ABASAGLAR 100 UI/ml sol inj en cartouche

Mise à jour : 15 Janvier 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Diabète - Insulines et analogues de l'insuline : Analogue d'action lente (Stylo jetable)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - INSULINES ET ANALOGUES : INSULINES ET ANALOGUES D'ACTION LENTE PAR VOIE INJECTABLE (INSULINE GLARGINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : zinc oxyde, métacrésol, glycérol, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM
Présentation(s)ABASAGLAR 100 UI/ml S inj en cartouche 5Cart/3ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Abasaglar 100 unités/ml en cartouche :
Solution injectable SC (claire, incolore) :  Cartouche de 3 ml, boîte de 5.



Abasaglar 100 unités/ml en stylo prérempli KwikPen® :
Solution injectable SC (claire, incolore) :  Cartouche de 3 ml, scellée dans un stylo injecteur prérempli jetable (aiguilles non fournies) : stylo KwikPen (injection de 1 à 80 unités), boîte de 5.

Composition


COMPOSITION 
 p cartouche ou stylo
Insuline glargine* (DCI) 
300 unités
Excipients (communs) : oxyde de zinc, métacrésol, glycérol, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

1 ml contient 100 unités d'insuline glargine (équivalent à 3,64 mg).


*  L'insuline glargine est produite par la technique de l'ADN recombinant dans Escherichia coli.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement du diabète sucré de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant à partir de 2 ans.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données provenant d'études cliniques contrôlées sur l'utilisation de l'insuline glargine chez la femme enceinte. Un nombre élevé de données chez la femme enceinte (plus de 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet indésirable spécifique de l'insuline glargine sur la grossesse, ni aucun effet malformatif spécifique, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l'insuline glargine.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction.

L'utilisation d'Abasaglar peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

En cas de diabète préexistant ou de diabète gestationnel, il faut impérativement maintenir un bon équilibre métabolique pendant toute la grossesse afin de prévenir la survenue des effets indésirables liés à l'hyperglycémie. Les besoins en insuline peuvent diminuer au cours du premier trimestre de la grossesse et augmentent généralement pendant le deuxième et le troisième trimestres. Immédiatement après l'accouchement, les besoins en insuline diminuent rapidement (risque accru d'hypoglycémie). Une surveillance attentive de l'équilibre glycémique est indispensable.


Allaitement :

On ne sait pas si l'insuline glargine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet métabolique de l'insuline glargine ingérée chez le nouveau-né/le nourrisson allaité n'est attendu dans la mesure où l'insuline glargine, comme tout peptide, est digérée en acides aminés au niveau gastro-intestinal.

Une adaptation de la dose d'insuline et du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pendant l'allaitement.

Fertilité :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la fécondité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
La capacité des patients à se concentrer et à réagir peut être diminuée en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, en cas de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple, la conduite automobile ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômes avant-coureurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodes d'hypoglycémie sont fréquents. Il convient de se demander s'il est recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine dans ces circonstances.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Un surdosage en insuline peut provoquer une hypoglycémie sévère, pouvant se prolonger et menacer le pronostic vital.
Prise en charge :
On peut généralement traiter les épisodes d'hypoglycémie légère par un apport oral de glucides. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose du médicament, l'apport alimentaire ou l'activité physique.
Les épisodes plus sévères, s'accompagnant de coma, convulsions ou troubles neurologiques, peuvent être traités par du glucagon par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ou du glucose concentré par voie intraveineuse. Étant donné qu'une hypoglycémie peut récidiver après une amélioration clinique apparente, il peut être nécessaire de poursuivre l'apport de glucides et la surveillance.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, insulines et analogues injectables à longue durée d'action (code ATC : A10AE04).

