XOFIGO 1100 kbq/ml sol inj

Mise à jour : 19 Mai 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie - Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques (Produits radiopharmaceutiques)
Classification ATC :
DIVERS : PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE - AUTRES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE : DIVERS PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE (RADIUM (223Ra) DICHLORHYDRATE)
Radium-223 dichlorure
Statut
Commercialisé
Excipients : eau ppi, sodium citrate, sodium chlorure, acide chlorhydrique dilué
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM5857627
Présentation(s)XOFIGO 1100 kbq/ml S inj Fl/6ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution isotonique injectable (limpide et incolore)  :  Flacon de 6 mL, boîte unitaire.
Le flacon est conservé dans un pot en plomb.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Dichlorure de radium 223* 
6,6 MBq**
Excipients : eau pour préparations injectables, citrate de sodium, chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué.

Excipient à effet notoire : sodium (0,194 mmol/mL, soit 4,5 mg/mL).

Chaque mL de la solution contient 1100 kBq de dichlorure de radium (Ra-223) correspondant à 0,58 ng de radium-223 à la date de référence. Le radium est présent dans la solution sous forme d'ions libres.

Le radium-223 est un émetteur alpha d'une période de 11,4 jours. L'activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq/ng.

La désintégration en six étapes du radium-223 en plomb-207 fait intervenir des produits de filiation de courte durée de vie et s'accompagne d'un certain nombre d'émissions alpha, bêta et gamma avec différents niveaux d'énergie et différentes probabilités d'émission. La proportion d'énergie émise par le radium-223 et ses descendants sous forme de particules alpha est de 95,3 % (gamme d'énergie de 5,0-7,5 MeV). La fraction émise sous forme de particules bêta est de 3,6 % (énergie moyenne de 0,445 MeV et 0,492 MeV), et la fraction émise sous forme de rayonnement gamma est de 1,1 % (gamme d'énergie de 0,01-1,27 MeV).

Le pH est compris entre 6,0 et 8,0.


Figure 1 : Chaîne de désintégration du radium-223 avec périodes physiques et mode de désintégration
Schéma
*  Ou dichlorure de radium (Ra-223).
**  A la date de référence.


Indications


DCINDICATIONS 
Xofigo, en monothérapie ou en association avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH pour Luteinising Hormone-Releasing Hormone), est indiqué chez les patients adultes dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPmRC), avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues, en progression après au moins deux lignes antérieures de traitement systémique du CPmRC (autres que les analogues de la LH-RH) ou inéligibles à tous les traitements systémiques du CPmRC disponibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Contraception chez l'homme :

Aucune étude chez l'animal des effets de Xofigo sur la reproduction n'a été réalisée.

En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.


Grossesse et allaitement :

Xofigo n'est pas indiqué chez la femme. Xofigo ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou en cours d'allaitement.


Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Xofigo sur la fertilité chez l'être humain.

D'après les études menées chez l'animal, il existe un risque potentiel d'effets indésirables sur la fertilité dus aux rayonnements issus de Xofigo (cf Sécurité préclinique). Les patients doivent se faire conseiller sur les possibilités de conservation du sperme avant le traitement.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Xofigo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage accidentel de Xofigo n'a été rapporté au cours des études cliniques.

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage accidentel, des mesures générales de prise en charge seront mises en place, incluant la surveillance de la toxicité potentielle hématologique et gastro-intestinale.

Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 276 kBq par kg de masse corporelle ont été administrées et évaluées dans un essai clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, produits radiopharmaceutiques divers à usage thérapeutique (code ATC : V10XX03).

