PRAXBIND 2,5 g/50 ml sol inj/p perf

Mise à jour : 03 Octobre 2018
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Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Antihémorragiques : Neutralisants d'anticoagulant (Neutralisant du dabigatran : idarucizumab)
Classification ATC :
DIVERS : TOUS AUTRES MEDICAMENTS - TOUS AUTRES MEDICAMENTS : ANTIDOTES (IDARUCIZUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium acétate trihydrate, acide acétique, polysorbate 20, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
EEN sans dose seuil : sorbitol
AMM
Présentation(s)PRAXBIND 2,5 g/50 ml Sol inj ou p perf 2Fl/50ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable/pour perfusion (IV) à 2,5 g/50 mL (translucide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune) :  Flacon de 50 mL + étiquette avec crochet de suspension intégré, boîte de 2.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Idarucizumab 
2,5 g
Excipients : acétate de sodium trihydraté, acide acétique, sorbitol, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Chaque mL de solution contient 50 mg d'idarucizumab.

L'idarucizumab est produit par la technologie d'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamsters chinois.

Excipients à effet notoire : sorbitol (2 g/fl 50 mL) ; sodium (25 mg/fl 50 mL) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Indications


DCINDICATIONS 
Praxbind est l'agent de réversion spécifique du dabigatran et est indiqué chez les patients adultes traités par Pradaxa (dabigatran étexilate) quand une réversion rapide de ses effets anticoagulants est requise :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Praxbind chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction ou le développement du fœtus n'a été réalisée, compte tenu de la nature et de l'utilisation clinique prévue du médicament. Praxbind peut être utilisé au cours de la grossesse si le bénéfice clinique attendu est supérieur aux risques potentiels.


Allaitement :

Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de l'idarucizumab dans le lait maternel.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur l'effet de Praxbind sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).


Surdosage


DCSURDOSAGE 
Il n'existe pas de données cliniques concernant le surdosage avec Praxbind.
La plus forte dose unique de Praxbind étudiée chez le sujet sain était de 8 g. Aucun signal de sécurité n'a été identifié dans ce groupe.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Tous autres médicaments, antidotes (code ATC : V03AB37).

Mécanisme d'action :

L'idarucizumab est un agent de réversion spécifique du dabigatran. Il s'agit d'un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) qui se lie au dabigatran avec une très forte affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe idarucizumab-dabigatran se caractérise par une vitesse de constitution rapide et une vitesse de dégradation extrêmement lente, aboutissant à un complexe très stable. L'idarucizumab se fixe de façon puissante et spécifique au dabigatran et à ses métabolites, et il neutralise leurs effets anticoagulants.

Efficacité et sécurité cliniques :

Trois études de phase I randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo ayant inclus 283 sujets (dont 224 traités par idarucizumab) ont été réalisées pour évaluer la sécurité, l'efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'idarucizumab, administré seul ou après l'administration de dabigatran étexilate. La population des études était constituée de sujets sains et de sujets présentant des caractéristiques spécifiques de population couvrant l'âge, le poids corporel, l'origine ethnique, le sexe et l'insuffisance rénale. Les doses d'idarucizumab utilisées dans ces études étaient comprises entre 20 mg et 8 g et les durées de perfusion allaient de 5 minutes à 1 heure.

Des valeurs représentatives des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été déterminées à partir de volontaires sains âgés de 45 à 64 ans recevant 5 g d'idarucizumab (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Une étude prospective en ouvert, non randomisée et non contrôlée (RE-VERSE AD) a été réalisée pour étudier le traitement de patients adultes qui présentaient des saignements non contrôlés ou mettant en jeu leur pronostic vital liés au dabigatran (groupe A) ou qui nécessitaient une urgence chirurgicale ou des procédures urgentes (groupe B). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage maximum de réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran dans les 4 heures suivant l'administration d'idarucizumab, évalué par la détermination par le laboratoire central du temps de thrombine dilué (TTd) ou du temps d'écarine (ECT). L'un des principaux critères d'évaluation secondaire était la restauration de l'hémostase.

RE-VERSE AD a inclus les données de 503 patients : 301 avec des saignements graves (groupe A) et 202 patients nécessitant une procédure/intervention chirurgicale d'urgence (groupe B). Approximativement la moitié des patients de chaque groupe étaient des hommes. L'âge médian était 78 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine était 52,6 mL/min. 61,5 % des patients du groupe A et 62,4 % des patients du groupe B avaient été traités par dabigatran à la dose de 110 mg, deux fois par jour.

La réversion était uniquement évaluable chez les patients qui présentaient un allongement du temps de coagulation avant le traitement par idarucizumab. La plupart des patients des deux groupes A et B ont obtenu une réversion complète de l'effet anticoagulant du dabigatran (TTd : 98,7 %, ECT : 82,2 %, TCA : 92,5 % des patients évaluables, respectivement) dans les 4 premières heures suivant l'administration de 5 g d'idarucizumab. Les effets de la réversion ont été mis en évidence immédiatement après l'administration.


Figure 1 : Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 487)
Schéma

Figure 2 : Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran et déterminée par l'ECT chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 487)
Schéma

Figure 3 : Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran et déterminée par le TCA chez les patients de l'étude RE-VERSE AD (N = 486)
Schéma

La restauration de l'hémostase a été obtenue chez 80,3 % des patients évaluables qui présentaient des saignements graves, et une hémostase normale a été observée chez 93,4 % des patients nécessitant une procédure urgente.

Sur un total de 503 patients, 101 patients sont décédés ; chacun de ces décès a pu être attribué à une complication de la cause d'hospitalisation ou associé à des comorbidités. Des événements thrombotiques ont été décrits chez 34 patients (23 de ces 34 patients ne recevaient pas de traitement antithrombotique au moment de l'événement) et, dans chacun de ces cas, l'événement thrombotique a pu être attribué à la pathologie médicale sous-jacente du patient. Des symptômes légers d'hypersensibilité potentielle (fièvre, bronchospasme, hyperventilation, éruption ou prurit) ont été signalés. Il n'a pas été possible d'établir un lien de causalité avec l'idarucizumab.

Effets pharmacodynamiques :

Les données pharmacodynamiques de l'idarucizumab après administration de dabigatran étexilate ont été étudiées chez 141 volontaires au cours des études de phase I, à partir desquelles sont présentées les données d'un sous-groupe représentatif de 6 volontaires sains âgés de 45 à 64 ans recevant une dose de 5 g en perfusion intraveineuse. Le pic médian d'exposition au dabigatran chez ces volontaires sains était du même ordre de grandeur que celui observé après l'administration deux fois par jour de 150 mg de dabigatran étexilate chez des patients.

Effet de l'idarucizumab sur l'exposition et l'activité anticoagulante du dabigatran :
Les concentrations plasmatiques de dabigatran non lié ont diminué de 99 % immédiatement après l'administration d'idarucizumab, aboutissant à des taux dépourvus d'activité anticoagulante.
La majorité des patients a présenté une réversion des concentrations plasmatiques de dabigatran persistant jusqu'à 12 heures (≥ 90 %). Chez un sous-groupe de patients, une réapparition de taux plasmatiques de dabigatran libre et l'élévation concomitante des tests de coagulation ont été constatées, possiblement due à une redistribution du dabigatran depuis le compartiment périphérique. Cela est survenu entre 1 et 24 heures après l'administration d'idarucizumab, principalement après la 12e heure.
Figure 4 : Taux plasmatiques de dabigatran non lié dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à H = 0)
Schéma
Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de la coagulation tels que le temps de thrombine dilué (TTd), le temps de thrombine (TT), le temps de céphaline activé (TCA) et le temps d'écarine (ECT) qui indiquent de façon approximative l'intensité de l'anticoagulation. Une valeur se situant dans l'intervalle de valeurs normales après administration d'idarucizumab indique qu'un patient n'est plus anticoagulé. Une valeur supérieure aux valeurs normales peut être le témoin de la présence résiduelle de dabigatran actif ou d'autres situations cliniques (la présence d'autres médicaments ou d'une coagulopathie transfusionnelle, par exemple). Ces tests ont été utilisés pour évaluer l'effet anticoagulant du dabigatran. Une réversion complète et durable de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran a été observée immédiatement après la perfusion d'idarucizumab, et s'est maintenue sur la période d'observation d'au moins 24 heures.
Figure 5 : Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran et déterminée par le TTd dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Schéma
Figure 6 : Réversion de l'allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran et déterminé par l'ECT dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d'idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)
Schéma
Paramètres de génération de la thrombine :
Le dabigatran exerce des effets prononcés sur les paramètres du test de génération de thrombine (TGT). Le traitement par idarucizumab a normalisé à la fois le temps de latence de génération de thrombine et le temps d'atteinte du pic, qui sont revenus aux valeurs initiales 0,5 à 12 heures après la fin de la perfusion d'idarucizumab. L'idarucizumab seul n'a pas montré d'effet procoagulant mesuré par le test de génération de thrombine. Cela suggère que l'idarucizumab n'a pas d'effet prothrombotique.
Réadministration de dabigatran étexilate :
La réadministration de dabigatran étexilate, 24 heures après la perfusion d'idarucizumab, a conduit à l'activité anticoagulante attendue.
Immunogénicité :
Un test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab avant et après le traitement a été effectué sur des échantillons sériques de 283 sujets participant à des essais de phase I (224 volontaires traités par idarucizumab) et de 501 patients.
Des anticorps préexistants avec une réactivité croisée à l'idarucizumab ont été détectés chez approximativement 12 % (33/283) des sujets des essais de phase I et chez 3,8 % (19/501) des patients. Aucun impact sur les données pharmacocinétiques ou sur l'effet de réversion de l'idarucizumab ni aucune réaction d'hypersensibilité n'ont été observés.
Des anticorps anti-idarucizumab, éventuellement persistants, apparus sous traitement avec de faibles taux ont été observés chez 4 % (10/224) des sujets de phase I et chez 1,6 % (8/501) des patients, suggérant un faible potentiel immunogène de l'idarucizumab. Dans un sous-groupe de 6 sujets de phase I, l'idarucizumab était administré une seconde fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n'a été détecté chez ces sujets avant la seconde administration. Chez un sujet, des anticorps anti-idarucizumab apparus sous traitement ont été détectés après la seconde administration. Neuf patients ont reçu une nouvelle administration d'idarucizumab, tous au cours des 6 jours suivant la première dose d'idarucizumab. Chez aucun de ces patients le test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab ne s'est révélé positif.
Données pharmacodynamiques précliniques :
Un modèle traumatique chez le cochon a été réalisé après administration de dabigatran, utilisant un traumatisme hépatique pénétrant afin d'obtenir des concentrations suprathérapeutiques équivalentes à environ 10 fois les taux plasmatiques humains. L'idarucizumab a réversé efficacement et rapidement le saignement menaçant le pronostic vital dans les 15 minutes suivant l'injection. Tous les porcs ont survécu à des doses d'idarucizumab d'approximativement 2,5 et 5 g. Le taux de mortalité dans le groupe anticoagulé sans idarucizumab était de 100 %.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Praxbind dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la prévention et le traitement des hémorragies associées au dabigatran (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les données pharmacocinétiques de l'idarucizumab ont été étudiées chez 224 volontaires au cours des études de phase I, à partir desquelles les données d'un sous-groupe représentatif de 6 volontaires sains âgés de 45 à 64 ans recevant une dose de 5 g sous forme de perfusion intraveineuse sont présentées.

Distribution :
L'idarucizumab a présenté une cinétique multiphasique et une distribution extravasculaire limitée. Après la perfusion intraveineuse d'une dose de 5 g, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 8,9 L (coefficient de variation géométrique [CVg] : 24,8 %).
Biotransformation :
Plusieurs voies pouvant contribuer au métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies impliquent la biodégradation de l'anticorps en molécules plus petites, c'est-à-dire en petits peptides ou acides aminés qui sont ensuite réabsorbés et incorporés dans la synthèse générale des protéines.
Élimination :
L'idarucizumab était rapidement éliminé avec une clairance totale de 47,0 mL/min (CVg 18,4 %), une demi-vie initiale de 47 minutes (CVg 11,4 %) et une demi-vie terminale de 10,3 h (CVg 18,9 %). Après administration intraveineuse de 5 g d'idarucizumab, 32,1 % (CVg 60,0 %) de la dose ont été récupérés dans l'urine sur une durée de recueil de 6 heures et moins de 1 % au cours des 18 heures suivantes. Le reste est supposé avoir été éliminé par catabolisme protéique, principalement dans les reins.
Une protéinurie a été observée après le traitement par idarucizumab. La protéinurie transitoire est une réaction physiologique à la surcharge rénale en protéines après un bolus ou une administration rapide par voie intraveineuse de 5 g d'idarucizumab. Le pic de protéinurie transitoire est généralement survenu environ 4 h après l'administration d'idarucizumab et a été normalisé dans les 12 à 24 heures suivantes. Dans quelques cas isolés, la protéinurie transitoire a persisté pendant plus de 24 heures.
Patients insuffisants rénaux :
Praxbind a été étudié dans des études de phase I chez des patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 44 et 213 mL/min. Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 44 mL/min n'ont pas été étudiés au cours de la phase I.
En fonction du degré d'insuffisance rénale, la clairance totale a été diminuée par rapport à des volontaires sains, entraînant une augmentation de l'exposition à l'idarucizumab.
D'après les données pharmacocinétiques de 347 patients ayant différents degrés de fonction rénale (valeur médiane de la clairance de la créatinine 21 - 99 mL/min), on estime que l'exposition moyenne à l'idarucizumab (ASC0-24h) augmente de 38 % chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (ClCr 50 à < 80 mL/min), de 90 % en cas d'insuffisance rénale modérée (30 à < 50 mL/min) et de 146 % en cas d'insuffisance rénale sévère (0 à < 30 mL/min). Dans la mesure où le dabigatran est principalement excrété par les reins, des augmentations de l'exposition au dabigatran sont également observées en cas d'altération de la fonction rénale.
Compte tenu de ces données et de l'étendue de la réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran chez les patients, l'insuffisance rénale n'a pas de conséquences sur l'effet de réversion de l'idarucizumab.
Patients insuffisants hépatiques :
Aucun impact de l'insuffisance hépatique, c.-à-d. de l'atteinte hépatique déterminée par des résultats élevés des tests de la fonction hépatique, n'a été observé sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.
L'idarucizumab a été étudié chez 58 patients insuffisants hépatiques à divers degrés. Comparé à 272 patients non insuffisants hépatiques, l'ASC médiane variait de -6 %, 37 % et 10 % chez les patients présentant respectivement une augmentation des ASAT/ALAT de 1 à < 2 x LSN (N = 34), 2 à < 3 x LSN (N = 3) et > 3 x LSN (N = 21). Selon les données pharmacocinétiques provenant de 12 patients atteints d'une pathologie hépatique, l'ASC de l'idarucizumab était augmentée de 10 % par rapport aux patients sans pathologie hépatique.
Patients âgés/Sexe/Origine ethnique :
Selon les analyses pharmacocinétiques de populations, le sexe, l'âge et l'origine ethnique n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée d'une durée allant jusqu'à quatre semaines sur des rats et deux semaines chez des singes n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme. Les études pharmacologiques de sécurité ont démontré l'absence d'effets sur le système respiratoire, le système nerveux central et l'appareil cardiovasculaire.

Aucune étude évaluant le potentiel mutagène et carcinogène de l'idarucizumab n'a été réalisée. Compte tenu de son mécanisme d'action et des caractéristiques des protéines, aucun effet carcinogène ou génotoxique n'est attendu.

Aucune étude évaluant les effets potentiels de l'idarucizumab sur la reproduction n'a été réalisée. Aucun effet lié au traitement n'a été identifié sur les tissus reproducteurs des deux sexes au cours des études de toxicité en administration intraveineuse répétée d'une durée allant jusqu'à quatre semaines chez le rat et deux semaines chez le singe. En outre, aucune liaison de l'idarucizumab à des tissus reproducteurs chez l'homme n'a été observée au cours d'une étude de réactivité tissulaire croisée. En conséquence, les résultats non cliniques ne suggèrent aucun risque pour la fertilité ou le développement embryo-fœtal.

Aucune irritation locale des vaisseaux sanguins n'a été observée après administration intraveineuse ou paraveineuse d'idarucizumab. La formulation de l'idarucizumab n'a pas provoqué d'hémolyse de sang humain total in vitro.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant un maximum de 48 heures, s'il est conservé dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière. La solution ne doit pas être exposée à la lumière pendant plus de 6 heures (dans un flacon non ouvert ou en cours d'utilisation).

Après ouverture du flacon :
La stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf dans l'éventualité où la technique d'ouverture exclue le risque de contamination microbienne. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Les médicaments pour administration parentérale tels que Praxbind doivent être inspectés visuellement afin de détecter des particules en suspension ou un changement de couleur avant l'administration.

Praxbind ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Une tubulure de perfusion intraveineuse préexistante peut être utilisée pour l'administration de Praxbind. La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour injection avant et à la fin de la perfusion. Aucune autre perfusion ne doit être administrée parallèlement par la même voie d'accès intraveineuse.

Praxbind est réservé à un usage unique exclusivement et ne contient pas de conservateurs (cf Modalités de conservation).

Aucune incompatibilité entre Praxbind et des dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène ou polyuréthane ou des seringues en polypropylène n'a été observée.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5121-96 du Code de la santé publique.
AMMEU/1/15/1056/001 ; CIP 3400955013693 (2015, RCP rév 24.08.2018).
Collect.

Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim-am-Rhein, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
IDARUCIZUMAB 2,5 g/50 ml sol inj/p perf [ATUc] I