METOJECT 7,5 mg/0,15 ml sol inj en stylo prérempli

Mise à jour : 14 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Dermatologie : Psoriasis : Voie générale : Méthotrexate : Rhumatologie : Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires : Méthotrexate : Gastro - Entéro - Hépatologie - Maladies inflammatoires de l'intestin : Immunosuppresseurs (Méthotrexate)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (METHOTREXATE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM
Présentation(s)METOJECT 7,5 mg/0,15 ml S inj en stylo prérempli Stylo/0,15ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable (limpide, brun-jaune) :  à 7,5 mg/0,15 ml ; 10 mg/0,20 ml ; 12,5 mg/0,25 ml ; 15 mg/0,30 ml ; 17,5 mg/0,35 ml ; 20 mg/0,40 ml ; 22,5 mg/0,45 ml ; 25 mg/0,50 ml, 27,5 mg/0,55 ml ou 30 mg/0,60 ml : stylo prérempli (verre) avec aiguille d'injection SC fixée + tampon imbibé d'alcool, permettant une auto-administration du produit, boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
Méthotrexate* 
7,5 mg/0,15 ml
ou10 mg/0,20 ml
ou12,5 mg/0,25 ml
ou15 mg/0,30 ml
ou17,5 mg/0,35 ml
ou20 mg/0,40 ml
ou22,5 mg/0,45 ml
ou25 mg/0,50 ml
ou27,5 mg/0,55 ml
ou30 mg/0,60 ml
Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Excipient à effet notoire : chlorure de sodium et hydroxyde de sodium.

*  1 ml de solution contient 50 mg de méthotrexate.

Indications


DCINDICATIONS 
Metoject est indiqué dans le traitement :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (cf Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (cf Sécurité préclinique). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, Metoject est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Metoject peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes d'un surdosage :
La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.
Conduite à tenir en cas de surdosage :
Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.
En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l'acide folique, code ATC : L01BA01.

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire destiné au traitement de la maladie de Crohn.

Mécanisme d'action :
Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe d'agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique, de la polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l'augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d'adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.
Les recommandations cliniques internationales font état de l'utilisation du méthotrexate en deuxième intention chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont présenté une intolérance ou un échec thérapeutique lors du traitement de première intention par des agents immunomodulateurs tels que l'azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).
Les effets indésirables observés lors des études menées avec le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn en administration répétée n'ont pas révélé un profil de sécurité du méthotrexate différent du profil déjà connu. Par conséquent, lors de l'utilisation du méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn, les mêmes précautions doivent être prises que pour les autres indications du méthotrexate dans le traitement de maladies rhumatismales et non rhumatismales (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Efficacité clinique et tolérance :
Un essai en double aveugle, multicentrique, randomisé, clinique de phase IV (MC-MTX.6/RA) a été mené pour comparer l'efficacité et la tolérance de MTX par voie sous-cutanée (SC) par rapport au MTX par voie orale chez des patients adultes naïfs de MTX atteints de polyarthrite rhumatoïde active (DAS28 ≥ 4). Les patients ont reçu une dose de 15 mg/semaine de MTX par voie orale (2 comprimés de MTX plus 1 injection par voie SC placebo ; n = 190) ou par voie SC (15 mg par voie SC de MTX plus 2 comprimés placebo, n = 194) pendant 24 semaines. A la semaine 16, les patients qui n'ont pas eu de réponse ACR20 sont passés de 15 mg de MTX par voie orale à 15 mg de MTX par voie SC et de 15 mg de MTX par voie SC à 20 mg par voie SC pendant les 8 semaines restantes. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients répondeurs ACR20 à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses ACR50 et ACR70 ainsi que la tolérance au MTX par voie SC par rapport à une administration par voie orale. Dans le groupe voie SC, 78,2 % des patients étaient répondeurs ACR20 à la semaine 24 par rapport à 70,1 % dans le groupe voie orale (p = 0,0412). Dans le groupe voie SC, significativement plus de patients étaient répondeurs ACR70 comparé au groupe voie orale à la semaine 24 (41,0 % contre 33,2 %, p = 0,03). L'incidence globale des effets indésirables (EI), au cours de la durée totale de l'essai, dans la population analysée pour la tolérance, a été similaire dans les deux groupes de traitement, avec des EI signalés chez 66,3 % des patients du groupe voie SC et 61,7 % du groupe voie orale. L'incidence globale des effets indésirables graves (EIG) était également similaire dans les deux groupes traités (5,7 % versus 4,3 %).
Une autre étude multicentrique a comparé la satisfaction des patients et la tolérance locale aux injections SC répétées de MTX 50 mg/mL ou 10 mg/mL chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Au total, 132 patients étaient inscrits dans 16 centres investigateurs en Allemagne. 93 % des participants ont déclaré qu'ils préféraient la forme la plus concentrée de MTX à 50 mg/mL (p < 0,0001). Des effets indésirables liés au médicament ont été signalés chez 24 patients (18,3 %). La concentration de MTX à 50 mg/mL était légèrement mieux tolérée tant par l'évaluation du médecin que par celle du patient.
L'essai en double aveugle, contrôlé versus placebo, de phase III « METOP » a été mené chez 120 patients adultes naïfs de MTX et atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère diagnostiqué depuis au moins 6 mois. Les patients inclus ont été répartis de manière aléatoire (3:1) pour recevoir soit du MTX à une dose initiale de 17,5 mg/semaine (n = 91), soit le placebo (n = 29) pendant les 16 premières semaines. Par la suite, tous les patients ont été traités par MTX par voie SC jusqu'à la semaine 52 (groupes MTX-MTX versus placebo-MTX). L'augmentation de la dose à 22,5 mg/semaine était autorisée après 8 semaines de traitement par MTX si les patients n'avaient pas atteint une réduction d'au moins 50 % du score PASI (Psoriasis Areas Severity Index) initial, la même augmentation du volume injecté a été également appliquée aux injections de placebo. Le traitement a été associé à l'administration d'acide folique, à une posologie de 5 mg/semaine. A la semaine 16, une réponse PASI 75 a été atteinte chez 37 (41 %) patients du groupe MTX contre trois (10 %) patients dans le groupe placebo (RR 3,93 ; p = 0,0026). Le MTX administré par voie SC a été généralement bien toléré ; aucun cas de décès n'a été noté, aucun patient n'a souffert d'infections graves, de tumeurs malignes ou d'événements cardiovasculaires majeurs. Des événements indésirables graves ont été répertoriés chez trois patients (3 %) ayant reçu du MTX pendant toute la période de traitement de 52 semaines.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau des voies gastro-intestinales. En cas d'administration à faibles doses (doses de 7,5 mg/m2 à 80 mg/m2 de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d'environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuelles importantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 2 heures.
La biodisponibilité est comparable et proche des 100 % en cas d'administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire.
Distribution :
La liaison du méthotrexate aux protéines sériques est d'environ 50 %. Après distribution dans les tissus corporels, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates sont observées notamment dans le foie, les reins et la rate et elles peuvent persister pendant des semaines, voire des mois. Lorsqu'il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans le liquide cérébro-spinal en quantités minimes. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, avec des variations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu'à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).
Biotransformation :
Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée sont métabolisés dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
Élimination :
Le méthotrexate est éliminé essentiellement sous forme inchangée, par voie rénale principalement, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans les tubules proximaux.
Environ 5 % à 20 % du méthotrexate et 1 % à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. La circulation entérohépatique est importante.
L'élimination est fortement retardée en cas de troubles de la fonction rénale. Les effets d'une altération de la fonction hépatique sur l'élimination ne sont pas connus.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études menées chez l'animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité et qu'il est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Des études conventionnelles de cancérogenèse n'ayant pas été menées et du fait du manque d'uniformité des études de toxicologie en administration répétée chez le rongeur, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en termes de carcinogénicité chez l'homme.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver les stylos préremplis dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Les procédures pour la manipulation et l'élimination doivent respecter les exigences et réglementations locales. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer Metoject.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région affectée doit être rincée immédiatement et abondamment à l'eau.

A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions concernant l'utilisation du produit :
Les zones les plus appropriées pour l'injection du produit sont :
  • le haut des cuisses,
  • le ventre, à distance du nombril.
  1. Désinfecter la zone prévue pour l'injection (ex : avec le tampon imbibé d'alcool disponible dans la boîte).
  2. Ôter le capuchon du stylo en tirant d'un coup sec dans l'axe du stylo.
  3. Former un pli cutané entre le pouce et l'index sur la zone choisie pour l'injection.
  4. Maintenir le pli pendant toute la durée de l'injection et ne relâcher la peau qu'une fois l'injection terminée et le stylo retiré.
  5. Appuyer le stylo Metoject sur la peau selon un angle de 90 degrés afin de déverrouiller le bouton poussoir. Appuyer ensuite sur le bouton poussoir (un déclic indique le début de l'injection).
  6. Ne pas retirer Metoject avant d'avoir terminé l'injection, afin de garantir que la totalité du produit a bien été injectée. La durée de l'injection peut atteindre les 5 secondes.
  7. Retirer Metoject toujours en maintenant le stylo selon un angle de 90 degrés par rapport à la surface cutanée.
  8. L'embout de sécurité se remet en place autour de l'aiguille et se verrouille automatiquement.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400930020197 (2015, RCP rév 22.10.2018) 7,5 mg/0,15 ml.
3400930020258 (2015, RCP rév 22.10.2018) 10 mg/0,20 ml.
3400930020296 (2015, RCP rév 19.10.2018) 12,5 mg/0,25 ml.
3400930020326 (2015, RCP rév 19.10.2018) 15 mg/0,30 ml.
3400930020364 (2015, RCP rév 19.10.2018) 17,5 mg/0,35 ml.
3400930020395 (2015, RCP rév 22.10.2018) 20 mg/0,40 ml.
3400930020432 (2015, RCP rév 22.10.2018) 22,5 mg/0,45 ml.
3400930020463 (2015, RCP rév 19.10.2018) 25 mg/0,50 ml.
3400930020494 (2015, RCP rév 19.10.2018) 27,5 mg/0,55 ml.
3400930020524 (2015, RCP rév 19.10.2018) 30 mg/0,60 ml.
  
Prix :15,22 euros (Metoject 7,5 mg/0,15 ml).
16,29 euros (Metoject 10 mg/0,20 ml).
16,29 euros (Metoject 12,5 mg/0,25 ml).
18,76 euros (Metoject 15 mg/0,30 ml).
18,76 euros (Metoject 17,5 mg/0,35 ml).
20,90 euros (Metoject 20 mg/0,40 ml).
20,90 euros (Metoject 22,5 mg/0,45 ml).
24,38 euros (Metoject 25 mg/0,50 ml).
24,38 euros (Metoject 27,5 mg/0,55 ml).
24,38 euros (Metoject 30 mg/0,60 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable et non agréé Collect dans le traitement des formes modérées du psoriasis chez les patients adultes candidats à un traitement systémique, ainsi que dans l'indication : « traitement des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines » à la date du 18.12.18 (demandes à l'étude).

Titulaire de l'AMM : MEDAC, Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié