaitent ne sera envisagée que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de suspendre l'administration de Innovair NEXThaler doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :

Il n'existe pas de données humaines concernant la fertilité. Au cours des études conduites chez le rat, une dose élevée de dipropionate de béclométasone dans l'association administrée a été associée à une réduction de la fertilité chez les femelles et à une embryotoxicité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Innovair NEXThaler n'a que peu ou pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

La dose maximale recommandée de Innovair NEXThaler 200/6 est de 2 inhalations par prise. L'administration de 4 inhalations en une prise de Innovair NEXThaler 200/6 (soit un total de 800 µg de dipropionate de béclométasone et 24 µg de formotérol administrés en dose unique) a été étudiée chez des patients asthmatiques et n'a pas entraîné d'effet anormal cliniquement significatif sur les fonctions vitales, ni d'effets indésirables graves ou sévères (cf également Effets indésirables).

Avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé, des doses cumulées allant jusqu'à 12 bouffées 100/6 µg par voie inhalée (soit au total 1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrées lors d'études chez des asthmatiques n'ont pas révélé d'effets délétères sur les fonctions vitales et n'ont pas entraîné d'effets indésirables ni sévères ni graves.

Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta-2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.

En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et un traitement symptomatique. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande prudence compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêta-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.

Un surdosage aigu par inhalation de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne transitoire. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.

Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies respiratoires ; adrénergiques en association à des corticoïdes ou d'autres médicaments, sauf les anticholinergiques, code ATC : R03AK08.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
Innovair NEXThaler contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol sous forme de poudre, délivrés en un aérosol extrafin avec un diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) compris entre 1,4 et 1,7 µm et un dépôt simultané des deux composants. La taille des particules d'aérosol de Innovair NEXThaler est en moyenne plus petite que celle des particules délivrées par les formulations non extrafines.
Une étude avec produit radiomarqué réalisée chez des adultes asthmatiques a montré une déposition pulmonaire homogène élevée de l'ordre de 42 % de la dose nominale. Les caractéristiques du produit délivré permettent l'utilisation d'une faible dose de corticostéroïde exerçant principalement des effets pharmacodynamiques locaux, équivalents à ceux de la solution pour inhalation pressurisée correspondante.
Les mécanismes d'action des deux principes actifs de Innovair NEXThaler sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta-2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés en termes de réduction des exacerbations d'asthme.
Dipropionate de béclométasone :
Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effets indésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.
Formotérol :
Le formotérol est un agoniste bêta2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.
Efficacité et sécurité clinique :
L'efficacité des deux composants de Innovair NEXThaler a été évaluée pour le plus faible dosage 100/6 microgrammes au cours de trois études distinctes en comparaison à la formulation en solution pour inhalation pressurisée à 100 µg/6 µg chez des patients présentant un asthme persistant modéré à sévère. Dans leur ensemble, les résultats sont en faveur d'une équivalence d'efficacité entre les 2 inhalateurs pour les doses de 1 et 2 inhalations deux fois par jour.
Une première étude avait pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité du corticoïde inhalé sur la bronchodilatation (VEMS pré-dose). Une amélioration cliniquement significative du VEMS pré-dose a été observée par rapport à l'inclusion après une période de traitement de trois mois avec 1 inhalation 2 fois par jour et 2 inhalations 2 fois par jour des deux formulations, dans la population des 696 patients présentant un asthme modéré à sévère. L'augmentation moyenne observée était d'au moins 250 ml. Aux doses étudiées, il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative sur le VEMS pré-dose entre Innovair NEXThaler, poudre pour inhalation et Innovair solution pour inhalation en flacon pressurisé. Une relation dose-effet significative a été observée pour le débit expiratoire de pointe (DEP) matinal. La relation dose-effet n'a pas atteint le seuil statistique de significativité pour le VEMS pré-dose. Le contrôle de l'asthme, mesuré par les scores des symptômes matinaux et vespéraux et le pourcentage de jours sans symptômes, était significativement amélioré entre le début et la fin de la période de traitement, notamment avec les deux doses élevées, avec chacune des formulations.
Une seconde étude avait pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité du bêta2-agoniste de longue durée d'action de Innovair NEXThaler. Dans cette étude, l'effet bronchodilatateur a été évalué jusqu'à 12 heures après l'administration de doses uniques, par des mesures spirométriques successives du VEMS (calcul de l'aire sous la courbe [ASC] du VEMS sur une période couvrant au moins 80 % de la durée d'action du formotérol). L'administration de 1 inhalation et de 4 inhalations des deux substances actives a significativement amélioré l'ASC0-12 du VEMS comparativement au placebo. La non-infériorité a été établie pour Innovair NEXThaler, poudre pour inhalation par rapport à la formulation en solution pour inhalation en flacon pressurisé pour chacune des doses étudiées. La relation dose-effet était statistiquement significative pour les deux formulations entre les doses faibles et élevées.
Dans une troisième étude, après une période avant inclusion de quatre semaines au cours de laquelle l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol en solution pour inhalation en flacon pressurisé a été administrée à la dose de 1 inhalation 2 fois par jour, 755 patients asthmatiques contrôlés ont été randomisés pour recevoir un traitement de 8 semaines avec la même solution pour inhalation en flacon pressurisé, avec Innovair NEXThaler poudre pour inhalation ou avec du dipropionate de béclométasone 100 µg par dose poudre pour inhalation. Tous les traitements étaient administrés à la dose d'une inhalation deux fois par jour. L'objectif principal était l'évaluation du changement du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal moyen entre les valeurs initiales et l'ensemble de la période de traitement. Après 8 semaines de traitement, il n'a pas été mis en évidence de différence sur le critère principal entre les deux inhalateurs contenant les associations médicamenteuses, les deux ayant été significativement plus efficaces que le dipropionate de béclométasone en monothérapie. Aucune différence n'a été observée entre les deux inhalateurs contenant les associations pour ce qui concerne les mesures symptomatiques, notamment le score des symptômes évalué par un questionnaire du contrôle de l'asthme et le nombre de jours sans traitement bronchodilatateur utilisé pour traiter les symptômes de l'asthme.
Une étude en ouvert contre placebo a été effectuée afin de vérifier que le débit inspiratoire pouvant être généré au travers de l'inhalateur Nexthaler n'était pas influencé par l'âge du patient, ni par la pathologie ou sa sévérité, et que ce dispositif permettait donc la libération du médicament chez tout type de patient. Le critère principal a été le pourcentage de patients de chaque tranche d'âge et de chaque groupe de pathologie qui étaient capables d'activer l'inhalateur. Quatre-vingt-neuf patients, âgés de 5 à 84 ans, incluant des patients atteints d'un asthme modéré et sévère (respectivement VEMS > 60 % et ≤ 60 % des valeurs théoriques), et des patients atteints de bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) modérées et sévères (respectivement VEMS ≥ 50 % et < 50 % des valeurs théoriques) ont participé à l'étude. Tous les patients étudiés, quels que soient leur âge, leur maladie et la sévérité de la maladie, ont été en mesure de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l'inhalateur Nexthaler.