Mécanisme d'action :
Xofigo est un radiopharmaceutique thérapeutique émetteur de particules alpha.
Sa fraction active, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium 223), se comporte comme le calcium et cible sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses, en formant des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/µm) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double brin de l'ADN dans les cellules tumorales adjacentes, entraînant un effet cytotoxique puissant. Des effets additionnels sur le microenvironnement tumoral, y compris sur les ostéoblastes et les ostéoclastes, contribuent également à l'efficacité in vivo. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 µm (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
Effets pharmacodynamiques :
Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse : phosphatases alcalines osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP] ; marqueurs de la résorption osseuse : télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I/télopeptide sérique C-terminal réticulé du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulé du collagène de type I [ICTP]).
Électrophysiologie cardiaque/allongement du QT :
Aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a été observé après l'administration intra-veineuse de Xofigo, par rapport au placebo dans un sous-groupe de 29 patients inclus dans l'étude clinique de phase III (ALSYMPCA).
Efficacité et sécurité cliniques :
La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA ; EudraCT 2007-006195-1), menée chez des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration, avec des métastases osseuses symptomatiques. Les patients présentant des métastases viscérales et une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. Les principaux critères secondaires comprenaient le délai de survenue d'événements symptomatiques osseux (ESO), le temps jusqu'à la progression des phosphatases alcalines (PAL) totales, le temps jusqu'à la progression de l'antigène prostatique spécifique (PSA), la réponse par rapport aux PAL totales et la normalisation des PAL totales.
A la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue (analyse confirmatoire), 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait par exemple de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole.
Une analyse descriptive actualisée de la sécurité et de la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés avant la phase de cross-over (c-à-d, proposant aux patients qui étaient sous placebo de recevoir Xofigo).
Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie (population de l'analyse intermédiaire) étaient similaires entre les groupes Xofigo et placebo ; les données du groupe Xofigo sont présentées ci-dessous :
  • L'âge moyen des patients était de 70 ans (intervalle de 49 à 90 ans).
  • 87 % des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1.
  • 41 % recevaient des bisphosphonates.
  • 42 % des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir.
  • 46 % des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54 % présentaient des douleurs de niveau 2-3 selon la classification de l'OMS.
  • 16 % des patients présentaient < 6 métastases osseuses, 44 % des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40 % des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de superscan.
Pendant la période de traitement, 83 % des patients ont reçu des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21 % des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (cf tableau 2 et figure 2). Un taux plus élevé de décès non liés au cancer de la prostate a été observé dans le groupe placebo (26/451, 4,8 % dans le bras Xofigo par rapport à 23/268, 8,6 % dans le bras placebo).
Tableau 2 : Données de survie issues de l'étude de phase III ALSYMPCA
 XofigoPlacebo
Analyse intermédiairen = 541n = 268
Nombre (%) de décès 191 (35,3 %)123 (45,9 %)
Durée médiane de survie globale en mois (IC à 95 %)14,0 (12,1-15,8)11,2 (9,0-13,2)
Hazard ratio(b) (IC à 95 %)0,695 (0,552-0,875)
Valeur de p(a) (test bilatéral)0,00185
Analyse actualiséen = 614n = 307
Nombre (%) de décès333 (54,2 %)195 (63,5 %)
Durée médiane de survie globale en mois (IC à 95 %)14,9 (13,9-16,1)11,3 (10,4-12,8)
Hazard ratio(b) (IC à 95 %) 0,695 (0,581-0,832)
IC = intervalle de confiance.
(a)  L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
(b)  Un hazard ratio (Xofigo par rapport au placebo) < 1 est en faveur de Xofigo.
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse actualisée)
Schéma
Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (cf tableau 3). Les données sur le délai de survenue concernant la progression des phosphatases alcalines (PAL) ont été confortées par un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la normalisation et la réponse des taux de PAL à la douzième semaine.
Tableau 3 : Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité dans l'étude de phase III ALSYMPCA (analyse intermédiaire)
  Taux d'incidence Analyse du délai de survenue de l'événement (IC à 95 %)
[nb. (%) de patients] [médiane en mois] Hazard ratio < 1 en faveur de Xofigo Valeur de p
Xofigo n = 541 Placebo n = 268Xofigo n = 541Placebo n = 268
Événements symptomatiques osseux (ESO)
Critère ESO composite(a) 132 (24,4 %) 82 (30,6 %) 13,5 (12,2-19,6)8,4 (7,2-NE)(b)0,610 (0,461-0,807) 0,00046
Critères ESO
Radiothérapie externe pour soulager la douleur 122 (22,6 %)72 (26,9 %)17,0 (12,9-NE)10,8 (7,9-NE)0,649 (0,483-0,871)0,00375
Compression médullaire 17 (3,1 %)16 (6,0 %)NENE0,443 (0,223-0,877)0,01647
Intervention chirurgicale 9 (1,7 %)5 (1,9 %)NENE0,801 (0,267-2,398)0,69041
Fractures osseuses 20 (3,7 %)18 (6,7 %)NENE0,450 (0,236-0,856)0,01255
Progression du taux des PAL totales(c)
 79 (14,6 %)116 (43,3 %)NE3,7 (3,5-4,1)0,162 (0,120-0,220)< 0,00001
Progression du taux de PSA(d)
 288 (53,2 %)141 (52,6 %)3,6 (3,5-3,7)3,4 (3,3-3,5)0,671 (0,546-0,826)0,00015
PAL = phosphatases alcalines ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; PSA = antigène prostatique spécifique ; ESO = événement symptomatique osseux.
(a)  Défini par la survenue de l'un des événements suivants : radiothérapie externe pour soulager la douleur, ou fracture pathologique, ou compression médullaire, ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.
(b)  Non évaluable en raison du nombre insuffisant d'événements au-delà de la médiane.
(c)  Définie par une augmentation ≥ 25 % par rapport au niveau initial/nadir.
(d)  Définie par une augmentation ≥ 25 % et une augmentation de la valeur absolue de ≥ 2 ng/mL par rapport au niveau initial/nadir.

Analyse de la survie dans les sous-groupes :
L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel.
Aucun bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale n'a pu être démontré dans les sous-groupes de patients ayant moins de 6 métastases (HR radium-223 contre placebo 0,901 ; IC à 95 % [0,553 - 1,466], p = 0,674) ou avec un taux initial de phosphatases alcalines (PAL) totales < 220 U/L (HR 0,823 ; IC à 95 % [0,633 - 1,068], p = 0,142) dans l'étude de phase III ALSYMPCA. Par conséquent, l'efficacité pourrait être réduite chez les patients avec faible activité ostéoblastique métastatique.
Qualité de vie :
La qualité de vie a été évaluée dans l'étude de phase III ALSYMPCA à l'aide de questionnaires spécifiques : le questionnaire EQ-5D (questionnaire générique) et le questionnaire FACT-P (questionnaire spécifique au cancer de la prostate). Une dégradation de la qualité de vie a été observée dans les deux groupes. Par comparaison avec le placebo, cette dégradation, telle que mesurée par le score d'utilité EQ-5D (- 0,040 contre - 0,109 ; p = 0,001), et le score de l'échelle visuelle analogique EQ-5D (- 2,661 contre - 5,860 ; p = 0,018) et le score total FACT-P (- 3,880 contre - 7,651 ; p = 0,006) a été plus lente dans le groupe traité par Xofigo pendant la période sous traitement. Néanmoins, la différence observée n'a pas atteint le seuil considéré comme médicalement pertinent tel que décrit dans la littérature. Il y a peu de preuves pour penser que le délai dans la dégradation de la qualité de vie se prolonge au-delà de la période de traitement.
Soulagement de la douleur :
Les résultats de l'étude de phase III ALSYMPCA, sur le délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) pour soulager la douleur et le nombre plus réduit de patients rapportant des douleurs osseuses parmi les événements indésirables dans le groupe Xofigo, indiquent un effet positif sur les douleurs osseuses.
Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques :
Au cours de l'étude ALSYMPCA avec randomisation 2:1, 93 patients (15,5 %) du groupe Xofigo et 54 patients (17,9 %) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques.
Association avec l'abiratérone et la prednisone/prednisolone :
L'efficacité et la sécurité cliniques de la mise en place d'un traitement comportant de façon concomitante Xofigo avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo (essai ERA-223) réalisée chez 806 patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses asymptomatiques ou peu symptomatiques. Conformément à la recommandation d'un comité de surveillance indépendant, l'insu a été levé de façon anticipée dans cette étude. Une analyse intermédiaire a montré une augmentation de l'incidence des fractures (28,6 % contre 11,4 %) et une réduction de la durée médiane de survie globale (30,7 mois contre 33,3 mois, HR 1,195 ; IC à 95 % [0,950 - 1,505], p = 0,13) chez les patients recevant Xofigo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone par rapport aux patients recevant le placebo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xofigo dans le traitement de toutes les affections appartenant à la catégorie des tumeurs malignes (à l'exception des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs hématopoïétiques et des tissus lymphoïdes) et dans le traitement du myélome multiple, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Introduction générale :
Les données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été obtenues sur la base de 3 études de phase I. Des données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 25 patients avec des activités comprises entre 51 et 276 kBq/kg. Des données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été recueillies chez 6 patients ayant reçu une activité de 110 kBq/kg à deux reprises à 6 semaines d'intervalle et chez 10 patients ayant reçu une activité de 55, 110 ou 221 kBq/kg.
Absorption :
Xofigo est administré par injection intraveineuse et sa biodisponibilité est de 100 %.
Distribution et captation dans les organes :
Après injection intraveineuse, le radium-223 est rapidement éliminé du sang et incorporé principalement dans l'os et les métastases osseuses ou excrété dans l'intestin.
Quinze minutes après l'injection, environ 20 % de l'activité injectée demeure dans le sang. Après 4 heures, environ 4 % de l'activité injectée est retrouvée dans le sang, diminuant jusqu'à moins de 1 %, 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.
Une activité est observée dans l'os et dans l'intestin 10 minutes après l'injection. Quatre heures après l'injection, la moyenne du pourcentage de l'activité présente dans l'os et l'intestin est d'environ 61 % et 49 % respectivement.
Aucune accumulation significative n'a été observée dans les autres organes, tels que le cœur, le foie, les reins, la vessie et la rate, 4 heures après l'injection.
Biotransformation :
Le radium-223 est un isotope qui se désintègre et n'est pas métabolisé.
Élimination :
L'excrétion par voie fécale est la principale voie d'élimination hors de l'organisme. Environ 5 % du produit est excrété dans les urines et aucune excrétion hépatobiliaire n'a été mise en évidence.
Les mesures sur le corps entier 7 jours après l'injection (après correction liée à la désintégration) indiquent que 76 % (valeur médiane) de l'activité administrée a été excrétée hors de l'organisme. La vitesse d'élimination du dichlorure de radium 223 hors du tractus gastro-intestinal est influencée par la forte variabilité des vitesses de transit intestinal au sein de la population, avec une évacuation des selles comprise dans un intervalle allant d'une fois par jour à une fois par semaine.
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique du dichlorure de radium 223 est linéaire dans l'intervalle d'activité évalué (51 à 276 kBq/kg).
Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de Xofigo n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité systémique :
