COKENZEN 8 mg/12,5 mg cp séc

Mise à jour : 01 Avril 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antihypertenseurs - Associations de plusieurs antihypertenseurs : Antagonistes de l'angiotensine II + diurétiques thiazidiques (Candésartan + hydrochlorothiazide)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE - INHIBITEURS DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II EN ASSOCIATION : INHIBITEURS DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II ET DIURETIQUES (CANDESARTAN ET DIURETIQUES)
Statut
Commercialisé
Excipients : carmellose calcique, hyprolose, magnésium stéarate, amidon de maïs, macrogol 8000
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3714119
Présentation(s)COKENZEN 8 mg/12,5 mg Cpr séc Plaq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3714119
Présentation(s)COKENZEN 8 mg/12,5 mg Cpr séc Plaq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé sécable à 8 mg/12,5 mg (blanc à blanc cassé, ovale, plat, mesurant approximativement 8,5 mm par 5,1 mm, présentant une barre de cassure* et gravé « 8 C » sur chaque face) et à 16 mg/12,5 mg (rose pâle, ovale, plat, mesurant approximativement 8,5 mm par 5,1 mm, présentant une barre de cassure* et gravé « 16 C » sur chaque face). Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes avec calendrier.
*  Le comprimé peut être divisé en doses égales.



Composition


COMPOSITION 
Par comprimé : à 8 mg/12,5 mgà 16 mg/12,5 mg
Candésartan cilexetil 
8 mg16 mg
Hydrochlorothiazide 
12,5 mg12,5 mg
Excipients : carmellose calcique, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, macrogol, oxyde de fer rouge (E172) (Cokenzen 16 mg).
Excipient à effet notoire : lactose** (sous forme de monohydrate).

**  Un comprimé de Cokenzen 8 mg/12,5 mg contient 76.9 mg de lactose monohydraté ; un comprimé de Cokenzen 16 mg/12,5 mg contient 68.8 mg de lactose monohydraté.


Indications


DCINDICATIONS 
Cokenzen est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) :

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII ; cependant, un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie), cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Hydrochlorothiazide :
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement :
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) :
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de Cokenzen au cours de l'allaitement, Cokenzen est déconseillé ; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortes produisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de Cokenzen pendant l'allaitement est déconseillée.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avec Cokenzen doit être prise en compte.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.
La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aiguë de fluides et d'électrolytes. Des symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.
Conduite à tenir :
Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec Cokenzen. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.
L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II + diurétiques, code ATC : C09DA06.

Mécanisme d'action :
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardiovasculaires. Elle participe également à la pathogenèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Effets pharmacodynamiques :
Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformée, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Efficacité et sécurité clinique :
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par le candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine l et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30 événements pour 1000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium, principalement au niveau du tubule rénal distal ; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.
De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.
Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.
Chez les patients hypertendus, Cokenzen entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de Cokenzen, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Cokenzen, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, Cokenzen 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.
Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitement par Cokenzen que pendant le traitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorothiazide.
Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et 1 524 patients randomisés, les associations candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mm Hg et 21/14 mm Hg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1 975 patients randomisés insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexetil une fois par jour, l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg.
L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.
Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études sur l'hypertension artérielle essentielle réalisées avec Cokenzen dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage de Cokenzen dans la population pédiatrique).
Cancer de la peau non mélanome :
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23 - 1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68 - 4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7 - 2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0 - 4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7 - 10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'administration concomitante de candésartan cilexetil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Absorption et distribution :
Candésartan cilexetil :
Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %.
La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.
Biotransformation et élimination :
Candésartan cilexetil :
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire, et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg, avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.
Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif, tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures.
La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
Pharmacocinétique dans les populations particulières :
Candésartan cilexetil :
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans), la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de Cokenzen chez les patients jeunes et les patients âgés (cf Posologie et Mode d'administration).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½ n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t½ terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients en insuffisance rénale sévère.
Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyenne du candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l'autre étude a été mise en évidence (cf Posologie et Mode d'administration). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Hydrochlorothiazide :
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendant de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide n'exercent probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ces médicaments ne requièrent pas de conditions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400937140942 (2010, RCP rév 22.03.2019) 30 cp à 8 mg.
3400937141192 (2005, RCP rév 22.03.2019) 90 cp à 8 mg.
3400937141772 (2005, RCP rév 22.03.2019) 30 cp à 16 mg.
3400937142083 (2005, RCP rév 22.03.2019) 90 cp à 16 mg.
  
Prix :5,28 euros (30 comprimés à 8 mg).
15,73 euros (90 comprimés à 8 mg).
5,28 euros (30 comprimés à 16 mg).
15,73 euros (90 comprimés à 16 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE CRISTERS 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 8 mg/12,5 mg cp I 65%
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 8 mg/12,5 mg cp I 65%
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZYDUS 8 mg/12,5 mg cp I 65% Générique
HYTACAND 8 mg/12,5 mg cp I 65% Référent