Une étude clinique en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo a étudié l'effet bronchodilatateur (ASC0-12 du VEMS ajusté en fonction du temps) chez un total de 60 patients adultes présentant un asthme partiellement contrôlé ou non contrôlé. Les patients étaient répartis en 5 groupes de traitement : Innovair NEXThaler 100 microgrammes/6 microgrammes 1 ou 4 inhalations, Innovair NEXThaler 200 microgrammes/6 microgrammes 1 ou 4 inhalations ou un placebo. La différence moyenne ajustée entre Innovair NEXThaler 200 microgrammes/6 microgrammes et Innovair NEXThaler 100 microgrammes/6 microgrammes a été de 0,029 litres (IC95 % : -0,018 ; 0,076) pour la faible dose de formotérol (1 inhalation - 6 µg) et de 0,027 litres (IC95 % : -0,020 ; 0,073) pour la forte dose de formotérol (4 inhalations - 24 µg). Les résultats ont montré que la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence moyenne entre les traitements était largement supérieure à la limite de non-infériorité pré-spécifiée (-0,12 litres). Ce qui a permis de conclure à la non-infériorité, telle que prédéfinie (0,12 litres), de Innovair NEXThaler 200 microgrammes/6 microgrammes comparativement au faible dosage 100/6 microgrammes en termes d'ASC0-12h du VEMS ajustée en fonction du temps mesuré avec les 2 doses étudiées de formotérol (6 et 24 microgrammes).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Dipropionate de béclométasone :
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme :
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons. Avant d'être absorbé, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, par des enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, en raison de sa transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone, une partie de la dose est absorbée sous forme de métabolite actif.
L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation de la solution en flacon pressurisé, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).
Le dipropionate de béclométasone est métabolisé principalement (82 %) en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré (87 %).
Élimination :
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Populations spécifiques :
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé en métabolites polarisés (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), par les estérases présentes au niveau intestinal, dans le sérum, les poumons et le foie. Par conséquent, il n'est pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de tolérance du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
Le dipropionate de béclométasone et ses métabolites n'ont pas été retrouvés dans les urines. Par conséquent, l'augmentation de l'exposition systémique en cas d'insuffisance rénale est peu probable.
Linéarité/non-linéarité :
Une étude de pharmacologie clinique a été menée afin d'évaluer la biodisponibilité pulmonaire et l'exposition systémique de chacun des composants de Innovair NEXThaler avec deux dosages différents (100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes). Ces paramètres ont été mesurés après la prise en dose unique (4 inhalations) de chacune des formulations, avec et sans charbon activé. L'étude était conduite en ouvert selon un plan en cross over, comparant 6 groupes recevant chacun des traitements en dose unique. Un total de 30 patients asthmatiques adultes présentant un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique ont été inclus et traités par de faibles doses quotidiennes d'un corticoïde inhalé (budésonide ou équivalent ≤ 400 µg/jour) ou une faible dose d'une association fixe corticoïde/bêta-2 agoniste de longue durée d'action. La biodisponibilité pulmonaire du 17MPB (métabolite actif du dipropionate de béclométasone) et l'exposition systémique totale au 17MPB étaient proportionnelles entre les dosages 200/6 et 100/6 avec et sans charbon activé. La bioéquivalence entre les 2 dosages n'a pas été démontrée pour le formotérol. En effet, les limites inférieures des intervalles de confiance à 90 % de la Cmax et de l'ASCτ se situaient au-dessous de la limite inférieure de l'intervalle de bioéquivalence à 80 %. Cette réduction de l'exposition systémique (de l'ordre de 20 % pour la Cmax et de 14 % pour l'ASCτ) n'a pas été considérée comme induisant une modification de la tolérance dans la mesure où il n'a pas été mis en évidence de différence entre les effets systémiques (incluant la glycémie, la kaliémie et les paramètres cardiovasculaires) traduisant une tolérance de Innovair NEXThaler 200/6 microgrammes au moins identique à celle de Innovair NEXThaler 100/6 microgrammes. En termes de déposition pulmonaire, la différence a été de 20 % pour la Cmax et de 22 % pour l'ASCτ. Une étude pharmacodynamique spécifique a démontré l'efficacité des deux dosages (100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes) en termes de bronchodilatation (cf Pharmacodynamie).
Formotérol :
Absorption et distribution :
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Il n'a pas été observé de saturation de la liaison dans l'intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.
Métabolisme :
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.
Élimination :
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques observées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du produit inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans l'intervalle des doses étudiées et il n'y a pas d'élément suggérant une accumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme inchangée chez des sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glucuronide.
Un total de 67 % d'une dose orale de formotérol est excrété dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
Populations spécifiques :
Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement métabolisé par le foie, une augmentation de l'exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.
Données cliniques :
L'exposition systémique au dipropionate de béclométasone et au formotérol en association a été comparée à l'administration de chacun des composants séparément. Aucun élément n'indique l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données précliniques disponibles à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité en doses répétées de chacun des composants de Innovair NEXThaler n'ont pas mis en évidence de risque spécifique pour l'Homme. Le profil de toxicité de l'association correspond à celui de chacun des composants, sans augmentation de la toxicité ni effets inattendus.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L'administration de doses élevées de dipropionate de béclométasone a été associée à une réduction de la fertilité chez les femelles, à une diminution du nombre d'implantations et à une toxicité embryofœtale. L'effet des doses fortes de corticoïdes chez les animaux gravides provoquant des anomalies du développement fœtal, avec notamment des fentes palatines et un retard de la croissance intra-utérine, est connu et il est donc probable que les effets observés avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la parturition, s'expliquant par les effets tocolytiques bien connus des bêta2-mimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux attendus chez les patients traités par Innovair NEXThaler.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée. Cependant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifs de l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l'Homme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Ne retirer l'inhalateur de son sachet qu'immédiatement avant la première utilisation.

Avant la première ouverture du sachet :
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.
Après la première ouverture du sachet :
Le médicament doit être utilisé dans un délai de 6  mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400930039946 (2015, RCP rév 05.12.2018).
  
Prix :31,28 euros (1 inhalateur).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FORMODUAL NEXTHALER 200 µg/6 µg/inhal pdre p inhal I 65%