Les principales observations des études de toxicologie à dose unique et en administrations répétées chez le rat ont été une réduction du gain de masse corporelle, des modifications hématologiques, une réduction du taux sérique des phosphatases alcalines et des modifications en microscopie de la moelle osseuse (déplétion des cellules hématopoïétiques, fibrose), de la rate (hématopoïèse extra-médullaire secondaire) et de l'os (déplétion des ostéocytes, ostéoblastes, ostéoclastes, lésions fibro-osseuses, rupture/désorganisation du cartilage de croissance ou physe). Ces observations ont été reliées à une altération de l'hématopoïèse induite par les rayonnements et à une réduction de l'ostéogenèse ; elles ont été décrites dès l'administration de l'activité la plus faible qui était de 22 kBq par kg de masse corporelle (soit 0,4 fois l'activité clinique recommandée).
Chez le chien, des altérations hématologiques ont été observées dès l'activité la plus faible de 55 kBq/kg, qui correspond à l'activité recommandée en clinique. Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium 223 par kg de masse corporelle (9 fois l'activité recommandée en clinique).
Après administrations répétées de l'activité recommandée en clinique, soit 55 kBq par kg de masse corporelle toutes les 4 semaines pendant 6 mois, deux chiens ont présenté des fractures du bassin non déplacées. Étant donné la présence d'une ostéolyse de degré variable au niveau de l'os trabéculaire à d'autres endroits du squelette des animaux traités, on ne peut exclure la survenue d'une fracture spontanée dans le contexte d'une ostéolyse. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Un décollement de la rétine a été observé chez le chien après injection unique d'activités de 166 et 497 kBq par kg de masse corporelle (3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de l'activité recommandée en clinique de 55 kBq par kg de masse corporelle toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le mécanisme exact d'induction du décollement de la rétine n'est pas connu, mais des données de la littérature suggèrent que le radium est spécifiquement absorbé par le tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucun cas de décollement de la rétine n'a été rapporté dans les essais cliniques.
Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium 223.
L'apparition d'ostéosarcomes, effet connu des radionucléides à tropisme osseux, a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Les ostéosarcomes n'ont pas été observés dans les études chez le chien. Aucun cas d'ostéosarcome n'a été rapporté dans les études cliniques effectuées avec Xofigo. Le risque d'apparition d'un ostéosarcome chez les patients exposés au radium-223 n'est pas connu à ce jour. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome (cf Effets indésirables).
Toxicité sur l'embryon/les fonctions de la reproduction :
Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement. De façon générale, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement.
Un nombre minime de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats après une administration unique de ≥ 2270 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium 223 (≥ 41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations unique ou répétées de ≥ 359 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium 223 (≥ 6,5 fois l'activité recommandée en clinique).
Le radium-223 étant distribué essentiellement dans l'os, le risque potentiel d'effets indésirables affectant les gonades masculines des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration est très faible, mais ne peut être exclu (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Génotoxicité/cancérogénicité :
Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo. De façon générale, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérogènes.
Pharmacologie de sécurité :
Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux, c.-à-d. du système cardiovasculaire (chien), de l'appareil respiratoire ou du système nerveux central (rat), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de masse corporelle (9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
28 jours.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Xofigo doit être conservé conformément aux réglementations nationales relatives aux substances radioactives.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Mises en garde générales :
Les produits radiopharmaceutiques doivent être réceptionnés, utilisés et administrés uniquement par des personnes autorisées dans des services cliniques agréés. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités officielles compétentes.
Xofigo doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
Radioprotection :
Le rayonnement gamma associé à la désintégration du radium-223 et de ses produits de filiation permet de mesurer la radioactivité de Xofigo et de détecter les contaminations à l'aide des instruments standards.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les selles, les vomissements, etc. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales. Les équipements, tels que le linge de lit, qui entrent en contact avec de tels fluides corporels doivent être manipulés avec précaution. Bien que le radium-223 soit principalement un émetteur alpha, des rayonnements gamma et bêta sont associés à la désintégration du radium-223 et des isotopes radioactifs constitués par ses produits de filiation. L'exposition aux rayonnements externes associée à la manipulation des doses destinées au patient est considérablement plus faible qu'avec les autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique dans la mesure où la radioactivité administrée sera habituellement inférieure à 8 MBq. Cependant dans le respect du principe ALARA (pour « As Low As Reasonably Achievable », c.-à-d. aussi bas que raisonnablement possible) afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements, il est recommandé de passer le moins de temps possible dans les zones d'irradiation, de se tenir à la plus grande distance possible des sources de rayonnement et d'utiliser une protection adéquate.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur. Tout matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Xofigo doit être traité comme un déchet radioactif.