Abasaglar est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d'action :
L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine conçue pour être peu soluble à pH neutre. Elle est totalement soluble au pH acide de la solution injectable d'Abasaglar (pH 4). Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de micro-précipités à partir desquels de petites quantités d'insuline glargine sont libérées de façon continue. De ce fait, la courbe de la concentration en fonction du temps est régulière, sans pic, prévisible, et la durée d'action est prolongée.
L'insuline glargine est métabolisée en 2 métabolites actifs M1 et M2 (cf Pharmacocinétique).
Fixation au récepteur de l'insuline :
Des études in vitro indiquent que l'affinité de l'insuline glargine et de ses métabolites M1 et M2 pour le récepteur de l'insuline humaine est similaire à celle de l'insuline humaine.
Fixation au récepteur de l'IGF-1 : l'affinité de l'insuline glargine pour le récepteur de l'IGF-1 humain est environ 5 à 8 fois plus grande que celle de l'insuline humaine (mais environ 70 à 80 fois plus faible que celle de l'IGF-1), tandis que M1 et M2 se fixent au récepteur de l'IGF-1 avec une affinité légèrement plus faible que celle de l'insuline humaine.
La concentration totale en insuline thérapeutique (insuline glargine et ses métabolites) observée chez les patients diabétiques de type 1 était nettement inférieure à ce qui serait nécessaire pour atteindre la moitié de l'occupation maximale du récepteur de l'IGF-1 et l'activation de la voie mitogénique proliférative par le récepteur de l'IGF-1. Les concentrations physiologiques de l'IGF-1 endogène peuvent activer la voie mitogénique proliférative, mais les concentrations thérapeutiques observées lors de traitement par insuline, notamment lors du traitement par Abasaglar, sont considérablement plus faibles que les concentrations pharmacologiques nécessaires pour activer la voie de l'IGF-1.
Effets pharmacodynamiques :
Le principal effet de l'insuline, y compris l'insuline glargine, est de réguler le métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
Des études de pharmacologie clinique ont montré que des doses identiques d'insuline glargine et d'insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes. Comme pour toutes les insulines, l'activité physique et d'autres paramètres peuvent affecter le profil d'action en fonction du temps de l'insuline glargine.
Des études de clamp euglycémique menées chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 1 ont montré que l'effet de l'insuline glargine sous-cutanée apparaissait plus lentement que celui de l'insuline NPH humaine, que cet effet était régulier, sans pic, et que sa durée d'action était prolongée.
La figure ci-après représente les résultats d'une étude menée chez des patients :
Figure 1 : Profil d'action en cas de diabète de type 1
Schéma
Cet effet plus prolongé de l'insuline glargine en sous-cutané est directement lié au fait que la résorption de cette insuline est plus lente. En conséquence, une seule administration par jour suffit. Le profil d'action de l'insuline et des analogues de l'insuline tels que l'insuline glargine peut varier considérablement d'un sujet à l'autre et chez un même sujet.
Dans une étude clinique, les symptômes d'hypoglycémie et des réponses hormonales compensatrices ont été identiques après l'administration intraveineuse d'insuline glargine et d'insuline humaine, tant chez des volontaires sains que chez des patients atteints de diabète de type 1.
Efficacité et sécurité cliniques :
Les effets de l'insuline glargine (1 injection par jour) sur la rétinopathie diabétique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez 1024 patients diabétiques de type 2 et dont la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a été recherchée par photographie du fond d'œil. Aucune différence significative n'a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique quand l'insuline glargine a été comparée à l'insuline NPH.
ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) a été une étude multicentrique, randomisée, en plan factoriel 2 × 2, conduite chez 12 537 patients à haut risque cardiovasculaire (CV) présentant soit une anomalie de la glycémie à jeun ou une intolérance au glucose (12 % des patients), soit un diabète de type 2 traité par zéro ou un antidiabétique oral (88 % des patients). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit de l'insuline glargine (n = 6264), titrée de manière à atteindre une glycémie à jeun ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l), soit un traitement standard (n = 6273).
Le premier cocritère principal d'efficacité a été le temps jusqu'à la survenue d'un premier événement à type de décès d'origine CV, ou d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. Le second cocritère principal a été le temps jusqu'à la survenue de l'un des événements du premier cocritère principal, ou d'une procédure de revascularisation (coronarienne, carotidienne ou périphérique), ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Les critères secondaires d'efficacité ont inclus la mortalité toutes causes confondues et un critère composite d'atteintes microvasculaires.
L'insuline glargine n'a pas altéré le risque relatif de morbidité et de mortalité CV comparativement au traitement standard. Aucune différence n'a été observée entre l'insuline glargine et le traitement standard pour les deux cocritères principaux d'efficacité, ni pour chacun des événements évalué isolément dans ces deux critères, ni pour toutes les causes de mortalité, ni pour les atteintes microvasculaires.
La dose moyenne d'insuline glargine à la fin de l'étude a été de 0,42 U/kg. La valeur médiane de l'HbA1c a été de 6,4 % à l'inclusion, puis cette valeur sous traitement a été comprise entre 5,9 % et 6,4 % dans le groupe insuline glargine et entre 6,2 % et 6,6 % dans le groupe traitement standard pendant toute la durée du suivi.
Les taux d'hypoglycémie sévère (nombre de patients pour 100 patients par année d'exposition) ont été de 1,05 dans le groupe insuline glargine et de 0,30 dans le groupe traitement standard ; les taux d'hypoglycémie non sévère confirmée ont été de 7,71 dans le groupe insuline glargine et de 2,44 dans le groupe traitement standard. Au cours de cette étude de 6 ans, 42 % des patients du groupe insuline glargine n'ont jamais présenté d'hypoglycémie.
Lors de la dernière visite de suivi, il y a eu une augmentation moyenne du poids corporel de 1,4 kg dans le groupe insuline glargine et une diminution moyenne de 0,8 kg dans le groupe traitement standard.
Population pédiatrique :
Dans une étude clinique randomisée contrôlée, des enfants et des adolescents (6-15 ans) diabétiques de type 1 (n = 349) ont été traités pendant 28 semaines par un schéma de type basal/bolus, avec une insuline rapide humaine avant chaque repas. L'insuline glargine était administrée une fois par jour au coucher et l'insuline NPH humaine était administrée une ou deux fois par jour. Les effets sur l'hémoglobine glyquée et l'incidence des hypoglycémies symptomatiques ont été similaires entre les deux groupes de traitement, cependant la glycémie à jeun a plus diminué par rapport à sa valeur initiale avec l'insuline glargine qu'avec l'insuline NPH. Il y a eu aussi moins d'hypoglycémies sévères avec l'insuline glargine. Cent quarante-trois des patients traités par l'insuline glargine dans cette étude ont continué leur traitement par insuline glargine lors d'une extension non contrôlée de l'étude, avec une durée moyenne de suivi de 2 ans. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été repéré durant l'extension du traitement par insuline glargine.
Une étude en cross-over chez 26 adolescents diabétiques de type 1 âgés de 12 à 18 ans comparant l'insuline glargine avec de l'insuline lispro à l'insuline NPH avec de l'insuline rapide humaine (chaque traitement étant administré pendant 16 semaines dans un ordre aléatoire) a également été menée. Comme dans l'étude pédiatrique décrite ci-dessus, la réduction de la glycémie à jeun par rapport à sa valeur initiale a été plus importante avec l'insuline glargine qu'avec l'insuline NPH. Les variations d'HbA1c par rapport à la valeur initiale ont été similaires entre les deux groupes de traitement, cependant les valeurs glycémiques enregistrées durant la nuit ont été significativement plus élevées dans le groupe insuline glargine/insuline lispro que dans le groupe insuline NPH/insuline rapide humaine, avec un nadir moyen de 5,4 mmol/l contre 4,1 mmol/l. En conséquence, les incidences des hypoglycémies nocturnes ont été de 32 % dans le groupe insuline glargine/insuline lispro contre 52 % dans le groupe insuline NPH/insuline rapide humaine.
Une étude de 24 semaines en groupes parallèles a été menée chez 125 enfants diabétiques de type 1 âgés de 2 à 6 ans, comparant l'insuline glargine, une fois par jour le matin, à l'insuline NPH, une ou deux fois par jour, administrées en insuline basale. Les deux groupes ont reçu des bolus d'insuline avant les repas.
L'objectif principal visant à démontrer la non-infériorité de l'insuline glargine par rapport à la NPH sur les hypoglycémies totales n'a pas été atteint et le nombre d'événements hypoglycémiques a eu tendance à être plus élevé avec l'insuline glargine [rapport des taux d'hypoglycémies insuline glargine/NPH = 1,18 (IC 95 % : 0,97-1,44)].
Les variations de l'hémoglobine glyquée et de la glycémie ont été comparables entre les deux groupes de traitement. Aucun nouveau signal de tolérance n'a été identifié dans cette étude.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Chez des sujets sains comme chez des patients diabétiques, l'analyse des concentrations sériques d'insuline a montré que la résorption de l'insuline glargine était plus lente et beaucoup plus prolongée que celle de l'insuline NPH humaine et qu'il n'y avait pas de pic après injection sous-cutanée d'insuline glargine. Autrement dit, les concentrations étaient conformes au déroulement chronologique de l'activité pharmacodynamique de l'insuline glargine. La figure 1 ci-dessus permet de comparer le profil de l'activité de l'insuline glargine et de l'insuline NPH en fonction du temps.
L'insuline glargine administrée une fois par jour atteindra l'état d'équilibre en 2 à 4 jours après la première injection.
Biotransformation :
Chez les patients diabétiques après injection sous-cutanée, l'insuline glargine est rapidement métabolisée au niveau de l'extrémité carboxyle de la chaîne bêta ; cette dégradation donne naissance à deux métabolites actifs, M1 (21A-Gly-insuline) et M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insuline). Dans le plasma, le principal métabolite circulant est le métabolite M1. Une exposition au métabolite M1 augmente lorsque la dose d'insuline glargine est administrée.
Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques montrent que l'effet de l'insuline glargine en injection sous-cutanée est principalement dû au métabolite M1. L'insuline glargine et le métabolite M2 n'ont pas été détectés chez la majorité des patients, et lorsqu'ils ont été détectés, leur concentration était indépendante de la dose d'insuline glargine administrée.
Élimination :
Après administration intraveineuse, les demi-vies d'élimination de l'insuline glargine et de l'insuline humaine sont comparables.
Populations particulières :

Dans les études cliniques, les analyses de sous-groupes selon l'âge et le sexe ne montrent aucune différence, en termes de tolérance ou d'efficacité, entre l'ensemble de la population étudiée et les différents sous-groupes de patients traités par l'insuline glargine.

Population pédiatrique :
La pharmacocinétique chez des enfants diabétiques de type 1 âgés de 2 ans à moins de 6 ans a été évaluée dans une étude clinique (cf Pharmacodynamie). Les concentrations plasmatiques de l'insuline glargine et de ses principaux métabolites M1 et M2 à l'état d'équilibre ont été mesurées chez des enfants traités par l'insuline glargine. Elles ont montré un profil similaire à celui des adultes et n'ont fourni aucune preuve d'accumulation de l'insuline glargine ou de ses métabolites à long terme.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Avant utilisation :
Durée de conservation  :
2 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler. Ne pas placer Abasaglar près du congélateur ou d'une poche de congélation.
Conserver la cartouche ou le stylo prérempli dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pendant l'utilisation :
Durée de conservation après la 1re utilisation des cartouches ou des stylos préremplis :
Ce médicament peut être conservé pendant 28 jours maximum à une température ne dépassant pas 30 °C et à l'abri de la chaleur directe ou de la lumière directe.
Les stylos en cours d'utilisation ne doivent pas être conservés au réfrigérateur.
Le capuchon du stylo doit être remis sur le stylo après chaque injection afin de le protéger de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Abasaglar ne doit ni être mélangé avec une autre insuline ou médicament ni être dilué. Le mélange ou la dilution peuvent changer sa durée d'action et le mélange peut provoquer une précipitation.

Abasaglar 100 unités/ml en cartouche :
Stylo à insuline :
Les cartouches d'Abasaglar doivent être utilisées uniquement avec un stylo d'insuline réutilisable Lilly (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Le stylo doit être utilisé conformément aux instructions fournies avec le dispositif.
Les instructions pour l'utilisation du stylo doivent être soigneusement suivies pour l'insertion de la cartouche, la fixation de l'aiguille et l'injection d'insuline.
Si le stylo à insuline est défectueux ou ne fonctionne pas correctement (en raison de défauts mécaniques) il doit être jeté, et un nouveau stylo à insuline doit être utilisé.
Cartouche :
Inspecter la cartouche avant emploi. Elle ne doit être utilisée que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles et que si elle a la fluidité de l'eau. Comme Abasaglar est une solution, elle ne nécessite pas une remise en suspension avant l'emploi. Avant l'injection, éliminer les bulles d'air de la cartouche (voir le manuel d'utilisation du stylo).
Afin de prévenir la transmission éventuelle de maladies, chaque stylo ne doit être utilisé que par un seul patient.
Les cartouches vides ne doivent pas être remplies à nouveau, et elles doivent être jetées de manière appropriée. L'étiquette de l'insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter des erreurs médicamenteuses entre l'insuline glargine et d'autres insulines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Abasaglar 100 unités/ml en stylo prérempli KwikPen :
Inspecter la cartouche avant emploi. Elle ne doit être utilisée que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles et que si elle a la fluidité de l'eau. Comme Abasaglar est une solution, elle ne nécessite pas une remise en suspension avant l'emploi.
Abasaglar ne doit pas être mélangé avec une autre insuline ni dilué. Le mélange ou la dilution peuvent changer sa durée d'action et le mélange peut provoquer une précipitation.
Les stylos vides ne doivent jamais être réutilisés et doivent être jetés de manière appropriée.
Afin de prévenir la transmission éventuelle de maladies, chaque stylo ne doit être utilisé que par un seul patient.
L'étiquette de l'insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter des erreurs médicamenteuses entre l'insuline glargine et d'autres insulines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Manipulation du stylo :
Il doit être conseillé aux patients de lire avec attention le manuel d'utilisation inclus dans la notice avant toute utilisation d'Abasaglar KwikPen.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
AMMEU/1/14/944/003 ; CIP 3400930016169 (2014, RCP rév 27.02.2018) cartouche.
EU/1/14/944/012 ; CIP 3400930040072 (2015, RCP rév 27.02.2018) stylo KwikPen (injection de 1 à 80 unités).
  
Prix :39,74 euros (5 cartouches de 3 ml).
39,74 euros (5 stylos KwikPen, injection de 1 à 80 unités).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
LANTUS 100 U/ml sol inj en cartouche II 65%