Dosimétrie


DOSIMÉTRIE 

La dose de rayonnement absorbée a été calculée d'après les données de biodistribution clinique. Les doses absorbées ont été calculées à l'aide du logiciel OLINDA/EXM (pour « Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling »), lequel utilise l'algorithme MIRD (Medical Internal Radiation Dose), largement utilisé pour les radionucléides émetteurs bêta et gamma établis. Pour le radium-223, qui est principalement un émetteur alpha, des hypothèses supplémentaires ont été élaborées pour l'intestin, la moelle osseuse et l'os/les cellules ostéogènes, afin d'obtenir les meilleurs calculs possibles de la dose absorbée pour Xofigo, en tenant compte de sa biodistribution observée et de ses caractéristiques spécifiques (cf tableau 4).


Tableau 4 : Dose absorbée par unité d'activité administrée et par nature du rayonnement
Organe cible Émission alpha(1) (Gy/MBq) Émission bêta (Gy/MBq)Émission gamma (Gy/MBq)Dose totale (Gy/MBq)Coefficient de variation (%)
Surrénales 0,000000,000020,000090,0001256
Cerveau 0,000000,000020,000080,0001080
Seins 0,000000,000020,000030,00005120
Paroi de la vésicule biliaire0,000000,000020,000210,0002314
Paroi du côlon distal0,000000,045610,000850,0464583
Paroi de l'intestin grêle0,003190,003600,000470,0072645
Paroi de l'estomac0,000000,000020,000110,0001422
Paroi du côlon proximal0,000000,031490,000820,0323250
Paroi du cœur0,001610,000070,000050,0017342
Reins0,002990,000110,000110,0032136
Foie0,002790,000100,000080,0029836
Poumons0,001090,000070,000050,00121--(2)
Muscle0,000000,000020,000100,0001241
Ovaires0,000000,000020,000460,0004940
Pancréas0,000000,000020,000090,0001143
Moelle osseuse0,132170,006420,000200,1387941
Cellules ostéogènes1,136890,014870,000301,1520641
Peau0,000000,000020,000050,0000779
Rate0,000000,000020,000070,0000954
Testicules0,000000,000020,000060,0000859
Thymus0,000000,000020,000030,00006109
Thyroïde0,000000,000020,000050,0000796
Paroi de la vessie0,003710,000160,000160,0040363
Utérus0,000000,000020,000230,0002628
Corps entier0,022200,000810,000120,0231216
(1)  Aucune captation du radium-223 n'ayant été observée dans la plupart des tissus mous, la contribution de l'émission alpha à la dose totale pour l'organe a été fixée à zéro pour ces organes.
(2)  Les données sur la dose absorbée par les poumons sont issues d'un modèle de calcul utilisant des données poolées dans le sang de l'activité en fonction du temps, de tous les sujets.


La fréquence et la sévérité des effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques menées avec Xofigo sont bien inférieures à celles qui auraient été attendues au vu des calculs de doses absorbées dans la moelle osseuse. Ceci pourrait être lié à la distribution spatiale des rayonnements de particules alpha, entraînant une non-uniformité spatiale de l'irradiation reçue par la moelle osseuse.

Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques


INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES 

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Xofigo est une solution limpide et incolore et ne doit pas être utilisé en cas de changement de coloration, de présence de particules ou de défectuosité du récipient.

Xofigo est une solution prête à l'emploi et ne doit pas être dilué ou mélangé à aucune autre solution.

Chaque flacon est à usage unique strict.

Le volume à administrer chez un patient donné doit être calculé sur la base des éléments suivants :

La quantité de radioactivité présente dans le volume de produit devant être administré au patient doit être confirmée par une mesure à l'aide d'un activimètre correctement étalonné.

Le volume total à administrer chez un patient est calculé selon la formule suivante :

Volume à administrer (mL) =

[ Masse corporelle (kg) × activité (55 kBq/kg de masse corporelle) ] / [ Facteur DK × 1100 kBq/mL ]

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/873/001 ; CIP 3400958576270 (2013, RCP rév 24.04.2020).
Collect.

Titulaire de l'AMM : Bayer AG, 51368 Leverkusen, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié